Cancro della mammella

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1 [ Maurizio Pianezza Tutti i diritti riservati] Cancro della mammella Il mio comportamento Che cos'è il cancro della mammella Il carcinoma mammario è, per incidenza e mortalità, al primo posto tra i tumori maligni della popolazione femminile nel mondo industrializzato. nel territorio nord-americano viene registrato il rischio più alto in assoluto. Ogni anno 90 nuovi casi su donne. In Australia e in Europa la diffusione è leggermente inferiore. Oggi nei Paesi dell'unione Europea si ammalano più di donne ogni anno. Nel territorio centro-americano e sud-americano e nei Paesi dell'est Europa il rischio è dimezzato rispetto al territorio nord-americano. In Giappone, paese industrializzato il carcinoma della mammella è poco comune. In Asia ed in Africa l incidenza è molto bassa. Queste incidenze cambiano nelle varie popolazioni a seguito dei flussi migratori assumendo l incidenza di malattia le caratteristiche geografiche, è verosimile che questo sia determinato da fattori ambientali, stile di vita ed alimentazione. Perché questo condizionamento avvenga occorrono comunque due generazioni. In Italia ogni anno si ammalano di cancro della mammella circa donne causando circa decessi rappresentando la prima causa di morte nelle donne in età compresa tra i 35 ed 1 45 anni. L Italia del nord ha una incidenza del 20% circa superiore rispetto all Italia centro-meridionale ed insulare. Il tumore maligno del seno si manifesta raramente nelle donne con età inferiore ai trent anni, mentre aumenta significativamente, cinque volte, nel periodo peri-menopausa continuando ad aumentare con l'avanzare dell'età ma più lentamente dopo il climaterio. Rispetto alla famigliarità i dati più recenti indicano che esiste un rischio aumentato nelle donne con parenti di primo grado affetti da carcinoma della mammella, dell'ovaio, dell'endometrio e della prostata. Il rischio aumentato però non vuole dire ereditarietà. L'ereditarietà è legata a due oncogeni il BCRA1 e BCRA2 che si trovano rispettivamente sul cromosoma 3 e sul cromosoma 17 rappresentando per altro solo il 5-10% di tutte le neoplasie mammarie. 1 / 8

2 Diagnosi del carcinoma mammario - Donne asintomatiche senza fattori di rischio del tumore della mammella: - visita clinica - ecografia - età inferiore ai 40 anni - RMN con contrasto no biopsia - visita clinica - mammografia - ecografia - età superiore ai 40 anni - risonanza magnetica RMN con contrasto no biopsia - Donne asintomatiche con fattori di rischio: - visita clinica - ecografia - mammografia - risonanza magnetica RMN con contrasto - Donne sintomatiche (dolore-modifica profilo cutaneo/retrazione-nodulo/addensamento-secrezione): - visita clinica - negativa - gestione come asintomatiche - visita clinica - dubbia/positiva - prosecuzione indagini - Prosecuzione indagini: - senza fattori di rischio - età inferiore a 35 anni mammografia risonanza magnetica RMN con mezzo di contrasto - con fattori di rischio - età inferiore e superiore a 35 anni - mammografia risonanza magnetica RMN con mezzo di contrasto - Sulla scorta degli algoritmi diagnostici viene stilata la:classificazione delle lesioni BI-RADS (1-5) - Biopsia con ago-aspirato (ago sottile - ago tranciante mammotome) escluso BI-RADS1. Queste procedure bioptiche vanno praticate per lesioni profonde di difficile accesso chirurgico con indicatori dubbi per lesione cancerosa o di difficile inquadramento topografico in tutti gli altri casi ritengo si debba procedere con l'atto chirurgico con escissione della neoformazione garantendo margini liberi da malattia il trauma del bisturi, dell'ago sottile o tranciante o del mammotome sul tessuto canceroso mette in atto i meccanismi riparatori dello stesso che secondo i criteri delle piu' attuali conoscenze di biologia molecolare puo' indurre un effetto attivatorio sul tessuto cancer oso co n aumento dell'indice proliferativo delle cellule cancerose, induzione di neo-angiogenesi e possibilita' di metastizzazione. - Mammotome ecografico solo nella possibilità di asportazione in toto della lesione. 2 / 8

3 Prima dell'intervento chirurgico del cancro della mammella: - Tc total body con mezzo di contrasto o RMN con mezzo di contrasto se allergia a contrasto iodato - Tc cranica anche in assenza di sintomi - Tc-PET consente lo studio morfo-funzionale dei tessuti molli e dei tessuti scheletrici (sostituisce la scintigrafia ossea) da prediligere in termini di accuratezza diagnostica - markers tumorali - TERAPIA - asportazione chirurgica della lesione - linfonodo sentinella se positivo linfoadenectomia ascellare - mastectomia se lesioni multifocali con conservazione o meno del capezzolo - linfonodo sentinella se positivo linfoadenectomia ascellare - se si rileva lesioni a distanza (metastasi) exeresi della sola lesione mammaria - studio immunoistochimico del tessuto mammario e del tessuto metastatico a livello linfonodale se presente. Studiare i due tessuti ha dimostrato spesso differenze significative per un approccio terapeutico di blocco multi-recettoriale. Lo studio immunoistochimico deve mettere in evidenza oltre i recettori studiati di routine tutte le recettorialità sia per la quota somatica sia per la quota neo-angiogenetica in funzione della quale si imposta adeguato algoritmo terapeutico. I fattori di rischio del cancro della mammella Studi effettuati hanno dimostrato che le donne portatrici di una mutazione del gene BRCA1 hanno un rischio di sviluppare un cancro della mammella che può arrivare all'87% mentre nelle famigliarità non si supera il 9-10%. Se nella famiglia della paziente vi sono tre o più parenti prossime come mamma, nonna, zia e sorelle ammalate di tumore maligno della mammella è legittimo pensare ad una mutazione genetica ereditaria anche se avere un parente o più di uno ammalata non significa necessariamente avere una forma ereditaria ma può semplicemente indicare un rischio aumentato. Il non avere figli o la prima gravidanza dopo i trenta anni viene considerato un fattore di rischio. La gravidanza in assoluto, il numero di gravidanze e la prima gravidanza intorno ai venti anni riducono l incidenza di cancro della mammella. Un menarca precoce e una menopausa tardiva sembrano aumentare l incidenza della malattia. L allattamento prolungato è ritenuto un fattore protettivo. L'alimentazione basata su farine raffinate e su grassi saturi di origine animale può favorire l insorgenza del cancro al seno anche se un collegamento tra abitudini alimentari e incidenza della malattia non sembra essere così stretto come invece accade per altre forme tumorali. L'obesità costituisce un fattore di rischio, soprattutto nel periodo menopausale, in quanto il 3 / 8

4 tessuto adiposo produce estrogeni con azione stimolatoria sulla ghiandola mammaria. Non è invece stata dimostrata una sicura relazione fra l'uso di anticoncezionali ed il cancro della mammella pur sconsigliandone l uso prolungato. L'esposizione ai raggi x rappresenta un fattore di rischio, una radioterapia per cancro tiroide o linfoma può indurre il cancro della mammella, questo fa riflettere sull uso della radioterapia adiuvante nel cancro della mammella. Sembrerebbe non dannosa invece l esposizione durante la mammografia con apparecchiature recenti. Il percorso diagnostico del cancro della mammella Il percorso diagnostico per il cancro al seno usualmente applicato nelle strutture sanitarie prevede un protocollo ben determinato e consolidato. Rivediamolo implementato di ulteriori dati: 1. Donne asintomatiche senza fattori di rischio: - visita clinica - ecografia - età inferiore ai 40 anni - visita clinica - mammografia - ecografia - età superiore ai 40 anni - Donne asintomatiche con fattori di rischio: - visita clinica - ecografia - mammografia - RMN con contrasto (casi particolari) - Donne sintomatiche (dolore-modifica profilo cutaneo/retrazione-nodulo/addensamento-secrezione): - visita clinica - negativa - gestione come asintomatiche - visita clinica - dubbia/positiva - prosecuzione indagini Prosecuzione indagini per il cancro della mammella: - senza fattori di rischio - età inferiore a 35 anni - ecografia - con fattori di rischio - età inferiore e superiore a 35 anni - mammografia - ecografia Sulla scorta degli algoritmi diagnostici indicati viene stilata la: classificazione delle lesioni BI-RADS B1 - negativo - ecografia 1- mammografia 1 4 / 8

5 B2 - lesione benigna - ecografia 2 - mammografia 2 B3 - lesione probabilmente benigna - ecografia 3 - mammografia 3 B4 - lesione sospetta - ecografia 4 - mammografia 4 B5 - lesione maligna - ecografia 5 - mammografia 5 in base alla classificazione BI-RADS vengono attivate le procedure di tipizzazione della lesione: B1 - negativo - no biopsia B2 - lesione benigna - biopsia - confermare benignità B3 - lesione probabilmente benigna - biopsia - caratterizzare lesioni dubbie B4 - lesione sospetta - biopsia - caratterizzare lesioni dubb B5 - lesione maligna - biopsia - confermare malignità La biopsia viene praticata con: ago sottile (18-21 gauge) - ago tranciante (14-18 gauge) mammotome ecografico (11-14 gauge) ago sottile - BI-RADS 2/3 sufficiente + follow up - BI-RADS 4 risolve la più elevata falsa positività ecografica - BI-RADS 5 sufficiente per avvio ad intervento chirurgico ago tranciante stesse caratteristiche rispetto alla classificazione BI-RADS - migliore caratterizzazione in quanto istologico con possibile studio recettoriale mammotome ecografico stesse caratteristiche rispetto alla classificazione BI-RADS - possibilità di asportazione della lesione in toto se di piccole dimensioni TERAPIA La strategia terapeutica viene generalmente impostata sullo stadio di malattia determinato dal TNM Stadio TNM Terapia 0 TisN0M0 cancro in situ lobulare unicentrico cancro in situ duttale unicentrico cancro in situ lobulare multicentrico cancro in situ duttale multicentrico exeresi+tamoxifene exeresi+tamoxifene+rt mastectomia sottocutanea+tamoxifene mastectomia sottocutanea+tamoxifene 1A T1N0M0 exeresi-linfonodo.sentinella negativo-rt T2N0M0 exeresi-linfonodo sentinella positivo-rt terapia medica adiuvante 2A T0N1M0 exeresi-linfonodo sentinella positivo-dissezione ascellare T1N1M0 exeresi-linfonodo sentinella positivo-dissezione ascellare T2N1M0 exeresi-linfonodo sentinella positivo-dissezione ascellare 5 / 8

6 per tutte le stadiazioni Rt+terapia medica adiuvante 2B T3N0M0 mastectomia-linfonodo sentinella positivo-dissezione ascellare 2C T3N1M0 mastectomia-linfonodo sentinella positivo-dissezione ascellare per tutte le stadiazioni Rt+terapia medica adiuvante terapia medica neoadiuvante cancro localmente avanzato 3A T0-3N1-2M0 mastectomia-linfonodo sentinella positivo-dissezione ascellare 3B T4N0-2M0 mastectomia-linfonodo sentinella positivo-dissezione ascellare 3C T1-4N3M0 mastectomia-linfonodo sentinella positivo-dissezione ascellare per tutte le stadiazioni Rt+terapia medica adiuvante terapia medica neoadiuvante cancro metastatico 4 T1-4N1-3M1 terapia medica+/-chirugia+/-rt La terapia sistemica è in funzione dell'istologico relativamente alla presenza dei recettori per estrogeni, progesterone, Her2 seguendo il seguente algoritmo: 1 - se ER e/o PgR positivi-ormonoterapia (tamoxifene-inibitori dell'aromatasi-lh/rh inibitori)-risposta/malattia indolente-terapia per 5 anni 2 - se ER e/o PgR positivi-ormonoterapia (tamoxifene-inibitori dell'aromatasi-lh/rh in inibitori)-no risposta/malattia aggressiva-chemioterapia+trastuzumab-trastuzumab monoterapia-no risposta-chemiotereapia 3 - se ER e/o PgR positivi-ormonoterapia (tamoxifene-inibitori dell'aromatasi-lh/rh inibitori)-no risposta-se Her2 negativo chemioterapia L'ormonoterapia segue il seguente algoritmo: pre-menopausa 1 - nessuna terapia dopo chirurgia-ricaduta di malattia-tamoxifene+inibitori LH/RH-no risposta-inibitori dell'aromatasi+inibitori LH/RH-no risposta-megestrolo acetato 2 - tamoxifene dopo chirurgia-no risposta-inibitori dell'aromatasi+inibitori LH/RH-no risposta-megestrolo acetato 3 - inibitori LH/RH dopo chirurgia-no risposta-tamoxifene+inibitori LH/RH-no risposta inibitori dell'aromatasi+inibitori LH/RH-no risposta-megestrolo acetato 4 - tamoxifene+inibitori LH/RH dopo chirurgia-no risposta-inibitori dell'aromatasi+inibitori LH/RH-no risposta-megestrolo acetato post-menopausa 6 / 8

7 1 - nessuna terapia dopo chirurgia-ricaduta di malattia-inibitori dell'aromatasi-no risposta-tamoxifene o fulvestrant-no risposta-megestrolo acetato 2 - tamoxifene dopo chirurgia-no risposta-inibitori dell'aromatasi-no risposta-megestrolo acetato o fulvestrant 3 - inibitori dell'aromatasi dopo chirurgia-no risposta-tamoxifene o fulvestrant-no risposta-megestrolo acetato La terapia con trastuzumab si applica nelle pazienti con esame immunoistochimico (IHC) 3+ per Her o nelle pazienti 2+ per Her2 con positività della FISH seguendo il seguente algoritmo: somministrazione settimanale 2mg/Kg dopo dose di carico di 4mg/kg-somministrazione tri-settimanale-in monoterapia nelle pazienti pre-trattate con più linee chemioterapiche-con malattia indolente o comorbilità-in combinazione con chemioterapici come il paclitaxel ogni tre settimane/settimanale o il docetaxel settimanale/trisettimanale o derivati del platino o capecitabina o vinorelbina o doxorubicina liposomiale alle dosi chemioterapiche standard-la progressione di malattia suggerisce di proseguire trastuzumab cambiando il chemioterapiaco-la stabilità di malattia suggerisce dopo periodo di associazione con chemioterapico l'utilizzo del trastuzumab in monoterapia per 12 mesi ed anche oltre sino a progressione di malattia o tossicità- praticare periodici controlli della funzione cardiaca per la possibile specifica cardiotossi La chemioterapia viene applicata nella malattia con recettori ER/PgR/Her2 negativi. La polichemioterapia viene considerata più efficace anche se non sposta la sopravvivenza-i regimi più utilizzati sono il CMF (ciclofosfamide-metotrexate-fluorouracile), il FAC/CAF (fluorouracile-doxorubicina-ciclofosfamide), il FEC (fluorouracile-epirubicina-ciclofosfamide),il AC (doxorubicina-ciclofosfamide) ed il AD (doxorubicina-docetaxel). Il CMF, il FAC/CAF ed il FEC vengono in genere somministrati in sei cicli, il AC e AD in quattro cicli. di recente sono approvate le associazione decetaxel/capecitabina e paclitaxel/gemcitabina. Recentemente per il cancro mammario triplo-negativo e stata approvata l'associazione capecitabina/lapatinib. Si applicano altri regimi terapeutici con chemioterapici e farmaci a bersaglio molecolare come il bevacizumab ma all'interno di studi di fase 4. La radioterapia ha un valore terapeutico palliativo, le ultime tecnologie in questo settore con maggior capacità conformazionale (tomoterapia) potrebbero far acquisire a questo tipo di terapia una capacità anche curativa. Al momento le indicazioni alla radioterapia sono: metastasi ossee litiche a rischio o meno di frattura e dolorose-metastasi cerebrali sintomaticheconsolidamento osseo dopo intervento di decompressione vertebrale o fissazione di fratture patologiche-nella sindrome da compressione mediastinica-nelle lesioni singole non trattabili chirugicamente. Limitatamente all'effetto antalgico su lesioni ossee può essere utilizzata la terapia radiometabolica con lo stronzio-89, il più datato, o nuovi derivati. La mia valutazione in termini terapeutici per il cancro della mammella basa le sue fondamenta sulla oramai verificata condizione per cui è la cellula staminale cancerosa mammaria a determinare l'andamento clinico della malattia infatti i risultati positivi ottenuti su questa patologia in questi anni sono dovuti ad una diagnostica precoce che vede ancora una volta nella chirurgia una soluzione radicale. Nella malattia ricaduta invece vediamo ancora prevalere il parametro della sopravvivenza che a cinque anni offre valori incoraggianti cosa che non si mantiene nella valutazione delle sopravvivenze a dieci anni. Questo è dovuto verosimilmente 7 / 8

8 proprio alla tumorigenicità della cellula staminale cancerosa della mammella che risulta resistente ai trattamenti chemioterapici e parzialmente resistente agli altri trattamenti proposti. Basandosi quindi su queste caratteristiche biologiche, oramai condivise da più parti nell'ambito della ricerca, la chemioterapia può solo risultare efficace nella riduzione volumetrica del tessuto e le altre terapie efficaci nel cronicizzare, per un tempo limitato, la malattia. Per questo ritengo che siano riduttivi, in termini di efficacia, gli attuali protocolli di terapia. Lo studio immunoistochimico per iniziare non dovrebbe limitarsi alla verifica della presenza dei soli recettori Er/PgR/Her2 ma dovrebbe allargarsi ad EGFR/Her1, IGFR, CD117/cKIT per la quota cellulare somatica e ad VEGFR, PDGFR, bfgfr per la quota neo-angiogenetica allargando quindi lo spettro di possibile azione terapeutica al di là della classica e poco efficace chemioterapia da sola. Nella patologia con espressione per ER/PgR elevata l'abbinamento farmacologico non dovrebbe essere limitato ad una inibizione sola della quota estrogenica come avviene con il tamoxifene per la produzione ovarica o con gli inibitori dell'aromatasi per la produzione extra-ovarica ma si deve, indipendentemente dal periodo pre o post menoipausale, abbinare i due effetti terapeutici integrando in base all'aggressività della malattia anche il fulvestrant per la sua azione di blocco funzionale selettivo recettoriale estrogenico. Si deve applicare a mio giudizio un BEPORT (blocco estrogenico/progestinico ormono/recettoriale totale). Essendo poi l'espressione recettoriale estrogenica e progestinica percentualmente mai 100% la valutazione delle altre recettorialità può indicarci altri possibili sinergismi farmacologici sia per la quota somatica che neo-angiogenetica da porre in adeguato algoritmo. Per altre configurazioni recettoriali evidenziabili all'esame immunoistochimico deve valere l'azione farmacologica sull'espressione recettoriale prevalente embricata farmacologicamente con molecole inibitrici sulle espressioni minoritarie in adeguato algoritmo sempre tenedo presente la componente somatica e la componente neo-angiogenetica. Con questa tecnica di approccio farmacologico si può ottenere un inibizione prevelente sulle cellule T.A.C cellule di amplificazione della staminale cancerosa, condizione questa che potrebbe indurre la staminale cancerosa all'apoptosi. Vi sono ovviamente molecole in corso di studio per una azione selettiva sulla staminale cancerosa della mammella come il sunitinib (sua azione sul c-kit), i farmaci demetilati (azione sui geni EUR e proteine DKK), gli inibitori della produzione di prolattina con conseguente aumento della produzione di follistatin inibitore del recettore BMP/TGF, l'epigallo-catechin- gallato (sua azione su AXIN) che agiscono sulle varie disfunzioni cellulari evidenziate. Queste molecole tutte reperibili dal mercato del farmaco dovrebbero essere applicate ai fini di una remissione biologica della malattia cancerosa mammaria. 8 / 8