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1 Realizzato con il contributo di

2 Indice INDICE Prefazione Pagina 5 Coordinatore: Francesco Cognetti Direttore Dipartimento di Oncologia Medica - Direttore S.C. OMA, Istituto Regina Elena, Roma Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up delle neoplasie cerebrali Pagina 9 Coordinatore: Giulio Maira Professore Ordinario di Neurochirurgia Facoltà di Medicina e Chirurgia -Univ. Cattolica - Direttore S.C. Neurochirurgia, Policlinico Universitario Agostino Gemelli, Roma Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up del melanoma uveale Pagina 21 Coordinatore: Emilio Balestrazzi Professore Ordinario di Clinica Oculistica - Univ. Cattolica Sacro Cuore Roma - Direttore Clinica Oculistica, Policlinico Universitario Agostino Gemelli, Roma Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up dei tumori testa-collo Pagina 29 Coordinatore: Riccardo Maurizi Enrici Professore Ordinario di Radioterapia Oncologica II Facoltà di Medicina e Chirurgia Univ. La Sapienza - Direttore Radioterapia Oncologica, Azienda Ospedaliera Sant Andrea, Roma Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up della neoplasia della tiroide Pagina 53 Coordinatore: B. Bellanton Professore Chirurgia Generale e Preside della Facoltà di Medicina e Chirurgia Univ. Cattolica - Direttore S.C. Chirurgia Generale ed Endocrina, Policlinico Universitario Agostino Gemelli, Roma Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up del carcinoma polmonare Pagina 67 Coordinatore: Massimo Martelli Direttore del Dipartimento Malattie Polmonari e della UOC Chirurgia Toracica, Azienda Ospedaliera San Camillo-Forlanini, Roma Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up della neoplasia della mammella Pagina 87 Coordinatore: Francesco Cognetti Direttore Dipartimento di Oncologia Medica - Direttore S.C. OMA, Istituto Regina Elena, Roma Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up del carcinoma del colon-retto Pagina 117 Coordinatore: Carlo Barone Professore Ordinario Univ.Catt. Sacro Cuore - Direttore S.C. Oncologia Medica, Policlinico Universitario Agostino Gemelli, Roma Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up delle neoplasie del retto Pagina 133 Coordinatore: Vincenzo Valentini Professore Associato Cattedra Radioterapia Dipartimento di Bioimmagini e Scienze Radiologiche Univ. Cattolica - Direttore S.C. di Radioterapia 1, Policlinico Universitario Agostino Gemelli, Roma Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up dei tumori del rene Pagina 151 Coordinatore: M. Milella Dirigente Medico I liv. S.C. OMA, Istituto Regina Elena, Roma Pagina 3

3 Prefazione Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up del carcinoma della cervice Pagina 161 Coordinatore: Giovanni Scambia Professore Ordinario di Ostetricia e Ginecologia Clinica Ostetrica e Ginecologica Univ. Cattolica - Direttore Dipartimento per la Tutela della Salute della Donna e della Vita Nascente, Policlinico Universitario Agostino Gemelli, Roma Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up del carcinoma dell endometrio Pagina 173 Coordinatore: Giovanni Scambia Professore Ordinario di Ostetricia e Ginecologia Clinica Ostetrica e Ginecologica Univ. Cattolica - Direttore Dipartimento per la Tutela della Salute della Donna e della Vita Nascente, Policlinico Universitario Agostino Gemelli, Roma Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up del carcinoma della vulva Pagina 183 Coordinatore: Giovanni Scambia Professore Ordinario di Ostetricia e Ginecologia Clinica Ostetrica e Ginecologica Univ. Cattolica - Direttore Dipartimento per la Tutela della Salute della Donna e della Vita Nascente, Policlinico Universitario Agostino Gemelli, Roma Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up della neoplasia dei sarcomi e delle parti molli Pagina 195 Coordinatore: Franco Di Filippo Direttore S.C. Chirurgia Generale "A", Istituto Regina Elena, Roma Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up delle carcinosi peritoneali Pagina 225 Coordinatore: A. Garofalo Direttore S.C. Chirurgia Generale "B", Istituto Regina Elena, Roma Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up dei tumori del fegato e delle vie biliari Pagina 253 Coordinatore: Gian Luca Grazi Direttore UOC Chirurgia Epatobiliopancreatica, Istituto Regina Elena, Roma Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nelle terapie di supporto dei pazienti neoplastici Pagina 263 Coordinatore: Daniele Santini Professore Associato Docente di Patologia Generale Univ. Campus Bio-medico - Direttore DH Oncologico - CO-Responsabile Unità di Ricerca in Oncologia, Policlinico Universitario Campus Bio-Medico, Roma Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up dei pazienti anziani Pagina 301 Coordinatore: Lazzaro Repetto Direttore U.O.C. Oncologia Medica, Istituto Nazionale di Ricovero e Cura per Anziani, Roma Il supporto dell informazioneper il paziente onocologico, percorsi riabilitativi e psicologici (Il ruolo delle Associazioni dei pazienti) Pagina 323 Coordinatore: F. De Lorenzo Professore Ordinario di Chimica Biologica Univ di Napoli - Presidente AIMAC - Presidente FAVO, già Ministro della Salute Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa delle cure palliative nel paziente oncologico Pagina 329 Coordinatore: Giuseppe Casale Coordinatore Sanitario U.O.C.P. Antea Associazione - Direttore Didattico ANTEA Formad Ringraziamenti Pagina 338 Prefazione Le neoplasie rappresentano la seconda causa di morte nel nostro Paese. In Italia, nel 2011, l AIRTUM (Associazione Italiana Registri Tumori), ha stimato un numero complessivo di circa nuovi casi di tumore ed un numero di decessi pari a casi. Circa sono state le persone che avevano avuto una precedente diagnosi di tumore maligno. Nel Lazio, l incidenza stimata pari a nuovi casi, la mortalità pari a circa decessi e la prevalenza di casi. L incredibile evoluzione degli ultimi anni nelle conoscenze biologiche ed in particolare genetiche e nelle innovazioni tecnologiche nel campo della diagnosi, caratterizzazione e trattamento dei tumori ha reso imperativo il trasferimento di questa enorme mole di informazioni in un sistema di conoscenze integrato e coerente e soprattutto applicabile a ogni singolo paziente ed in ogni singola condizione clinica. Ciò potrà rappresentare un contributo non trascurabile anche al fine di assicurare un eguale accesso di tutti i pazienti alla qualità ed innovazione nei sistemi di diagnosi e cura promuovendo anche gli approcci multidisciplinari, i cui modelli sono fortemente rappresentati nell assistenza oncologica. Tutto ciò determina un rilevante impatto in termini di costi assistenziali e numero di ricoveri ospedalieri, con la conseguente necessità di un adeguata programmazione sanitaria. Questo documento vuole costituire, appunto, una riflessione sull utilizzo ottimale sia delle nuove metodiche diagnostiche, sia delle modalità terapeutiche innovative. Infatti, se è indubbio che negli ultimi due decenni si sia assistito a una rivoluzione nella terapia e nella prognosi dei pazienti oncologici, è anche vero che ciò ha comportato un incremento, talvolta incontrollato, della spesa sanitaria. Il Decreto del Presidente, in qualità di Commissario Ad Acta, della Regione Lazio On. Renata Polverini, n U0059/2010 del , prevedeva tra l altro l istituzione nell ambito della Rete Oncologica Regionale di un gruppo di Coordinamento per patologia affidato all Istituto Nazionale Tumori Regina Elena. Da questo gruppo sono generati trenta gruppi distinti per patologia ed altre tematiche che hanno coinvolto complessivamente circa 300 Professionisti di Roma e della Regione Lazio appartenenti a tutte le discipline, a vario titolo coinvolte nell assistenza oncologica nella nostra Regione. La definizione di criteri di appropriatezza sia di ordine diagnostico che terapeutico, che è l oggetto del presente documento, persegue l obiettivo di fornire raccomandazioni cliniche per la diagnosi, il trattamento ed il follow-up in relazione allo tipologia, sede ed allo stadio di malattia ed a tutte le variabili cliniche e biologiche rilevanti per la definizione del miglior standard diagnostico e terapeutico. Il miglioramento della qualità delle prestazioni oncologiche erogate nell ambito del Servizio Sanitario Regionale richiede l adeguamento ove possibile a livelli standard dei servizi offerti alla comunità dei pazienti, laddove per standard si intendano quelle attività di tipo diagnostico e terapeutico in linea con i migliori risultati in termini di outcome prodotto. È infatti dimostrato che la qualità e l appropriatezza delle prestazioni mediche sia diagnostiche che terapeutiche possono significativamente influenzare i risultati dei trattamenti nel settore dei tumori, e quindi le possibilità stesse di sopravvivenza dei pazienti, nonché la loro qualità di vita. Nonostante tali risultati vengano di norma maggiormente prodotti dai cosiddetti centri di eccellenza, l adeguamento ad essi deve diffondersi, pur in relazione alle potenzialità tecnologiche e strutturali e di qualificazione del personale delle singole istituzioni, a tutte le strutture del Servizio Sanitario Regionale nelle varie realtà regionali e locali, che in assenza di indicazioni e raccomandazioni da utilizzare nella pratica clinica, da parte delle autorità sanitarie centrali possono invece produrre prestazioni disomogenee e non in linea con i migliori standard riconosciuti a livello internazionale. Pertanto, la definizione di questi criteri di appropriatezza necessita di una accurata analisi della letteratura scientifica, nell ottica di ricercare le migliori evidenze in termini di efficacia per ogni prestazione sanitaria da applicare ad ogni singola fattispecie clinica, ed anche allo scopo di individuare il profilo strutturale delle risorse e dell organizzazione, nella delicata operazione di calare nelle realtà locali e regionali la possibilità di attuare tali provvedimenti. Nell ambito oncologico, tale processo richiede un ampia analisi delle evidenze prodotte in ambito scientifico ed il trasferimento di esse in un contesto molto ampio che rivesta tutta la storia naturale di ogni singola patologia, partendo dalla sfera dello screening e della prevenzione fino alla gestione dell assistenza del paziente terminale. In considerazione della connotazione completamente interdisciplinare della patologia oncologica già prima richiamata, nella quale le competenze specialistiche dell oncologia medica incontrano quelle delle chirurgie specialistiche e/o generali, delle altre specialità mediche, dell imaging nel suo insieme (diagnostica per immagini e medicina nucleare), della radioterapia, e della più moderna integrazione di anatomia patologica e biologia molecolare, la riuscita di un processo di definizione di criteri di appropriatezza necessita di approfondite analisi scientifiche attraverso l esame accurato degli studi clinici prodotti dalla letteratura internazionale ma soprattutto di fattibilità e riproducibilità. Inoltre, la marea montante di innovazioni tecnologiche restringe in modo significativo l applicabilità di alcune prestazioni di particolare complessità ai soli centri che possono offrire tali prestazioni. Come già detto sopra, per perseguire gli obiettivi sopra menzionati, la Regione Lazio ha inteso promuovere la stesura di un apposito documento da parte di gruppi interdisciplinari di professionisti particolarmente esperti su tutte le patologie neoplastiche a più elevata incidenza e mortalità nonché di particolare interesse sotto il profilo dell innovazione nelle tecniche di diagnosi e trattamento. Per ogni gruppo sono state selezionate professionalità di elevato spessore clinico e scientifico nel settore richiesto, tra le quali è stato nominato un coordinatore al quale è stato affidato il compito di concertare con gli esperti la stesura dei documenti in oggetto. Pagina 4 Pagina 5

4 Prefazione I documenti sono stati preparati seguendo una modalità omogenea, rispettando un ordine che prevede: nella prima parte, brevi cenni di incidenza/mortalità in Italia, diagnosi, stadiazione e risk-assessment, trattamento degli stadi iniziali, trattamento della malattia localmente avanzata, trattamento della malattia metastatica includente i trattamento di I linea e linee ulteriori, valutazione delle risposte e del follow-up, e, nella seconda parte, analisi delle dotazioni delle unità cliniche e volumi di attività utilizzabili ai fini del semplice accreditamento e per la definizione di eccellenza nella diagnosi e cura delle patologie in questione. Sono stati finora portati a termine e considerati in linea con gli obiettivi e la metodologia richiesta, n 20 documenti che sono oggetto della presente pubblicazione. Tra di essi sono stati anche inseriti alcuni documenti su altre tematiche sempre relative al complesso mondo della organizzazione e gestione dell assistenza nel settore oncologico. Gli altri documenti non ancora presentati dai gruppi multidisciplinari o giudicati tuttora immaturi e non perfettamente aderenti agli obiettivi ed alla metodologia proposta, saranno oggetto di una successiva pubblicazione. Sulla base delle considerazioni effettuate, l obiettivo finale di tale pubblicazione è anche quello di produrre indicazioni per ogni singola patologia delle dotazioni strutturali, tecnologiche, di expertise ed organizzative che dovranno essere presenti in ogni singola unità ospedaliera ai fini dell accreditamento della stessa ad eseguire diagnosi e terapia in quella determinata patologia. I documenti saranno quindi estremamente utili ai fini della stesura dei piani strutturali e dei percorsi terapeutici nell ambito delle quattro Macroaree di cui si compone la Rete Oncologica Regionale. Ciò consentirà di uniformare gli standard diagnostico-terapeutici nell ambito regionale per offrire le migliori opzioni al paziente nei centri che saranno in grado di produrre i criteri richiesti, e sarà anche possibile definire quei centri di eccellenza in grado di offrire un servizio sanitario certificato di particolare elevata qualità. In considerazione delle indicazioni proposte in tema di appropriatezza dei trattamenti, tale progetto verrà successivamente integrato con una ulteriore proposta di programmazione in tema di modelli organizzativi e sistemi di monitoraggio e di controllo. Sarà poi opportuno effettuare misure di verifica dell appropriatezza, in modo da avere una mappa chiara anche delle liste di attesa e della loro evoluzione nel tempo, sia a livello delle singole Istituzioni ospedaliere sia a livello dell intera Regione Lazio. In caso di riscontro di non appropriatezza (Commissioni di controllo), sarà potestà delle autorità politiche poter prevedere ulteriori meccanismi di controllo e verifica ed anche eventuali provvedimenti sanzionatori come l abbattimento dei rimborsi mediante DRG, o la temporanea sospensione dell accreditamento. Il raggiungimento di tali obiettivi sarà facilitato dall implementazione della strutturazione della Rete Oncologica Regionale dei servizi clinico-assistenziali e dall attività dei Dipartimenti Oncologici su base territoriale (e/o interaziendali). Le misure ed i provvedimenti descritti permetteranno di favorire un attività assistenziale di più elevato livello maggiormente omogenea su tutto il territorio regionale, e garantire il contenimento dei tempi di attesa ed anche dei costi delle prestazioni diagnostiche e terapeutiche nel settore dei tumori grazie al raggiungimento di una maggiore appropriatezza nelle indicazioni. Francesco Cognetti Coordinatore Scientifico del Progetto ELENCO DEI DOCUMENTI OGGETTO DELLA PRESENTE PUBBLICAZIONE GRUPPI DI LAVORO PER PATOLOGIA COORDINATORE ISTITUZIONE Cerebrali G. Maira Policlinico Universitario "A.Gemelli" Tumori oculari E. Balestrazzi Policlinico Universitario "A.Gemelli" Testa-collo R. Maurizi-Enrici Policlinico Universitario "Sant'Andrea" Tiroide R. Bellantone Policlinico Universitario "A.Gemelli" Polmone M. Martelli Azienda Ospedaliera "S. Camillo-Forlanini" Mammella F. Cognetti Istituto Nazionale Tumori Regina Elena Colon - Retto C. Barone - V. Valentini Policlinico Universitario "A.Gemelli" Rene M. Milella Istituto Nazionale Tumori Regina Elena Cervice - Endometrio - Vulva G. Scambia Policlinico Universitario "A.Gemelli" Sarcomi p. molli F. Di Filippo Istituto Nazionale Tumori Regina Elena Carcinosi Peritoneali A.Garofalo Istituto Nazionale Tumori Regina Elena Fegato- V.Biliari G.L. Grazi Istituto Nazionale Tumori Regina Elena Terapie di supporto D. Santini Policlinico Universitario "Campus Biomedico" Tumori negli anziani L. Repetto INRCA - "Istituto nazionale riposo e cura anziani" Associazioni pazienti F. De Lorenzo FAVO - "Federazione Italiana delle Associazioni di Volontariato in Oncologia" Terapie palliative G. Casale ANTEA -"Associazione ONLUS" ELENCO DEI DOCUMENTI ANCORA IN FASE DI REVISIONE GRUPPI DI LAVORO PER PATOLOGIA COORDINATORE ISTITUZIONE Esofago-Stomaco V. Ziparo Policlinico Universitario "Sant'Andrea" Neuroendocrini G. Delle Fave Policlinico Universitario "Sant'Andrea" Ossei R. Biagini Istituto Nazionale Tumori Regina Elena Ovaio P. Benedetti-Panici PolicIinico Universitario "Umberto I " Prostata - Vescica - Testicolo C.N. Sternberg Azienda Ospedaliera "S. Camillo-Forlanini" Tumori ereditari P. Marchetti Policlinico Universitario "Sant'Andrea" Tumori rari S. Tomao Polo Oncologico Latina - Università "La Sapienza" Pagina 6 Pagina 7

5 Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up delle neoplasie cerebrali Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up delle neoplasie cerebrali Coordinatore: Giulio Maira C.M. Carapella, C. Colosimo, U. De Paula, A. Fabi, F. Giangaspero, A. Pace, A. Turriziani con la collaborazione di: M. Antonelli, M. Balducci, G. Colicchio, G. Lanzetta, A. Mangiola, G. Mansueto, G. Minniti, A. Mirri, G. Moscati, I. Penco, M. Salvati, A. Scopa Pagina 8 Pagina 9

6 Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up delle neoplasie cerebrali INDICE 1. Incidenza e Mortalità 1. Incidenza e Mortalità Pagina Risk Assessment Pagina Diagnosi Pagina Esami Diagnostici Pagina Diagnosi Neuroradiologica Pagina Diagnosi Anatomo-Patologica Pagina Terapia Pagina Chirurgia Pagina Terapie adiuvanti Pagina Trattamento alla recidiva dei gliomi maligni Pagina Prevenzione e Palliazione Dei Sintomi Pagina Riabilitazione palliativa Pagina Ipertensione endocranica, controllo dell edema cerebrale Pagina Epilessia Pagina 15 I gliomi rappresentano i tumori cerebrali primitivi più frequenti nella popolazione adulta e costituiscono un gruppo eterogeneo di neoplasie per caratteristiche cliniche e biologiche, oltre che per sensibilità alle differenti strategie terapeutiche. Tra questi il glioblastoma (GBM) rappresenta da solo circa l 1% delle neoplasie dell adulto, il 25% dei tumori primitivi cerebrali ed il 45-50% dei gliomi, con un incidenza di circa 5-6 casi per persone adulte per anno. Il GBM è nella maggioranza dei casi una neoplasia degli adulti: i casi nella fascia d età minore di 14 anni costituiscono lo 0.2% del totale. La frequenza aumenta con l età, avendo un picco tra 65 e 75 anni. L età media di insorgenza è tra i 50 ed i 60 anni ed esiste una differente distribuzione nei due sessi con un rapporto maschi/femmine di 1.6/1. La localizzazione sopratentoriale è la più frequente. Vi sono sindromi familiari tipo la sindrome di Turcot (poliposi familiare congenita), la S. di Li-Fraumeni (disordine autosomico dominante con alterazioni della P53), dove i GBM 2. Risk assessment I gliomi cerebrali sono patologie senza una chiara evidenza eziologica e con patogenesi complessa. Vi sono sindromi familiari, tipo quelle innanzi segnalate, ma tuttavia rappresentano una modesta percentuale rispetto alla stragrande maggioranza dei pazienti affetti da glioma cerebrale ed in cui, fino al momento attuale, non sono più frequenti. Il GBM è caratterizzato da una notevole varietà citologica, una alta invasività locale ed una scarsa tendenza a metastatizzare. Sebbene la malattia sia trattata con un aggressiva strategia terapeutica multimodale quale chirurgia seguita da chemioterapia e radioterapia, la mediana di sopravvivenza è di circa 15 mesi. (Stupp et al., 2009) Esistono almeno due patterns di insorgenza: i GBM primari si verificano in pazienti più anziani (età media anni) dopo una breve storia clinica e senza una identificabile lesione precedente, meno maligna. Al contrario, i GBM secondari insorgono in pazienti più giovani (età media 39 anni), hanno una storia clinica relativamente più lunga, e sono il risultato di una progressione da un glioma di basso grado. L età d insorgenza della neoplasia sembra essere un importante fattore prognostico: diversi studi hanno dimostrato un associazione significativa tra l avanzare dell età ed il peggioramento della prognosi. Il sesso, invece, sembra non avere significato in termini di outcome. sono stati individuati specifici fattori di rischio. E noto che per i gliomi di basso grado (grado II WHO) il picco di incidenza è tra i 20 e i 40 anni, mentre i gliomi maligni (grado III e IV WHO) insorgono più tardivamente. I GBM primitivi (grado IV WHO) hanno un picco di insorgenza nella sesta e settima decade. 7. Dotazioni delle unità cliniche, volumi di attività per accreditamento Pagina 16 e definizione di eccellenza 7.1 Diagnostica per immagini Pagina Diagnosi anatomo-patologica Pagina Chirurgia Pagina Radio-chemioterapia Pagina Attività scientifica Pagina Bibliografia Pagina Diagnosi 4. Esami diagnostici Come in tutta la patologia oncologica anche nei gliomi cerebrali la diagnosi precoce condiziona, anche se in misura minore rispetto ad altre forme tumorali, l efficacia delle strategie terapeutiche. La sintomatologia di esordio è condizionata dalla localizzazione della lesione che nel caso di coinvolgimento di aree eloquenti si manifesterà con deficit focali (linguaggio, motilità, funzione visiva, deficit di nervi cranici). Le localizzazioni nelle aree mute si manifesteranno con turbe dell attenzione, apatia e coinvolgimento delle funzioni nervose superiori fino a segni di ipertensione endocranica. Nei gliomi di basso grado il sintomo d esordio è spesso rappresentato da una crisi epilettica. Comunque in un soggetto adulto che presenta una progressiva modificazione delle perfomances cognitive, anche in assenza di segni neurologici focali, è fortemente indicato uno studio neuro radiologico (RMN cerebrale). 4.1 Diagnosi Neuroradiologica La diagnostica dei tumori cerebrali è prevalentemente basata sulle indagini neuroradiologiche ovvero sulla RMN. Gli obiettivi principali sono: 1) diagnosi differenziale 2) definizione della localizzazione e della estensione della patologia 3) ipotesi di grading biologico. Lo stato dell arte prevede in fase pre-chirurgica la implementazione dei dati morfologici con informazioni funzionali in grado di fornirci elementi sul metabolismo e sulla emodinamica del tumore. Inoltre in caso di tumori localizzati in prossimità di aree eloquenti è possibile ottenere una mappa di tali zone e del loro rapporto topografico con il tumore. Pagina 10 Pagina 11

7 Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up delle neoplasie cerebrali Note tecniche Tecnica da utilizzare in fase pre-operatoria: Magnete 1.5T Spessore massimo (2 D) 4 mm T1 e T2 TSE assiali; FLAIR T2 volumetriche (3D) (in alternativa FLAIR assiali e TSE T2 su 3 piani) T1 TSE post-contrasto su 3 piani (in alternativa T1 volumetriche e TSE T1 assiale tardiva) Studio di perfusione con tecnica contrastografica (DSC) con o senza valutazione dell input arterioso (AIF) Studio di diffusione con elaborazione delle mappe ADC Spettroscopia (almeno single voxel e TE lungo) auspicabile CSI (multi) In caso di localizzazione in aree critiche utile la RM funzionale, con task di attivazione motoria e linguaggio e/o Trattografia (DTI) Tecnica da utilizzare in fase post-operatoria: Magnete 1.5T Spessore massimo (2 D) 4 mm T1 e T2 TSE assiali; FLAIR T2 volumetriche (3D) (in alternativa FLAIR assiali e TSE T2 su 3 piani) Studio di diffusione con elaborazione delle mappe ADC T1 TSE post-contrasto su 3 piani (in alternativa T1 volumetriche e TSE T1 assiale tardiva) Solo in caso di dubbio diagnostico o di indicazione al re-intervento Studio di perfusione con tecnica contrastografica (DSC) con o senza valutazione dell input arterioso (AIF) Spettroscopia (almeno single voxel e TE lungo) auspicabile CSI (multi) Raccomandazioni: I controlli post-operatori sono consigliabili con scadenza trimestrale. 5. Terapia 5.1 Chirurgia La chirurgia rappresenta il primo atto terapeutico nel trattamento dei gliomi cerebrali. Gli obiettivi principali del trattamento chirurgico dei tumori cerebrali sono: ottenere una corretta diagnosi istologica; controllare rapidamente la sintomatologia ingravescente legata all aumento della pressione endocranica ripristinando, ove indicato, una normale circolazione liquorale; ridurre l'edema perilesionale; migliorare la qualità di vita controllando i sintomi e segni neurologici focali determinati dalla neoplasia; ottenere la massima riduzione possibile del numero delle cellule neoplastiche, onde favorire l efficacia delle successive terapie adiuvanti. Gliomi di alto grado (grado II WHO) Il trattamento ottimale (chirurgia, radioterapia, chemioterapia) è ancora molto controverso. L indicazione al trattamento chirurgico è universalmente accettata nel caso di tumori che per sede e dimensioni possono essere asportati completamente, e nel caso di lesioni con effetto massa e sintomi neurologici in cui la riduzione del volume tumorale può portare un beneficio clinico. Purtroppo, nella maggioranza dei casi, i gliomi di basso grado dell adulto si presentano come lesioni infiltranti con margini poco definiti rispetto al parenchima sano perilesionale, localizzate frequentemente in sedi critiche e In presenza di segni di recidiva del tumore in alcuni casi si pone la necessità di diagnosi differenziale fra ripresa di malattia e radionecrosi. In questi casi la RMN può essere implementata dalla Tomografia ad Emissione di Positroni (PET). L assenza di captazione del tracciante può essere indicativa di radionecrosi. 4.2 Diagnosi Anatomo-Patologica Diagnosi istologica e grading: Inquadramento nosografico delle lesioni e definizione del grado di malignità, secondo la classificazione WHO Caratterizzazione molecolare: Delezione cromosoma 1p e 19q (L efficacia della chemioterapia nel trattamento dei gliomi di basso grado dell adulto è stata chiaramente dimostrata soprattutto negli oligodendrogliomi e nei tumori misti oligo-astrocitari in progressione, in particolare nei pazienti che presentano specifiche alterazioni genetiche con perdita di eterozigosi a carico dei cromosomi 1p e 19q) Metilazione del promoter del gene per MGMT (La resistenza alla TMZ nei glioblastomi è mediata in parte dal gene MGMT. L assenza di metilazione del gene sembra essere un fattore sia prognostico che predittivo, poiché si associa a una scarsa risposta alla Temozolomide e ad una peggior sopravvivenza rispetto ai pazienti metilati.) Mutazione IDH1 mediante immunoistochimica (La presenza della mutazione di IDH1 è stata individuata come caratteristica dei gliomi maligni secondari, cioè frutto di progressione da un glioma di basso grado, mentre non è riscontrabile nei glioblastomi primari). spesso non associate a segni neurologici focali. In questi casi non è ben definito quale sia il beneficio clinico dell asportazione chirurgica parziale e il suo impatto sulla prognosi. Nei pazienti con tumori giudicati non operabili perchè in sede critica o perchè estesamente infiltranti è consigliabile una biopsia stereotassica per la conferma diagnostica. Gliomi di alto grado (III-IV WHO) E ormai ampiamente accettato che la resezione macroscopicamente totale nei gliomi maligni rappresenti un fattore prognostico indipendente statisticamente significativo correlato con la maggiore sopravvivenza. Indicazione fondamentale alla chirurgia, oltre a quelle su indicate, è data dalla presenza di una lesione circoscritta senza coinvolgimento delle aree profonde. In presenza di lesione multifocale o coinvolgente strutture profonde (talamo, nuclei della base, corpo calloso) è indicata la biopsia stereotassica, quantomeno nei casi in cui la definizione del grading istologico possa influenzare la successiva condotta terapeutica. Requisiti e criteri di eccellenza dell attrezzatura chirurgica Sala operatoria (dedicata) Coagulazione bipolare Aspiratore a ultrasuoni Ecografo intraoperatorio Neuronavigatore Microscopio operatorio (completo di filtro per fluorescenza e indocianina) Monitoraggio neurofisiologico intraoperatorio Strumentario per biopsia con tecnica stereotassica Terapia intensiva post-operatoria Note tecniche Il filtro per fluorescenza è utilizzato nei casi in cui il paziente abbia assunto alcune ore prima dell intervento una sostanza fluorescente, tipo l acido amino-levulinico, in grado di penetrare selettivamente nelle cellule neoplastiche. In tal modo l utilizzo del filtro permette di identificare aree di infiltrazione neoplastica non visibili alla luce normale. Il neuronavigatore permette al chirurgo di conoscere in ogni momento la sua posizione di lavoro rispetto sia alla lesione che ad eventuali aree eloquenti. Tale ausilio aiuta ad effettuare la resezione neoplastica nel rispetto di aree funzionali riducendo così i rischi di deficit neurologici post-operatori. Il monitoraggio neurofisiologico intraoperatorio ha lo stesso scopo del neuronavigatore in termini di rispetto di aree funzionali. La possibilità di avere controlli intraoperatori con TC o RM è decisamente auspicata, ma attualmente ancora non validata da un punto di vista dell impatto sull efficacia della strategia terapeutica complessiva. 5.2 Radioterapia e chemioterapia Gliomi di basso grado Dati basati su studi prospettici randomizzati indicano che nei pazienti con fattori prognostici indicatori di lunga sopravvivenza e in particolare con età giovanile (<35 anni), assenza di deficit neurologici, epilessia come unico sintomo di malattia, il trattamento radioterapico può essere differito fino alla evidenza radiologica o clinica di progressione di malattia. I dati sul ruolo della chemioterapia nel trattamento dei gliomi di basso grado sono ancora scarsi, ma un numero crescente di studi segnalano tassi di risposta al trattamento con temozolomide che variano dal 35 al 61%, con elevata incidenza di risposte minori e lunghe stabilizzazioni di malattia. L efficacia della chemioterapia nel trattamento dei gliomi di basso grado dell adulto è stata chiaramente dimostrata soprattutto negli oligodendrogliomi e nei tumori misti oligo-astrocitari in progressione, in particolare nei pazienti che presentano specifiche alterazioni genetiche con perdita di eterozigosi a carico dei cromosomi 1p e 19q (10-13) e mutazione IDH1. Sulla base delle considerazioni precedenti (in attesa dei risultati dello studio EORTC che chiarirà la migliore sequenza terapeutica per questi tumori) l algoritmo di trattamento è il seguente: Dopo resezione chirurgica totale non vi è indicazione a radioterapia adiuvante, ma va considerato un attento follow up clinico-strumentale (trimestrale per il primo anno, quadrimestrale per il secondo anno, semestrale per il terzo anno, annuale dopo il quarto anno per almeno 10 anni), per la possibilità di eventuali progressioni di malattia anche a distanza dalla sede iniziale della neoplasia. Dopo asportazione incompleta o Biopsia è indicata: RADIOTERAPIA IMMEDIATA In pazienti con: Età > 40 anni, Istologia Astrocitaria, Chirurgia sub-totale, Deficit focali e/o Segni Compressivi, Epilessia resistente alle terapie mediche, Assenza di delezione 1p-19q, Assenza di mutazione IDH1-IDH2 Oppure: RT DILAZIONATA con VIGILE ATTESA E/O CHEMIOTERAPIA In pazienti con: Età < 40 anni, Malattia limitata, Asportazione Chirurgica Ampia, Istologia Oligo-dendrogliale, Co-delezione 1p-19q, Mutazione IDH1- IDH2, Epilessia come unico segno clinico I tumori con istologia oligodendrogliale o mista oligo-astrocitaria presentano una maggiore chemiosensibilità rispetto ai tumori astrocitari. Pertanto la chemioterapia (temozolomide, PCV), sia come trattamento iniziale dopo una chirurgia parziale, che alla recidiva/progressione è frequentemente impiegata, specie in presenza di fattori prognostici clinici e bio-molecolari favorevoli. Le risposte cliniche e/o radiologiche si possono verificare anche dopo molti mesi di terapia. Non è ancora definita la durata ottimale della chemioterapia nei pazienti responsivi, così come non è dimostrato un vantaggio della polichemioterapia (es. PCV) a confronto con la monochemioterapia con temozolomide o nitrosouree. Gliomi III grado I dati in letteratura relativi ai soli gliomi anaplastici sono scarsi poichè, data la loro rarità, sono stati a lungo considerati e trattati insieme ai glioblastomi anche se la prognosi è significativamente migliore (mediana di sopravvivenza di mesi). In generale i livelli di prove di efficacia sono di tipo II e III. L asportazione chirurgica la più ampia possibile e la radioterapia adiuvante con tecnica conformazionale (54 Gy 60 Gy) sono il trattamento standard. Circa l impiego dei wafers di Gliadel nei pazienti di nuova diagnosi valgono le considerazioni per il glioblastoma. La chemioterapia adiuvante a base di nitrosouree (BCNU, PCV) è stata considerata efficace in due metanalisi relative ai gliomi maligni (Fine et al, 1993; Stewart, 2002). Per quanto riguarda la temozolomide, sono in corso studi cooperativi di fase III per valutare la potenziale utilità del trattamento combinato di radioterapia/temozolomide concomitante ed adiuvante (cioè il trattamento standard del glioblastoma). Una chemioterapia post-radioterapia con temozolomide (fino a 12 mesi), specialmente in presenza di un residuo dopo radioterapia, è consigliabile. Nel caso di diagnosi istologica di astrocitoma anaplastico, se in presenza di un quadro radiologico altamente suggestivo per glioblastoma, specialmente in pazienti con età 60 e <70 anni, può essere ipotizzato un trattamento combinato di radioterapia e temozolomide concomitante ed adiuvante nella presunzione di un sampling error (errore di campionatura). Alla recidiva/progressione gli astrocitomi anaplastici sono sempre considerati unitamente ai glioblastomi, ma in genere presentano una maggior percentuale di risposte e più lunghi tempi alla progressione dopo le stesse opzioni terapeutiche. Le scelte terapeutiche in caso di componente oligoastrocitaria (oligo-astrocitoma) e oligodendroglioma puro vanno valutate sulla base dei fattori prognostici biologici (co-delezione 1p-19q, mutazione IDH1, stato di metilazione dell enzima MGMT), e di quelli clinici (età del paziente, entità dell asportazione chirurgica, presenza di segni neurologici, epilessia). Attualmente i markers biologici, incluso lo stato di metilazione dell enzima MGMT, possono essere considerati fattori utili nella definizione diagnostica e come indicatori prognostici ma non sono ancora utilizzabili nella pratica clinica per indirizzare i trattamenti. Tuttavia, nel caso di tumori estesi, che richiedono un volume di trattamento ampio, soprattutto in presenza di codelezione 1p-19q, si può considerare l opzione di una chemioterapia iniziale, ritardando la radioterapia. Pagina 12 Pagina 13

8 Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up delle neoplasie cerebrali Gliomi IV grado L asportazione chirurgica il più ampia possibile deve essere seguita da radioterapia conformazionale e chemioterapia; procedure da iniziare entro giorni dall intervento chirurgico nei soggetti con KPS 70. Il trattamento radioterapico standard dei tumori gliali prevede la erogazione di 59,4/60 Gy, in 33/30 frazioni giornaliere da 1,8-2 Gy ciascuna. Dal 2005 in poi la radioterapia concomitante a chemioterapia con temozolomide (TMZ) è diventato il nuovo standard terapeutico nel glioblastoma. La schedula di TMZ è 75 mg/mq/die per tutta la durata della radioterapia, seguiti da 6 cicli alla dose di mg/mq/die x 5 giorni q28. In caso di risposta e di assenza di tossicità può essere preso in considerazione un prolungamento della fase adiuvante con TMZ anche fino a progressione. Anche in assenza di malattia valutabile, il trattamento con TMZ si può considerare fino a un massimo di 12 cicli. Il trattamento intraoperatorio con BCNU wafer intracerebrale (Gliadel) non deve essere considerato un alternativa equiefficace rispetto allo standard con TMZ, ma può fornire una utile integrazione nei casi sottoposti a resezione chirurgica radicale o subtotale, ritardando la ripresa locale di malattia nella fase di attesa dell inizio del trattamento chemio-radioterapico. La resistenza alla TMZ nei glioblastomi è mediata in parte dal gene MGMT. L assenza di metilazione del gene sembra essere un fattore sia prognostico che predittivo, poiché si associa ad una scarsa risposta alla temozolomide e ad una peggior sopravvivenza rispetto ai pazienti metilati. Anche la radio-immunoterapia metabolica, che utilizza anticorpi radiomarcati iniettati per via sistemica o intratumorale, rimane tuttora da considerarsi sperimentale. 5.3 Trattamento alla recidiva dei gliomi maligni Alla comparsa di recidiva/progressione di malattia si può riconsiderare la chirurgia per recidiva circoscritta e chirurgicamente accessibile 6. Prevenzione e palliazione dei sintomi 6.1 Riabilitazione palliativa L efficacia della riabilitazione nei tumori cerebrali è documentata da numerosi studi che riportano un guadagno funzionale e un miglioramento dell autonomia nei pazienti trattati sovrapponibile a quello ottenuto in pazienti affetti da patologie non oncologiche (esiti di ischemia cerebrale o di trauma cranico). In questo quadro l intervento riabilitativo deve essere mirato al recupero dell autonomia individuale e può utilizzare strumenti diversi (fisioterapia motoria, terapia del linguaggio, terapia occupazionale). In questo quadro, visto il forte coinvolgimento familiare, occorre anche porsi il problema di aiutare la famiglia del malato a convivere con la malattia e a gestire gli aspetti più importanti, prevedendo il suo addestramento al corretto posizionamento e alla mobilizzazione del paziente con autonomia limitata e l educazione alle posture adeguate. I deficit cognitivi sono un sintomo comune nei pazienti con tumore cerebrale, presente spesso già alla diagnosi, con un impatto negativo sulla qualità della vita e sul tono dell umore. Le funzioni cognitive sono considerate un fattore prognostico indipendente indicatore di sopravvivenza. la radioterapia (sulla base della dose già erogata) chemioterapia utilizzando uno dei seguenti protocolli: fotemustina mg/mq 1,8,15 g (fase di induzione) seguiti dopo 5 settimane da mg/mq q 21 (fase di mantenimento) oppure PC (CCNU 110 mg/m 2 giorno 1 + procarbazina 60 mg/m 2 /die dal giorno 7 al 21) ogni 6-8 settimane senza la Vincristina per evidenze di difficile passaggio nella BBB. Alla comparsa di recidiva/progressione di malattia dopo chirurgia e radioterapia concomitante a temozolomide, le principali opzioni terapeutiche rimangono le stesse, con la possibilità di effettuare nuovamente trattamento con temozolomide secondo protocollo 3 weeks on e 1 week off (75 mg/mq/die) o week on e week off (75 mg/mq/die) in considerazione della risposta ottenuta in prima linea, dal tempo di progressione e dalla tossicità, (schedula in off label). L associazione di CPT11 e bevacizumab è una opzione terapeutica sulla base di uno studio di fase II in pazienti affetti da GBM recidivo (PFS-6: 46%, OS- 6: 77% (96% CI: 64-92%), Rr: 57%) (20) e da uno studio di fase II randomizzato in pazienti affetti da GBM recidivati in cui l associazione di bevacizumab + CPT11 ha documentato un beneficio di efficacia confrontato con bevacizumab in monoterapia (Rr: 32.9% vs 20%, PFS-6 50% vs 42%, OS: 8.8 vs 9.3 mesi) (21) e i risultati a lungo termine che dimostrano un tasso di sopravvivenza a un anno del 38% (livello di evidenza IIIA). Ad oggi in Europa il trattamento con bevacizumab è fuori indicazione, in attesa dei risultati di studi di fase III attualmente in corso. Riguardo alla modalità di esecuzione della chemioterapia è importante considerare quanto segue: Nessuno studio ha dimostrato un vantaggio della polichemioterapia rispetto alla monoterapia. Non è stabilita una durata ottimale del trattamento dei pazienti responsivi o stabili durante chemioterapia. Le nitrosouree rimangono, dopo la temozolomide, i farmaci più attivi. 6.2 Ipertensione endocranica, controllo dell edema cerebrale Il trattamento antiedemigeno cortisonico richiede una migliore definizione sia nel tipo di cortisonico utilizzato che nella posologia. Il desametasone ha mostrato in studi sperimentali la maggiore attività antiedemigena cerebrale con minori effetti collaterali di tipo mineralcorticoide. Nei trattamenti protratti è necessario conoscere i numerosi possibili effetti collaterali (diabete iatrogeno, ipertensione arteriosa, complicanze psichiatriche) che devono essere trattati tempestivamente e prevenuti con una riduzione delle dosi di steroidei alla dose minima efficace. Desametasone Ridotti effetti mineralcorticoidi, basso legame proteine plasmatiche, lunga emivita (36 h), ridotta migrazione leucocitaria, dose iniziale 16 mg al giorno in unica somministrazione, ridurre gradualmente alla dose minima efficace Mannitolo,Glicerolo Raccomandata solo in caso di ipertensione endocranica ingravescente 1 mg/kg in infusione rapida ogni 4-6 ore per ore, utile monitoraggio funzionalità renale per terapia protratta. 6.3 Epilessia I pazienti con neoplasia cerebrale primitiva o secondaria presentano spesso crisi epilettiche parziali o secondariamente generalizzate. Gli istotipi a maggior rischio epilettogeno sono gli oligodendrogliomi (80-90%), i gliomi anaplastici (70%) e le metastasi da melanoma (87%). Le localizzazioni più epilettogene sono quelle parieto-temporali e corticali; l edema perilesionale rappresenta un fattore di rischio aggiuntivo. In letteratura non esistono dati che indichino un beneficio nell intraprendere una profilassi. Alcuni autori suggeriscono di intraprendere una profilassi solo nel caso di interessamento della corteccia motoria e/o in caso di metastasi da melanoma e/o in caso di intervento neurochirurgico nella prima settimana post-operatoria. Va sempre privilegiata, laddove possibile, la monoterapia. Le raccomandazioni sul trattamento dell epilessia tumorale prodotte dall Associazione Italiana di Neuro-Oncologia (2008) raccolgono le evidenze scientifiche disponibili. Dall analisi dei dati disponibili sono state stilate le seguenti raccomandazioni: nei pazienti con tumori cerebrali di nuova diagnosi, i farmaci antiepilettici non sono efficaci nel prevenire l insorgenza di crisi epilettiche. In considerazione della assenza di efficacia della terapia profilattica e per i potenziali eventi avversi dei farmaci antiepilettici, la terapia profilattica anticonvulsiva non dovrebbe essere utilizzata di routine in questi pazienti (standard) nei pazienti con tumori cerebrali che non abbiano presentato crisi, è appropriato sospendere i farmaci antiepilettici dopo la prima settimana successiva all intervento chirurgico. (Livello B) i farmaci di nuova generazione (LEV, GBP, LTG, OXC, TGB, TPM, ZNS) nel trattamento delle crisi epilettiche in pazienti con neoplasie primitive o metastasi cerebrali inducono minori eventi avversi e minori interazioni rispetto ai farmaci antiepilettici di vecchia generazione (CBZ, PB, PHT) che vengono oggi sconsigliati nella terapia di prima linea per l elevata incidenza di effetti collaterali e per le importanti interazioni con le altre terapie di supporto e con alcuni farmaci chemioterapici utilizzati nel trattamento dei tumori cerebrali riguardo alla profilassi antiepilettica nel periodo perioperatorio gli studi clinici presenti in letteratura non offrono dati univoci. Anche in questo ambito sono comunque da preferire, per le ragioni già riportate, i farmaci anicomiziali di nuova generazione dotati di minori interazioni farmacologici ed effetti collaterali. Recenti dati sull incidenza di crisi comiziali alla fine della vita segnalano una elevata incidenza legata anche a difficoltà di proseguire le terapie anticonvulsive orali. Nei pazienti con disfagia iniziale viene suggerito il passaggio dalla terapia anticomiziale orale a quella parenterale con fenobarbital im o sc. Evitare l uso di farmaci induttori enzimatici (citocromo P 450), Evitare le interazioni degli AED con la terapia steroidea e la chemioterapia, Iniziare con monoterapia e in caso di epilessia resistente raggiungere la massima dose ed eventualmente usare un secondo farmaco in ionoterapia e solo in casi resistenti iniziare una politerapia. Gliomi di basso grado Pazienti non in terapia antineoplastica Prima scelta: Vecchi AED (VPA); Nuovi AED (LEV, LTG, OXC,TPM) Seconda scelta/add-on: (CBZ-PHT-GBP-ZNS-PGB-LCM) Pazienti in terapia antineoplastica Prima scelta: Non Induttori (LEV); Deboli Induttori (LTG, OXC, TPM) Seconda scelta/add-on: (GBP-VPA, ZNS-PGB-LCM) Gliomi di alto grado (paz. comunemente in terapia antineoplastica) Prima scelta: Non Induttori (LEV); Deboli Induttori (LTG, OXC, TPM) Seconda scelta/add-on: (GBP, VPA,ZNS-PGB-LCM) Trattamento in acuto In presenza di stato di male epilettico, il farmaco ideale è una benzodiazepina per la breve durata d azione e l effetto immediato. In caso di non risposta alla benzodiazepina: fenitoina i.v. levetiracetam i.v. acido Valproico i.v. Trombosi venose ed embolie polmonari L elevata incidenza di trombosi venose periferiche nei pazienti affetti da gliomi (10-20%), spesso complicate da embolia polmonare, ha spinto alcuni autori ad ipotizzare la necessità di una profilassi antitrombotica con eparina a basso peso molecolare in tutti i pazienti affetti da tumore cerebrale. Depressione, psicosi Incidenza variabile dal 15 al 50-80% (Litofsky Neurosurgery 2004). Recenti review sull utilizzo di terapia farmacologica antidepressiva indicano una possibile efficacia sul miglioramento dei disturbi depressivi. Sintomi psichiatrici con agitazione, disturbi del comportamento, aggressività, disturbi del sonno, etc. sono molto frequenti nei pazienti con tumore cerebrale, sia come complicanza del trattamento cortisonico protratto che come sintomatologia psicoorganica legata alla progressione del tumore. Il trattamento farmacologico si avvale di neurolettici di nuova generazione (risperidone, olanzapina) dotati di scarsi effetti collaterali extrapiramidali e sedativi e di buona efficacia terapeutica. Nella fase terminale di malattia in presenza di delirium è indicata la riduzione della terapia steroidea e in caso di insuccesso la somministrazione di farmaci sedativi fino all induzione della sedazione necessaria al contenimento del sintomo (benzodiazepine, neurolettici). Dolore Dopo un attenta valutazione del dolore, la terapia con oppioidi è graduale, attentamente pesata per il singolo paziente e intrapresa impiegando la titolazione della dose necessaria al controllo del dolore utilizzando preparati di morfina a pronto rilascio, somministrati ogni 4 ore ed ad ogni episodio di dolore episodico intenso. Una volta definita la dose quotidiana necessaria per un buon controllo del dolore è possibile passare alla somministrazione di preparazioni a rilascio controllato, che vanno sempre somministrate ad orari regolari, quotidianamente e possibilmente per bocca ( by the mouth, by the clock, by the ladder ). Nausea e vomito Farmaci sintomatici (metoclopramide, agente pro cinetico molto efficace; aloperidolo è indicato nei casi di nausea causata dagli oppioidi) Indicazioni alla nutrizione artificiale e all idratazione nel paziente terminale Supporto nutrizionale: ad oggi non vi sono evidenze definitive che attestino l efficacia del supporto nutrizionale nel risolvere la malnutrizione e la perdita di massa magra nei pazienti neoplastici. Secondo la review della Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue Pagina 14 Pagina 15

9 Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up delle neoplasie cerebrali 1, 2009, i medici dovranno prendere una decisione basata sui vantaggi e i rischi di una nutrizione medicalmente assistita valutando il caso del singolo paziente, senza il supporto di una evidenza scientifica di alta qualità. Idratazione: La gestione dell idratazione parenterale nel paziente terminale rimane controversa e la questione assai più frequente in cure palliative è legata alla sua eventuale prosecuzione. Gli argomenti al centro del dibattito sono: se e/o quanto spesso i pazienti debbano essere idratati, il volume di idratazione ricevuto ed il bilancio tra i benefici e gli effetti collaterali della idratazione parenterale. Nei pazienti che vivono una fase di inevitabile e prossima terminalità non si tratta di non iniziare o sospendere una terapia ma di accompagnare verso una fine dignitosa con tutte le conoscenze e gli strumenti che la medicina oggi ci offre; nelle cure palliative la sospensione è lecita in caso di incapacità di assimilazione da parte dell organismo o intolleranza clinicamente rilevabile. Rantolo terminale Respirazione rumorosa terminale causata dalla presenza di secrezioni nelle vie aeree (di solito quelle superiori) vie respiratorie ultime ore /h di vita. Richiede fondamentalmente solo l uso di anticolinergici. La terapia appropriata ed efficace alla manifestazione del rantolo: la scopolamina butibromide è molto efficace nel rantolo terminale con proprietà di ridurre le secrezioni. Ioscina: mg ogni 4-6h fino a max 120 mg in siringa sottocute. Gli effetti collaterali del farmaco diventano le indicazioni terapeutiche, viene sfruttato l effetto collaterale di ridurre le secrezioni bronchiali (off-label). Sedazione palliativa La sedazione palliativa corrisponde all uso specifico di farmaci sedativi per alleviare le sofferenze fisiche e/o psichiche. La benzodiazepina di prima scelta è il Midazolam. Le dosi di midazolam utili si situano in un ampio range: da 10 a 1200 mg/die. Mediamente mg/die. Le dosi più alte sono associate a pazienti giovani, assenza di ittero, pregresso uso di midazolam (per pregressa comparsa di tolleranza), prolungata sedazione (per probabile comparsa di tolleranza). Continuità assistenziale e cure domiciliari La complessità del percorso di malattia e l intensità dei bisogni assistenziali dei pazienti affetti da neoplasia cerebrale richiedono modelli di cure in grado di offrire l integrazione tra i diversi operatori coinvolti e i diversi setting assistenziali (ospedale, territorio, domicilio). Le cure palliative devono essere avviate in tutte le fasi di malattia, secondo il modello di simultaneous care, utilizzando le strutture di cure palliative esistenti sul territorio regionale. La legge regionale 2010 promuove il modello neuro-oncologico di cure domiciliari integrate, già validato, per tutti i malati affetti da tumore cerebrale. Risorse/Procedure Disponibilità Numero pazienti trattati nel 2010 Per l eccellenza è necessario soddisfare 3 degli 8 requisiti riportati nei riquadri grigi Trattamenti radioterapici con fasci esterni su tumori primitivi* e secondari** del SNC Acceleratore lineare Simulazione con utilizzo di TC Piano di trattamento basato su immagini TC Immagini portali settimanali 7.3 Chirurgia Risorse tecniche: sala operatoria (dedicata) coagulazione bipolare aspiratore a ultrasuoni ecografo intraoperatorio neuronavigatore amplificatore di brillanza microscopio operatorio (completo di filtro per fluorescenza e indocianina)* monitoraggio neurofisiologico intraoperatorio Ogni trattamento deve avvalersi di questa risorsa Idem Idem Idem neuro-endoscopio* chirurgia stereotassica* TC o RM intraoperatori* terapia intensiva neurochirurgica* post-operatoria *Almeno 3 dei cinque criteri devono essere soddisfatti per l eccellenza Volume pazienti/anno: 25 (minimo) 50 (eccellenza) 7.4 Radio-chemioterapia 10*+ 15** 7. Dotazioni delle unità cliniche e volumi di attività per accreditamento e definizione di eccellenza Sistemi di immobilizzazione DH per terapia di supporto Trattamenti radioterapici con tecniche focalizzate (3D-CRT o IMRT) su tumori primitivi del SNC Idem Disponibilità di accesso Ogni trattamento deve avvalersi di questa risorsa 15 La patologia neoplastica cerebrale coinvolge un gruppo di professionisti di diverse specialità (chirurghi, anatomo-patologi, radiologi, neurologi, oncologi, radioterapisti, psicologi) accreditati come esperti della materia in funzione di: comprovata esperienza in materia di patologia oncologica cerebrale numero di casi trattati per anno e tempo dedicato all assistenza per questa patologia regolare partecipazione ad incontri interdisciplinari dedicati alla pianificazione diagnostico-terapeutica dei singoli casi clinici regolare aggiornamento professionale specifico adeguata e continua produzione scientifica specifica ed attività didattica. Nella successiva tabella vengono indicati Requisiti Minimi (normale) e Criteri di Eccellenza (grassetto) sulla base di Risorse/Procedure, Disponibilità, Numero pazienti trattati nel Diagnostica per immagini Aspetti tecnici: Magnete 1.5T Spessore massimo (2 D) 4 mm T1 e T2 TSE assiali; FLAIR T2 volumetriche (3D) (in alternativa FLAIR assiali e TSE T2 su 3 piani) T1 TSE post-contrasto su 3 piani (in alternativa T1 volumetriche e TSE T1 assiale tardiva) Studio di diffusione con elaborazione delle mappe ADC Studio di perfusione con tecnica contrastografica (DSC con o senza valutazione dell input arterioso (AIF) Spettroscopia (almeno single voxel e TE lungo) auspicabile CSI (multi) In caso di localizzazione in aree critiche RM funzionale, con task di attivazione motoria e linguaggio (i task saranno ottimizzati e standardizzati per tutti i centri) e/o Trattografia (DTI) Volume Pazienti affetti da glioma/anno: 25 (minimo) (prima diagnosi + recidive) 50 (eccellenza) (prima diagnosi + recidive). 7.2 Diagnosi anatomo-patologica Diagnosi istologica e grading: Inquadramento nosografico delle lesione e definizione del grado di malignità, secondo la classificazione WHO 2007 Caratterizzazione molecolare: delezione cromosoma 1p e 19q metilazione del promoter del gene per MGMT mutazione IDH1 mediante immunoistochimica volume pazienti/anno: 25 (minimo) 50 (eccellenza) Trattamenti radioterapici con tecniche focalizzate (3D-CRT o IMRT) su tumori metastatici del SNC Definizione dei volumi di trattamento e critici mediante programma di fusione delle immagini SRS (radiochirurgia) SRT (radioterapia stereotassica) IMRT IGRT Ogni trattamento deve avvalersi di questa risorsa Ogni trattamento deve avvalersi di questa risorsa Il trattamento può avvalersi di questa risorsa Idem Idem Idem Procedure Per l eccellenza è necessario soddisfare entrambi i due requisiti richiesti Prima visita specialistica 1 settimana dalla richiesta di prenotazione Completamento stadiazione Inizio terapia Inizio terapia 3 settimane dalla prima visita 4 settimane dalla prescrizione nelle forme rapidamente evolutive Nei trattamenti postoperatori l intervallo sarà il più breve possibile compatibilmente con le condizioni cliniche del paziente e con i tempi di guarigione chirurgica 15 Pagina 16 Pagina 17

10 Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up delle neoplasie cerebrali 7.5 Attività scientifica Per l eccellenza sono necessari 2 dei 4 requisiti Pubblicazioni Pubblicazioni su riviste scientifiche: almeno una nell anno Abstracts a Congressi: idem. Presentazioni a Congressi, Corsi e Studi Nazionale ed Internazionali Relazioni, comunicazioni: almeno una nell anno Partecipazione a studi multicentrici: almeno uno attivo. 7.6 Terapia di supporto e cure palliative (risorse che possono essere esterne al centro) Requisiti minimi Volume di attività (minimo 20 casi/anno) Risorse strutturali in grado di garantire l accesso del paziente entro 2 settimane dalla richiesta Terapia antiedemigena Terapia antiepilettica Profilassi antitrombotica Terapia neurolettica Terapia antidepressiva Nutrizione idratazione Gestione del rantolo terminale Sedazione palliativa. Eccellenza Presenza di un team multidisciplinare dedicato alle cure palliative neurooncologiche in grado di garantire Riabilitazione neuro-motoria e cognitiva Riabilitazione palliativa Supporto al care-giver Supporto al lutto Volume di attività (almeno 40 casi/anno) Per ottenere l eccellenza un Centro deve soddisfare i criteri indicati in 5 dei 6 aspetti presi in considerazione. Westphal M, Hilt DC, Bortey E, et al. A phase 3 trial of local chemotherapy with biodegradable carmustine(bcnu) wafers (Gliadel wafers) in patients with primary malignant glioma. Neuro-Oncology 2003; 5: Carapella CM, Telera S, Oppido PA. Surgery of malignant gliomas: advances and perspectives. Curr Opin Oncol. 2011; 23(6): Brada M, Stenning S, Gabe R, et al. Temozolomide versus procarbazine, lomustine, and vincristine in recurrent high-grade glioma. J Clin Oncol. 2010; 28(30): Vredenburgh JJ, Desjardin A, Herndon JE, et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2007; 25: Friedman, et al. A phase II randomized, non comparative clinical trial of the effect of bevacizumab (BV) alone or in combination with irinotecan (CPT) on 6-month progression free survival (PFS) in recurrent, treatment refractory glioblastoma (GBM). J Clin Oncol Cairncross G, Macdonald D, Ludwin S. et al. Chemotherapy for anaplastic oligodendroglioma. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol. 1994; 12(10): Triebels VH, Taphoorn MJB, Brandes AA, et al. Salvage PCV chemotherapy for temozolomide-resistant oligodendrogliomas. Neurology 2004; 63: van den Bent MJ, Chinot O, Boogerd W, et al. Second-line chemotherapy with Temozolomide in recurrent oligodendroglioma after PCV (procarbazine, lomustine and vincristine) chemotherapy: EORTC Brain Tumor Group phase II study Ann Oncol 2003; 14: Mohan DS, Suh JH, Phan JL, et al. Outcome in elderly patients undergoing definitive surgery and radiation therapy for supratentorial glioblastoma multiforme at a tertiary care institution. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42: Keime-Guiber F, Chinot O, Taillandier L, et al. Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N Engl J Med 2007; 356: Chinot OL, Barrie M, Frauger E, et al. Phase II study of temozolomide without radiotherapy in newly diagnosed glioblastoma multiforme in an elderly populations. Cancer 2004; 100: Glantz M, Chamberlain M, Liu Q, et al. Temozolomide as an alternative to irradiation for elderly patients with newly diagnosed malignant gliomas. Cancer 2003; 97: Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352: Minniti G, De Sanctis V, Muni R, Filippone F, Bozzao A, Valeriani M, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma in elderly patients. 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Randomized trial on the efficacy of radiotherapy for cerebral low-grade glioma in the adult: European organization for research and treatment of cancer study with the medical research council study BRO4. an interim analysis. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002; 52: Packer RJ, Ater J, Allen J, Phillips P, Geyer R, Nicholson S et al. Carboplatin and vincristine chemotherapy for children with newly diagnosed progressive low-grade gliomas. J Neurosurg 2000; 86: Massimino M, Spreafico F, Cefalo G, Riccardi R, Tesoro-Tess J, Gandola L, et al. High response rate to Cisplatin/Etoposide in childhood low-grade glioma. J Clin Oncol 2002; 20: Prados MD, Edwards MSB, Rabbitt J, et al. Treatment of pediatric low-grade gliomas with nitrosurea-based multiagent chemotherapy regimem. J Neuroncol 1997; 32: Tada K, Shiraishi S, Kamiryo T, et al. Analysis of loss of heterozygosity on chromosome 10 in patients with malignant astrocytic tumors: correlation with patients age and survival. J Neurosurg 2001; 95: Cairncross JG, Ueki K, Zlatescu M, et al. Specific predictors of chemotherapeutic response and survival in patients with anaplastic oligodendrogliomas. J Natl Cancer Inst 1998; 90: Pagina 18 Pagina 19

11 Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up del melanoma uveale Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up del melanoma uveale Coordinatore: Emilio Balestrazzi M.M. Pagliara, M.A. Blasi Pagina 20 Pagina 21

12 Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up del melanoma uveale INDICE 1. Incidenza e mortalità 1. Incidenza e Mortalità Pagina Diagnosi Pagina Stadiazione e Risk Assessment Pagina Tumore primitivo - T Pagina Linfonodi L Pagina Presenza di metastasi M Pagina Linfonodi loco regionali Pagina Metastasi Pagina Risk assessment Pagina Trattamento degli stadi iniziali Pagina Trattamento della malattia localmente avanzata Pagina Trattamento della malattia metastatica Pagina Valutazione delle risposte e follow-up Pagina Dotazioni delle unità cliniche, volumi di attività per accreditamento Pagina 27 e definizione di eccellenza 8. Bibliografia Pagina Diagnosi L oftalmoscopia indiretta a pupilla dilatata è l esame più importante nella diagnosi dei melanomi della coroide; se associata ad un attenta anamnesi e ad esame ecografico permette un accuratezza diagnostica nel 99% dei casi. Ecografia A/B scan, esame ultrabiomicroscopico (UBM): è l indagine strumentale d elezione nella diagnosi di melanoma uveale, permette, inoltre, un accurata misurazione delle dimensioni del tumore utili per la programmazione del trattamento, per il monitoraggio della crescita o della regressione, ed una precisa valutazione della presenza di estensione extrasclerale. Tale indagine è, inoltre, di fondamentale importanza in presenza di opacità dei mezzi diottrici (leucomi corneali, cataratta, emovitreo, distacco di retina), poiché il fondo è mal esplorabile e non ci si può basare in prima istanza sulla diagnosi oftalmoscopica. Fotografia del segmento anteriore: è utilizzata per documentare le dimensioni, la forma, la superficie delle lesioni iridee ed estesi melanomi del corpo ciliare visibili attraverso il forame pupillare. Fotografia del fondo oculare: è indispensabile per documentare la crescita, la risposta alla terapia e la presenza di recidive. Il melanoma uveale è il tumore primitivo intraoculare più frequente nell adulto. La sua incidenza è di 2-8 casi per milione, per anno, nella popolazione caucasica. L età media all esordio è 55 anni, solo l 1% dei melanomi uveali vengono diagnosticati in pazienti con età inferiore a 20 anni. Circa l 80% dei melanomi si localizza nella coroide 12% nel corpo ciliare e 8% nell iride. Studi condotti negli Stati Uniti hanno evidenziato un incidenza stabile nelle ultime due decadi e lievemente più bassa nei soggetti di sesso femminile (4.9 per milione per gli uomini, 3,7 per milione nelle donne). La mortalità a 5 anni per il melanoma uveale è circa il 50%. La sopravvivenza è indipendente dal tipo di terapia locale effettuata, brachiterapia, terapia con protoni, resezione o enucleazione. Il miglioramento delle tecniche terapeutiche ha consentito di ridurre il numero dei pazienti sottoposti ad enucleazione, ma non ha migliorato la sopravvivenza. Il melanoma irideo è raro, e comprende solo il 3% dei tumori uveali. Il rischio di metastasi a distanza da melanoma irideo è del 5% a 10 anni e del 10% a 20 anni. Fattori di rischio per una prognosi peggiore sono rappresentati da età di insorgenza, interessamento dell angolo camerulare, glaucoma secondario, estensione extrasclerale,conformazione anulare della lesione ed interventi chirurgici precedenti alla diagnosi. Il tipo di trattamento non influenza la sopravvivenza. Transilluminazione: necessaria per localizzare e misurare la base del tumore, indispensabile nel delimitare il perimetro del melanoma da sottoporre a resezione transsclerale, ad applicazione di placche radioattive o di anelli di tantalio per il trattamento con protoni. Angiografia con fluoresceina: ha un utilità limitata nella diagnosi dei melanomi coroideali, il maggior contributo si osserva nella diagnosi differenziale con lesioni disciformi, emangioma coroideale, distacco di coroide e lesioni emorragiche. Angiografia al verde indocianina: permette la visualizzazione della rete vascolare tumorale. Altre procedure strumentali non apportano un contributo rilevante alla diagnosi di melanoma uveale. OCT (Tomografia a coerenza ottica): utile nel documentare modificazioni retiniche secondarie come piccoli sollevamenti retinici associati a melanomi della coroide e a nevi. La tomografia computerizzata ad alta risoluzione è meno accurata dell ecografia nella diagnosi di masse uveali. RMN: non è un indagine strumentale specifica per il melanoma uveale; è più costosa e non superiore all ecografia e non viene usata nella pratica clinica. PET (tomografia ad emissione di positroni): le cellule tumorali hanno elevati livelli di uptake di 18F-Fluorodeossiglucosio; studi preliminari hanno evidenziato che con questa metodica il melanoma primario dell uvea può essere diagnosticato con un accuratezza del 66%. 3. Stadiazione e risk assessment La classificazione clinica e patologica attualmente in uso è strutturata come segue. 3.1 Tumore primitivo T Melanomi uveali Tx: tumore primitivo non definibile. T0: tumore primitivo non evidenziabile. Melanomi dell iride T1: tumore limitato all iride - T1a: tumore limitato all iride con estensione non superiore a 3 ore di orologio - T1b: tumore limitato all iride con estensione superiore a 3 ore di orologio - T1c: tumore limitato all iride con glaucoma secondario. T2: tumore con estensione al corpo ciliare, alla coroide, o ad entrambi, con Pagina 22 Pagina 23

13 Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up del melanoma uveale glaucoma secondario. T3: tumore con estensione al corpo ciliare, alla coroide, o ad entrambi, con estensione sclerale. - T3a: tumore con estensione al corpo ciliare, alla coroide, o ad entrambi, con estensione sclerale e glaucoma secondario. T4: tumore con estensione extrasclerale. - T4a: tumore con estensione extrasclerale di diametro inferiore o uguale a 5 mm. - T4b: tumore con estensione extrasclerale di diametro superiore a 5mm. Melanomi del corpo ciliare e della coroide I melanomi primari del corpo ciliare e della coroide sono classificati in quattro categorie in base allo spessore e ai diametri basali come in figura 1. T1: tumore con dimensioni categoria 1 - T1a: tumore con dimensioni categoria 1 senza coinvolgimento del corpo ciliare ed estensione extrasclerale - T1b: tumore con dimensioni categoria 1 con coinvolgimento del corpo ciliare - T1c: tumore con dimensioni categoria 1 senza coinvolgimento del corpo ciliare in presenza di estensione extrasclerale di diametro inferiore o uguale a 5 mm. - T1d: tumore con dimensioni categoria 1 con coinvolgimento del corpo ciliare in presenza di estensione extrasclerale di diametro inferiore o uguale a 5 mm. T2: tumore con dimensioni categoria 2 - T2a: tumore con dimensioni categoria 2 senza coinvolgimento del corpo ciliare ed estensione extrasclerale - T2b: tumore con dimensioni categoria 2 con coinvolgimento del corpo ciliare - T2c: tumore con dimensioni categoria 2 senza coinvolgimento del corpo ciliare in presenza di estensione extrasclerale di diametro inferiore o uguale a 5 mm. Figura 1. Flow chart per il trattamento delle lesioni iridee sospette Lenta crescita Lesione iridea con segni clinici di malignità Escludere il coinvolgimento di strutture adiacenti Fotografia della lesione - T2d: tumore con dimensioni categoria 2 con coinvolgimento del corpo ciliare in presenza di estensione extrasclerale di diametro inferiore o uguale a 5 mm. T3: tumore con dimensioni categoria 3 - T3a: tumore con dimensioni categoria 3 senza coinvolgimento del corpo ciliare ed estensione extrasclerale - T3b: tumore con dimensioni categoria 3 con coinvolgimento del corpo ciliare - T3c: tumore con dimensioni categoria 3 senza coinvolgimento del corpo ciliare in presenza di estensione extrasclerale di diametro inferiore o uguale a 5 mm. - T3d: tumore con dimensioni categoria 3 con coinvolgimento del corpo ciliare in presenza di estensione extrasclerale di diametro inferiore o uguale a 5 mm. T4: tumore con dimensioni categoria 4 - T4a: tumore con dimensioni categoria 4 senza coinvolgimento del corpo ciliare ed estensione extrasclerale - T4b: tumore con dimensioni categoria 4 con coinvolgimento del corpo ciliare - T4c: tumore con dimensioni categoria 4 senza coinvolgimento del corpo ciliare in presenza di estensione extrasclerale di diametro inferiore o uguale a 5 mm. - T4d: tumore con dimensioni categoria 4 con coinvolgimento del corpo ciliare in presenza di estensione extrasclerale di diametro inferiore o uguale a 5 mm. - T4e: tumore con dimensioni di qualsiasi categoria con estensione extrasclerale di diametro superiore a 5 mm. 3.2 Linfonodi L NX: i linfonodi regionali non sono stati valutati. N0: non metastasi nei linfonodi regionali. N1: metastasi in linfonodo/i regionale/i. Rapida crescita Tabella 1. Classificazione in categorie in base allo spessore e al diametro basale Spessore > >18.0 Diametro basale (mm) 3.3 Presenza di metastasi M M0: assenza di metastasi. M1: presenza di metastasi a distanza. - M1a: metastasi più grande con diametro inferiore o uguale a 3 cm. - M1b: metastasi più grande con diametro compreso tra 3.1 e 8.0 cm. - M1c: metastasi più grande con diametro uguale o superiore a 8.1 cm. 3.4 Linfonodi loco regionali Il melanoma uveale metastatizza esclusivamente per via ematica poiché l uvea è sprovvista di vasi linfatici. I rari casi in cui dà metatasi linfonodali è in seguito ad estensione extrasclerale ed infiltrazione della congiuntiva. I linfonodi regionali interessati sono: preauricolari(parotidei), sottomandibolari, laterocervicali. 3.5 Metastasi Il melanoma uveale metastatizza per via ematica. Il fegato è la prima sede di metastasi nel 90% dei casi, altre sedi sono i polmoni, il tessuto sottocutaneo e l apparato scheletrico. Stage I T1a N0 M0 Stage IIA T1b-d N0 M0 T2a N0 M0 Stage IIB T2b N0 M0 T3a N0 M0 Stage IIIA T2c-d N0 M0 T3b-c N0 M0 T4a N0 M0 Stage IIIB T3d N0 M0 T4b-c N0 M0 Stage IV Ogni T N1 M0 Ogni T Ogni N M1a-c 3.6 Risk assessment Le dimensioni del melanoma uveale e la presenza di estensione extrasclerale sono fortemente associate con il rischio di metastasi. Infatti, fattori prognostici quali il diametro basale massimo, lo spessore e la sede ciliare sono particolarmente indicativi della aggressività del tumore. Metastasi sistemiche sono presenti nell 1-4% dei pazienti con melanoma uveale al momento della diagnosi. L ecografia epatica ed il dosaggio degli enzimi sierici epatici sono raccomandati per escludere una malattia sistemica. Gli stadi I-III comprendono i pazienti con melanoma uveale in cui non vi è evidenza di metastasi a distanza in base ad esami clinici, radiologici ed esami di laboratorio. I pazienti con melanoma in stadio IV presentano metastasi a distanza (tabella 1). La sopravvivenza a dieci anni per gli stadi I, IIA-B, IIIA-C, e IV è rispettivamente 88%, 80%, 68%, 45%, 26%, 21% e 0%. Vi sono una serie di fattori prognostici che, sebbene non siano inclusi negli algoritmi di stadiazione, è importante tenere in considerazione: Alterazioni cromosomiche: Monosomia 3 Profilo di espressione genica: classe1 o 2. Tomografia ad emissione di positroni/tomografia computerizzata (PET/ TAC): (elevati livelli di uptake di 18F-Fluorodeossiglucosio sono associati a più breve sopravvivenza) Angiografia al verde indocianina Indice mitotico Diametro medio dei 10 nucleoli più grandi Presenza di pattern di matrice extravascolare Densità micro vascolare. Osservazione Biopsia escissionale per lesioni piccole Biopsia con ago sottile per lesioni grandi Fusato B o a cellule epitelioidi Fusato A o a cellule neviche 4. Trattamento degli stadi iniziali Resezione Resecabile Brachiterapia o enucleazione Osservazione 4.1 Trattamento della malattia localmente avanzata Melanoma dell iride In considerazione del basso grado di malignità delle lesioni iridee, il loro trattamento si è evoluto verso modalità più conservative. Nelle forme localizzate è raccomandata, l osservazione con documentazione fotografica. Se vi è documentata crescita della lesione, si pone l indicazione all escissione chirugica (iridectomia o iridociclectomia). La biopsia escissionale e la biopsia con ago sottile permettono la diagnosi istopatologica del tumore. Le lesioni diffuse, anulari o a rapida crescita richiedono multiple biopsie con ago sottile per la diagnosi; se la biopisia evidenzia la presenza di cellule neviche o fusiformi A è indicata la Pagina 24 Pagina 25

14 Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up del melanoma uveale sola terapia medica per il glaucoma. Se la diagnosi istologica è di melanoma a cellule fusate B è indicata l escissione mediante iridociclectomia seguita da frequenti controlli postoperatori per rischio di recidiva. Se la diagnosi è di melanoma a cellule epitelioidi, poiché le cellule epitelioidi possono crescere in modo non coesivo, in camera anteriore e nelle struttura angolari senza che possano essere clinicamente evidenti, è consigliato procedere ad intervento di enucleazione, eccetto nei casi di pazienti monocoli. La brachiterapia oculare è riservata ai casi non suscettibili di escissione chirurgica o, come terapia adiuvante post-chirurgica, quando sia documentata la malignità istologicamente. Melanoma della coroide e del corpo ciliare I tumori dell uvea si osservano con cadenze periodiche semestrali, se si tratta di nevi. Nel melanoma ciliare e coroideale, la semplice osservazione clinica a stretti intervalli di tempo viene indicata per lesioni pianeggianti, con spessore inferiore ai 2 mm e diametro basale inferiore agli 8 mm, ovvero per lesioni con spessore compreso tra i 2 mm ed i 3.5 mm qualora non vi siano fattori di rischio per la crescita tumorale (fluido sottoretinico, sintomi, pigmento arancio epilesionale, localizzazione entro 2 diametri papillari dal disco ottico). I piccoli melanomi pigmentati (spessore inferiore a 3.5 mm, base inferiore a 10 mm) situati al polo posteriore non a contatto con la papilla possono essere trattati con la termoterapia transpupillare (TTT), metodica di recente introduzione che, attraverso un laser a diodi, determina un aumento di temperatura entro il tumore provocandone la necrosi non coagulativa. Questa tecnica può essere impiegata anche per melanomi di maggiori dimensioni o localizzati in sede juxtapapillare qualora venga associata alla radioterapia con placche episclerali (terapia sandwich). La radioterapia con placche radioattive (brachiterapia) rappresenta il trattamento radiante più diffusamente utilizzato. Con questa tecnica possono essere trattati i melanomi ovunque localizzati e di spessore non superiore ai 9 mm per lo Iodio ed ai 5 mm per il Rutenio (12.5 mm e 8.5 mm se associata a TTT). E raccomandata una dose totale ottimale all apice del tumore di 85 Gy per le placche di Iodio e 100 Gy per le placche di Rutenio. Una dose maggiore determina un aumento della morbidità, mentre una dose inferiore può causare un inadeguato controllo locale del tumore. I diametri basali e lo spessore del melanoma sono individuati attraverso l ecografia standardizzata, l esame del fondo oculare e la transilluminazione. Una precisa stima dei diametri basali del tumore è importante per la scelta della placca da utilizzare, un margine di sicurezza di 2 mm viene aggiunto ai diametri basali del tumore per garantire un adeguato trattamento. Lo spessore del tumore, misurato con tecnica ecografia A e B scan, permette di calcolare la durata del trattamento e la dose di radiazioni. L applicazione della placca episclerale, eseguita in sala operatoria, in anestesia locale, prevede i seguenti tempi chirurgici: peritomia congiuntivale al limbus, determinazione dei margini della neoformazione mediante transilluminazione e/o indentazione; applicazione della placca di simulazione (Dummy) sulla sclera nell area corrispondente al tumore, posizionamento delle suture in modo da ridurre i tempi di esposizione dell operatore, sostituzione del dummy con placca episclerale che viene fissata alla sclera con fili di sutura, sutura della congiuntiva. Viene effettuato un controllo ecografico del corretto posizionamento della placca entro 24 ore dall applicazione. Raggiunta la dose prescritta, la placca viene rimossa in sala operatoria in anestesia locale. Nella radioterapia con particelle accelerate il fascio radiante provoca il suo effetto fino a 14 mm di profondità, tale metodica, pertanto, risulta particolarmente indicata in pazienti monocoli con tumori di spessore superiore a quello consentito per il trattamento con brachiterapia o con terapia sandwich. La resezione chirurgica del melanoma della coroide tramite resezione transsclerale, infine, puó essere impiegata per tumori di qualsiasi spessore con un diametro basale inferiore ai 15 mm il cui margine posteriore disti almeno 4 mm dalla fovea e 3 mm dal disco ottico. L enucleazione viene riservata a tumori di grandi dimensioni, specie se multilobulari, associati a glaucoma secondario o ampia estensione extrasclerale. 7. Dotazione delle unità cliniche e volumi di attività per accreditamento e definizione di eccellenza Il Centro di Oncologia Oculare richiede la presenza di personale dedicato e altamente specializzato, con una esperienza consolidata nel settore specifico. Deve possedere tutti gli strumenti necessari per la diagnosi e, poiché l attuale tendenza in Oncologia è quella di un approccio multimodale alla malattia, è necessario disporre di modalità terapeutiche diverse, da associare, a garanzia di una maggiore radicalità: Lampada a fessura (archiviazione immagini) Oftalmoscopio binoculare, lenti Apparecchiature per panfundoscopia (Panoret, Retcam) Ecografo (hi-res, UBM, A scan standardizzato) Fluorangiografia (FAG), Angiografia al verde indocianina (ICG) Tomografia a coerenza ottica (OCT) Visante (OCT camera anteriore) Transilluminatore Microscopio confocale Laser per fotocoagulazione retinica (Argon/Krypton) Laser per Termoterapia transpupillare (TTT) Laser per terapia fotodinamica (PDT) Sala operatoria completa di microscopio operatorio e strumentazione chirurgica Chemioterapici topici (Mitomicina C, Imiquimod, Interferone alfa) Brachiterapia co Ru 106 e I 125 (Nella seduta del 9 novembre 2005, dopo un lungo e faticoso iter, la Commissione regionale per la Radioprotezione ha autorizzato la pratica della brachiterapia oculare). Le stime effettuate sull attività clinica nell ambito di tutta l oncologia oculare, svolta presso il Centro di Oncologia Oculare, hanno registrato un numero medio di 120 prestazioni ambulatoriali settimanali, in particolare 70 visite e 50 ecografie settimanali. Relativamente al melanoma uveale, considerando che, in Italia, il numero di nuovi casi, ogni anno, si attesta intorno ai 350, presso il Centro di Oncologia Oculare ne vengono osservati e trattati oltre un terzo. L analisi dell attività chirurgica globale svolta dal suddetto Centro di Oncologia Oculare ha evidenziato un numero complessivo di circa 300 interventi chirurgici/anno. In particolare vengono eseguiti interventi per applicazioni di Placche radioattive di Rutenio e di Iodio (brachiterapia), enucleazioni del bulbo oculare, resezioni transclerali, asportazioni di neoformazioni epibulbari e ricostruzione della superficie oculare con membrana amniotica, revisioni di cavità anoftalmica, biopsie escissionali od incisionali di neoformazioni palpebrali ed orbitarie, fotocoagulazioni, termoterapie transpupillare e criotrattamenti per retinoblastomi. Inoltre vengono effettuati trattamenti con termoterapia transpupillare e trattamenti con terapia fotodinamica in Regime Ambulatoriale. 5. Trattamento della malattia metastatica 6. Valutazione delle risposte e follow-up Il paziente viene poi inquadrato in una puntuale attività di follow-up. Dopo la terapia, si effettuano controlli oftalmoscopici, ecografici ogni 4 mesi, per i primi 5 anni. A partire dal 6, i controlli diventano annuali. In genere la sopravvivenza media dei pazienti con diagnosi di metastasi da melanoma uveale è inferiore a sei mesi. Numerosi trials clinici sono stati proposti per il trattamento del melanoma uveale metastatico: chemioterapia, chemioterapia intraarteriosa epatica, chemioembolizzazione, immunoterapia, chirurgia e terapie combinate. La chemioterapia con l associazione di (dacarbazina, carmustina, cispaltino e tamoxifene) usato nel trattamento dei melanomi cutanei è inefficace nel trattamento dei melanomi uveali metastatici (la frequenza di risposta nel melanoma uveale è del 10% dei casi contro il 30% nei melanomi cutanei). La sopravvivenza media nei pazienti trattati con chemioterapia intrarteriosa epatica è di mesi; più lunga è la sopravvivenza nei pazienti elegibili a resezione chirurgica di metastasi solitaria epatica o in altri distretti. Sfortunamente solo il 10% dei pazienti con metastasi da melanoma uveale presentano metastasi solitarie aggredibili chirurgicamente. Nei casi in cui l escissione chirurgica di metastasi epatica è seguita da infusione intraarteriosa epatica di fotoemustina e/o dacarbazina+cisplatino è stata documentata una sopravvivenza media di 22 mesi. La comparsa di metastasi in distretti extraepatici (polmoni,scheletro, tessuti molli), età inferiore a 60 anni, sesso femminile, ed un più lungo intervallo fra la diagnosi di melanoma e la comparsa di metastasi sono fattori associati ad una migliore prognosi. Accertata la diagnosi di melanoma uveale metastatico, il paziente viene inviato all oncologo medico, il quale lo prenderà in carico, prescrivendo le indagini necessarie per l approfondimento diagnostico e le possibili terapie. Con la stessa cadenza temporale, il paziente si sottopone ad ecografia epatica e dosaggio degli enzimi sierici epatici per evidenziare la comparsa della malattia metastatica. 8. Bibliografia SinghAD,Topham BA. Incidence of Uveal Melanoma in the United States: Ophthalmology 2003; 110: Scotto J, Fraumeni JF, Lee JAH. Melanomas of the eye and other noncutaneous sites. Epidemiologic aspects. J Natl Cancer Inst 1976; 56: Collaborative Ocular Melanoma Study Group. Design and methods of a clinical trial of a rare conditions: The Collaborative Ocular Melanoma Study. COMS report n 3. Control Clin Trials 1993; 14: Virgili G,Gatta G,et al. Incidence of Uveal Melanoma in Europe. Ophthalmology 2007; 114: Strikland D, Lee JA. Melanoma of the eye:stability of rates. Am J Epidemiol 1981; 113: Seddon JM, Gragoudas ES, Egan KM, et al. relative survival rates after alternative therapies for uveal melanoma. Ophthalmology 1990; 97: Markowitz JA, Hawkins BS, et al. A Review of Mortality from Choroidal Melanoma. Arch. Ophthalmol. 1992; 110: Diener-West M, Hawkins BS, Markowitz JA, SchacharAP. A review of mortality from choroidal melanoma. II. A meta-analysis of 5-year mortality rates following enucleation through Arch Ophthalmol 1992; 110: Collaborative Ocular Melanoma Study Group. The collaborative Ocular Melanoma Study (COMS) randomized trial of pre-enucleation radiation of large choroidal melanoma. II: Initial mortality findings. COMS report n 10. Am J Ophthalmol 1998; 125: (Correction:1998;126:622). Shields JA, Augsburger JJ, et al.the differential diagnosis of posterior uveal melanoma. Ophthalmology 1980; 87: Char DH, Stone RD, IrvineAR, et al. Diagnostic modalities in choroidal melanoma. Am J Ophthalmol 1980; 89: Peyster RG,Ausburger JJ, Shields JA, et al. Choroidal melanoma: comparison of CT, fundoscopy and ultrasound. Radiology 1985; 156: Shields CL, Shields JA, De Potter P. Patterns of indocyanine green viodeoamgiography of choroidal tumors. Br J Ophthalmol 1995; 79: Muscat S, Parks S, et al. Secondary retinal changes associated with choroidal naevi and melanomas documented by optical coherence tomography. Br J Ophthalmol 2004; 88: SinghAD,Bhatnagar P, Bybel B. Visualization of primary uveal melanoma with PET/CT scan. Eye 2006; 20: Robertson DM. Changing concepts in the management of choroidal melanoma. Am J Ophthalmol 2003; 136: Scupola A, Blasi MA, Tiberti AC, Petroni S, Mastrocola A, Caputo CG, Balestrazzi E. Bovine pericardium for scleral closure in trans-scleral local resection of choroidal melanoma. Retina 2008; 28: Diener-West M, Reynolds SM, et al. Screening for metastatis from choroidal melanoma: the Collaborative Ocular Melanoma Study Group Report 23. J Clin Oncol 2004; 22: Albert DM, Ryan LM, Borden EC. Metastatic ocular and cutaneous melanoma:a comparison of patients characteristics and prognosis. Arch Ophthalmol 1996; 114: Pagina 26 Pagina 27

15 Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up dei tumori testa-collo Salmon RJ, Levy C, Plancher C, et al. Treatment of liver metastases from uveal melanoma by combine surgery-chemioterapy. Eur J Surg Oncol 1998; 24: Rietschel P, Panageas KS, Hanlon C, et al. Variates of survival in metastatic uveal melanoma. J Clin Oncol 2005; 23: AJCC, Cancer Staging Manual. Seventh Edition. Melanoma of the uvea. 2010; Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up dei tumori testa-collo Coordinatore: Riccardo Maurizi Enrici F. Amelia, A. Camaioni, E. Cortesi, M. De Vincentiis, V. Donato, T. Gamucci, L. Marmiroli, L. Pompei, V. Tombolini, V. Valentini, P. Marchetti, S. Mezzi, D. Musio, G. Paludetti, M. Radici, R. Santoni, M. Ruggeri, M. Santarelli, G. Spriano, M. Valeriani, A. Vidiri, M. Vigili Pagina 28 Pagina 29

16 Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up dei tumori testa-collo INDICE 1. Aspetti generali Pagina Incidenza e mortalità Pagina Diagnosi Pagina Imaging delle neoplasie della testa e del collo Pagina Modalità di diffusione Pagina Stadiazione Pagina Prognosi Pagina Stadiazione Sec. Classificazione TMN Pagina Terapia Pagina Carcinomi del cavo orale Pagina Introduzione Pagina Indicazioni terapeutiche generali Pagina Follow-up Pagina Carcinomi del rinofaringe Pagina Introduzione Pagina Indicazioni terapeutiche generali Pagina Follow-up Pagina 42 7 Carcinomi delle cavità nasali e dei seni paranasali Pagina Introduzione Pagina Indicazioni terapeutiche generali Pagina Follow-up Pagina 45 8 Carcinomi delle ghiandole salivari Pagina Introduzione Pagina Indicazioni terapeutiche generali Pagina Follow-up Pagina 46 9 Dotazioni strumentali e volumi di attività per accreditamento Pagina 46 ed eccellenza 9.1 Chirurgia Pagina Radioterapia Pagina Oncologia Pagina Diagnostica per immagini Pagina Anatomia Patologica Pagina Bibliografia Pagina Appendice Pagina Carcinomi dell orofaringe Pagina Introduzione Pagina Indicazioni terapeutiche generali Pagina Follow-up Pagina Carcinomi dell ipofaringe Pagina Introduzione Pagina Indicazioni terapeutiche generali Pagina Follow-up Pagina Carcinoma della laringe Pagina Introduzione Pagina Indicazioni terapeutiche generali Pagina Follow-up Pagina 45 Pagina 30 Pagina 31

17 Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up dei tumori testa-collo 1. Aspetti generali 1.1 Incidenza e Mortalità Le neoplasie del distretto testa-collo sono tra tutti i tumori maligni al 5 posto per frequenza e in Italia rappresentano circa il 5% di tutti i tumori maligni. Nel biennio , in Italia, hanno provocato tra gli uomini il 4,1% di tutti i decessi per cancro (8a causa di morte tumorale), mentre nella popolazione femminile hanno rappresentato l 1,5% del totale dei decessi per cancro. Il tasso d incidenza in Europa è di 18 casi ogni abitanti/anno mentre in Italia è di 16 casi ogni abitanti/anno. Ogni anno in Italia si diagnosticano circa nuovi casi. Tra il 2003 e il 2005 sono stati registrati in media 29,2 casi all anno ogni uomini e 6,9 casi ogni donne. In Italia nel 2006 i tumori del distretto testa-collo hanno causato decessi per tra gli uomini e 759 tra le donne. Negli ultimi anni, nel sesso maschile si è evidenziata una progressiva diminuzione dell'incidenza dei tumori della laringe, della faringe e del cavo orale. Nel sesso femminile, invece, si è registrato un aumento delle diagnosi per questi tumori in quanto sono aumentate le donne fumatrici rispetto al passato. I tassi di incidenza e di mortalità sono più alti nei maschi al Nord che al Centro e al Sud. Anche tra la popolazione femminile, si osserva una più alta incidenza e mortalità al Nord rispetto al Centro e al Sud. Il 90% dei tumori maligni della testa e del collo è rappresentato da carcinomi spino cellulari, mentre il restante 10% è rappresentato da melanomi, linfomi, sarcomi e tumori con diversa istologia, tra i quali i tumori delle ghiandole salivari. La fascia di età più colpita è quella compresa tra i 50 ad i 70 anni tranne per i tumori delle ghiandole salivari, della tiroide ed i sarcomi che compaiono in età più precoce. L uso del tabacco è il fattore di rischio più importante per i tumori della testa e del collo. L aumento di rischio è direttamente proporzionale al numero di sigarette fumate al giorno ed al tempo di esposizione (numero totale di anni di fumo). Il rischio è aggravato in maniera esponenziale dalla contemporanea esposizione all alcol (soggetti fumatori e bevitori rischio di sviluppare questo tumore 30 volte maggiore rispetto ai soggetti non fumatori e non bevitori). Il rischio di tumore è proporzionale alla quantità di alcol assunta ed è indipendente dal tipo di bevanda alcolica assunta. L esposizione prolungata e ripetuta della mucosa delle vie aree e digestive a queste sostanza porta ad un aumento del rischio di sviluppare tumori, per cui è facile riscontrare multipli tumori epiteliali che possono svilupparsi simultaneamente o in sequenza. Altri fattori di rischio oltre all alcol e al fumo sono rappresentati dal Virus di Epstein-Barr, dal Papilloma virus in paticolare il sottotipo 16, da alcune abitudini alimentari (consumo pesce e cibi in salamoia, carenza di frutta e verdura con conseguente scarso apporto di vitamina A), da fattori cronici (cattivo stato della dentizione o protesi non corrette). 1.2 Diagnosi Poiché i tumori del distretto cervico-facciale hanno una spiccata tendenza all invasione locale per via linfatica e per contiguità (tardiva è la diffusione per via ematica), particolarmente accurata deve essere la valutazione dell estensione locale della neoplasia mediante esame obiettivo ed eventuale endoscopia. Pertanto nell esame obiettivo loco-regionale vanno segnalate l estensione della neoplasia, le eventuali limitazioni funzionali (alterazione della motilità laringea, della deglutizione) ad essa correlate, le sedi e sottosedi interessate, il numero, il livello, le dimensioni e le caratteristiche dei linfonodi. La sintomatologia varia considerevolmente in funzione della sede di insorgenza della malattia. E comunque usualmente tardiva. Nei casi precoci la diagnosi è quasi sempre del tutto occasionale, nel corso di esami clinici richiesti per altre finalità. La Fibroscopia faringo-laringea è un esame indispensabile e routinario: deve essere eseguito in tutti i pazienti. Nei tumori allo stadio iniziale si può eseguire una biopsia escissionale a scopo diagnostico curativo, mentre negli stadi intermedi-avanzati, viene eseguita una biopsia incisionale. La RM con mdc è oggi da ritenersi l esame di prima scelta nella maggior parte dei tumori della testa e del collo, perché in genere fornisce maggiori informazioni sulla reale estensione della malattia, sull eventuale interessamento della base del cranio, sull interessamento perineurale, sulla infiltrazione muscolare, sulla diffusione perilinfonodale e sulla estensione endocranica. Alcune di queste caratteristiche evidenziabili alla RM possono modificare lo stadio clinico della malattia ed il prevedibile comportamento terapeutico. L esame standard comprenderà acquisizioni estese dal basicranio sino allo stretto toracico superiore, con sezioni parallele al palato duro per il massiccio facciale e parallele al piano cordale per il collo. La TC con mdc è particolarmente utile per documentare l interessamento osseo della neoplasia, per lo studio della laringe (brevi tempi di acquisizione) e per lo studio delle stazioni linfonodali. Inoltre è indicata in caso di controindicazione alla RM o in pazienti poco collaboranti nei quali un esame di RM sarebbe difficilmente effettuabile o poco attendibile per artefatti da movimento. Il ruolo principale della PET-FDG è nella ricerca di un tumore primitivo ignoto in paziente che si presenta con metastasi linfonodali del collo; oppure nell identificazione di malattia residua o recidiva dopo trattamento primario; oppure nell individuazione di lesioni primitive sincrone o metacrone, ovvero di metastasi a distanza, e, infine, per la stadiazione del collo (particolarmente utile, nei casi dubbi, nella discriminazione tra linfonodi interessati omolateralmente o anche controlateralmente) Gli ultrasuoni rivestono un ruolo importante nella diagnostica delle tumefazioni delle ghiandole salivari, sia di per sé, sia come guida all agobiopsia. Anche a livello dei linfonodi del collo l ecografia ha una elevata sensibilità, ma una bassa specificità, che migliora con lo studio eco-doppler e che diventa molto alta quando la ecografia si associa a biopsia con ago sottile. Esami utili per l identificazione di metastasi a distanza (a parte la PET) sono la radiografia o la TC del torace, l ecografia addominale (anche se la frequenza di metastatizzazione epatica è decisamente bassa) e la scintigrafia ossea; questi ultimi due esami trovano indicazione soprattutto in situazioni ad alto rischio di metastatizzazione a distanza (carcinomi indifferenziati, tumori rinofaringei in generale, casi con elevato interessamento metastatico linfonodale all esordio). Nei pazienti con fattori di rischio particolarmente accentuati per la presenza di tumori multipli sincroni è opportuno eseguire una panendoscopia delle vie aereo-digestive superiori (esofagogastroscopia, broncoscopia) con accertamento bioptico delle eventuali lesioni sospette riscontrate. 1.3 Imaging delle Neoplasie della Testa e del Collo Raccomandazioni RM: apparecchiatura ad elevata intensità di campo preferibilmente 1.5 T TC: apparecchiatura multistrato L esame deve comprendere un campo di vista che parte dalla base del cranio alla regione sovraclaveare per una corretta valutazione sia del tumore primitivo (T) che dei linfonodi (N). RM Tecnica di studio Sequenze SE T2 coronale 4 mm. Sequenze SE T1 - T2 - fat suppressed T2 assiale 3-4 mm. Sequenze pesate in Diffusione (almeno con 3 fattori di b o 1000; mappe di ADC). Dopo somministrazione endovenosa di gadolinio: Per lo studio delle neoplasie del Cavo Orale - Orofaringe ed Ipofaringe, sequenze T1 fat-suppressed con tempi di acquisizione brevi (35-40 sec.); almeno 2 acquisizioni secondo piani assiali seguite da sequenze fat-supppresed sagittali o coronali con tempi di acquisizione di 3-4 minuti. Per neoplasie del rinofaringe, dei seni paranasali, delle ghiandole salivari, sequenze fat-suppressed T1 dopo somministrazione endovenosa di gadolinio assiale - sagittale e coronale senza sequenze brevi. TC tecnica di studio Esame con mdc e ricostruzioni multiplanari. Per neoplasie dell Ipofaringe e Laringe potrebbe essere utile una ulteriore acquisizione con manovra di Valsava o in Fonazione. STADIAZIONE Rinofaringe RM come imaging di I scelta per la definizione della estensione del T, la diffusione agli spazi parafaringei, alla base cranica, per valutazione dell eventuale diffusione perineurale (cisterna del ganglio di Gasser - seni cavernosi - orbita). TC con mdc nessun ruolo se non per pazienti con controindicazione alla RM. STADIAZIONE Seni Paranasali RM come imaging di I scelta perché permette di ottenere una ottimale differenziazione tra neoplasia e flogosi, in particolare utilizzando sequenze T2. TC senza mdc per valutazione ossea (studio della lamina cribrosa e del planum sfeno-etmoidale o della parete dell orbita). TC con mdc per pazienti con controindicazione alla RM con ricostruzioni multiplanari. STADIAZIONE Ghiandole Salivari Ecotomografia. Esame di I scelta per lesioni del lobo superficiale della parotide o per lo studio della ghiandola sottomandibolare eventualmente integrata con FNAC. RM come imaging di II scelta per lo studio di neoplasie maligne in generale e di neoplasie benigne o maligne del lobo profondo della parotide o delle ghiandole salivari minori (palato duro, pavimento orale parafaringe). Necessario uno studio RM per i carcinomi adenoidocistici per la valutazione di una eventuale diffusione perineurale. TC con mdc nessun ruolo se non per pazienti con controindicazione alla RM. STADIAZIONE Cavo Orale ed Orofaringe RM come imaging di I scelta TC senza mdc per valutazione ossea (corticale della mandibola) TC con mdc per pazienti con controindicazione alla RM; ricostruzioni multiplanari. STADIAZIONE Ipofaringe RM come imaging di I scelta. TC con mdc per pazienti con controindicazione alla RM; ricostruzioni multiplanari. STADIAZIONE Laringe TC con mdc esame di I scelta; ricostruzioni multiplanari. RM esame II scelta per valutazione della infiltrazione della cartilagine. STADIAZIONE Linfonodale Valutazione con la tecnica di studio scelta per la stadiazione del T Ecotomografia con FNAC II scelta per linfonodi sospetti in livelli non congrui rispetto al T, per linfonodi controlaterali al T per esigenze chirurgiche (svuotamento omolaterale o bilaterale) o per planning radioterapico. STADIAZIONE PET-TC. Non ha un ruolo della stadiazione locoregionale. Può essere utilizzata nei casi di N positivo e TX per ricerca di primitivo. TC del torace per neoplasie polmonari sincrone. FOLLOW-UP dopo Chemio-Radioterapia RM esame di I scelta. Esame di base tra 6-8 settimane se possibile con sequenze pesate in Diffusione PET-TC non prima di 12 settimane. Valutazione loco-regionale ed a distanza. FOLLOW-UP dopo Chemioterapia di Induzione (3 cicli) RM esame di I scelta. Circa 3 settimane dalla fine dei 3 cicli. FOLLOW-UP dopo Chirurgia RM esame I scelta. Esame di baseline a circa 3-4 mesi. PET-TC per stadiazione a distanza o per neoplasie sincrone o nei casi di dubbi (recidiva-fibrosi) con imaging morfologico. 1.4 Modalità di diffusione Metastasi laterocervicali Il collo rappresenta il punto centrale della programmazione terapeutica di queste neoplasie perché le metastasi linfonodali regionali, che sono particolarmente frequenti negli stadi avanzati, condizionano la prognosi riducendo di oltre il 50% la probabilità di guarigione della neoplasia. I tumori sovraglottici grazie ad una ricca rete linfatica bilaterale hanno maggiore probabilità di metastatizzare mentre i tumori glottici soprattutto nelle fasi precoci (T1-2) metastatizzano raramente. Diagnosticare la presenza di metastasi linfonodali è fondamentale in quanto anche piccoli focolai metastatici (micrometastasi: cn0pn1) presentano rottura della capsula linfonodale con invasione dei tessuti molli perilinfonodali nel 20% - 35% dei casi. Anche se i tumori della testa e del collo hanno caratteristiche diverse e differenti modalità di diffusione, la probabilità di interessamento linfonodale, tranne poche eccezioni (neoplasie laringee cordali limitate, neoplasie dei seni paranasali), è sempre elevata. Le stazioni linfonodali tributarie delle varie sedi sono classificate, nei seguenti livelli: Livello IA = linfonodi sottomentonieri Pagina 32 Pagina 33

18 Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up dei tumori testa-collo Livello IB = linfonodi sottomandibolari Livello II A = linfonodi giugulari superiori anteriori Livello II B = linfonodi giugulari superiori posteriori Livello III = linfonodi giugulari medi Livello IV = linfonodi giugulari inferiori/sovraclaveari Livello VA = linfonodi cervicali posteriori alti Livello VB = linfonodi cervicali posteriori bassi Livello VI = linfonodi prelaringei, pre- e paratracheali Livello VII = linfonodi mediastinici superiori Altre stazioni: linfonodi retrofaringei, parafaringei, parotidei, facciali, retroauricolari e occipitali Questa classificazione, originariamente proposta in ambito chirurgico e successivamente adottata anche in ambito radioterapico, è stata rielaborata per facilitarne l impiego e l applicazione su immagini radiologiche assiali nell ambito della pianificazione radioterapica. La probabilità di interessamento dei vari livelli è molto diversa a seconda della sede e dello stadio della neoplasia primitiva. Metastasi a distanza L'incidenza di metastasi a distanza globalmente è tra 11-14% e i tumori più metastatizzanti della laringe sono quelli sovraglottici. Le sedi più frequenti sono polmone (45%), ossa (27%), fegato (11%). Come già sottolineato, la presenza di linfonodi cervicali metastatici è il fattore critico per la comparsa di metastasi a distanza. 1.5 Stadiazione La classificazione viene comunemente effettuata utilizzando il sistema TNM, in cui il fattore T rappresenta il tumore primitivo, l N i linfonodi regionali e l M le metastasi extra-regionali. Per molte sedi anatomiche la suddivisione per categorie di T viene effettuata sulla base della dimensione massima in cm fino al T3 (T1 = fino a 2 cm; T2 >2-4 cm; T3 > 4 cm) e il T4 in genere è caratterizzato dall estensione diretta ad altri organi o dall interessamento di specifiche strutture anatomiche o di sedi diverse dalla sottosede di insorgenza della neoplasia. Inoltre il T4 è suddiviso in T4a definito resecabile e T4b non resecabile. Ovviamente il criterio di resecabilità espresso nel TNM si riferisce non ad una resecabilità tecnica ma piuttosto ne indica un opportunità oncologica. La suddivisione per categorie di N segue gli stessi criteri in tutte le sedi (con la sola eccezione del rinofaringe); N1 identifica un solo linfonodo omolaterale di meno di 3 cm; N2 o un solo linfonodo omolaterale di 3-6 cm (N2a), oppure più linfonodi omolaterali, nessuno sopra 6 cm (N2b), oppure linfonodi bilaterali o controlaterali, nessuno sopra 6cm (N2c); infine N3 identifica linfonodi sopra 6 cm. La suddivisione per categoria M è identica per tutte le sedi: M0= non metastasi a distanza, M1= metastasi a distanza. Anche il raggruppamento in stadi è uguale per tutte le sedi anatomiche, con l eccezione della rinofaringe e delle ghiandole salivari: lo stadio I corrisponde al T1 N0, lo stadio II al T2 N0, lo stadio III corrisponde alle classi T1 N1, T2 N1 o T3 N0-1; lo stadio IV viene suddiviso in stadio IVA (che corrisponde alle classi T1-3 N2 e T4a N0-2), stadio IVB (che corrisponde alle classi T4b ogni N M0 oppure N3 ogni T M0) e stadio IVC (che si identifica con la classe M1 ogni T ogni N). La stadiazione patologica, dopo intervento chirurgico, aggiunge informazioni riguardo la prognosi ed è importante ai fini della scelta del trattamento postoperatorio. Mentre gli stadi pt1-t3 sono definiti solo da criteri dimensionali, lo stadio pt4 è definito in base alla presenza d infiltrazione di strutture anatomiche specifiche. Riguardo la diffusione linfonodale, le informazioni patologiche dovranno definire oltre alle dimensioni, al numero dei linfonodi interessati e al livello, anche l eventuale infiltrazione capsulare. La stadiazione post-operatoria deve inoltre fornire informazioni riguardo i margini di resezione (infiltrazione e adeguatezza) e la presenza di infiltrazione vascolare, embolizzazione linfatica ed interessamento perineurale. Limitatamente alla laringe vengono ritenuti adeguati anche margini inferiori ai 5 mm a causa delle specificità dell organo. Solo la stadiazione patologica può quindi fornire informazioni riguardo la radicalità oncologica (R0) dell intervento. 1.6 Prognosi I fattori prognostici più importanti sono lo stadio di malattia e la sede di insorgenza della neoplasia primitiva. Per lo stadio I e II la sopravvivenza a 5 anni è circa dell 80-90%, mentre scende drammaticamente per gli stadi successivi (intorno al 30%). All interno dei singoli stadi, l interessamento linfonodale rappresenta un fattore di primaria importanza: a parità di stadio la prognosi è sensibilmente aggravata dalla presenza di linfonodi metastatici. Per quanto riguarda la sede, la prognosi è peggiore per le lesioni insorte nell ipofaringe. In assoluto la prognosi migliore è legata alla partenza dalla regione glottica, per la scarsità di vie linfatiche della stessa. 1.7 Stadiazione secondo classificazione TNM Classificazione TNM dei tumori del cavo orale (7a ed., 2010) Tumore primitivo Tis Carcinoma in situ T1 Tumore la cui dimensione massima non supera i 2 cm T2 Tumore la cui dimensione massima è superiore a 2 cm ma non superiore a 4 cm T3 Tumore la cui dimensione massima è superiore a 4 cm T4a Labbro: tumore che invade la corticale ossea, il nervo alveolare inferiore, il pavimento della bocca o la cute (mento o naso). Cavità orale: tumore che invade la corticale ossea, la muscolatura profonda/estrinseca della lingua (genioglosso, ioglosso, glosso palatino, stilo glosso), il seno mascellare o la cute del volto. T4b Tumore che invade lo spazio masticatorio, le lamine pterigoidee o la base cranica o avvolge l arteria carotide interna. Note: la sola erosione superficiale dell osso dell alveolo dentario da parte di un tumore gengivale non è sufficiente per classificarlo come T4. Linfonodi regionali N0 assenza di metastasi linfonodali regionali; N1 metastasi in un solo linfonodo omolaterale di dimensione massima inferiore o uguale a 3 cm; N2a metastasi in un solo linfonodo omolaterale di dimensione massima fra 3 e 6 cm; N2b metastasi in più linfonodi omolaterali, nessuno dei quali di dimensione massima > 6 cm; N2c metastasi in linfonodi bilaterali o controlaterali, nessuno dei quali di dimensione massima > 6 cm; N3 metastasi in qualsiasi linfonodo di dimensione massima > 6 cm. Metastasi a distanza M0 non metastasi a distanza M1 metastasi a distanza Raggruppamento in stadi Stadio I: T1 N0 Stadio II: T2 N0 Stadio III: T3 N0, T1-3 N1 Stadio IVA: T4a N0-1, T1-4a N2 Stadio IVB: T4b ognin, ognit N3 Stadio IVC: ogni T, ogni N, M1 Classificazione TNM dei tumori del rinofaringe (7a edizione, 2010) Tumore primitivo Tis Carcinoma in situ T1 Tumore limitato al rinofaringe o che si estende all'orofaringe, alle cavità nasali senza estensione alla parafaringe T2 Tumore che si estende al parafaringe T3 Tumore che interessa strutture ossee della base del cranio e/o i seni paranasali T4 Tumore con estensione intracranica e/o interessamento dei nervi cranici, della fossa infratemporale/spazio masticatorio, dell'ipofaringe o dell'orbita Linfonodi regionali N0 Assenza di metastasi linfonodali regionali N1 Metastasi linfonodali monolaterali, di dimensioni non >6 cm e al di sopra delle logge sovraclaveari e/o linfonodi retro-faringei monolaterali o bilaterali di dimensioni non >6 cm N2 Metastasi linfonodali bilaterali, di dimensioni non >6 cm e al di sopra delle logge sovraclaveari N3a Metastasi linfonodali di dimensioni >6 cm N3b Metastasi linfonodali estese alle logge sovraclaveari Metastasi a distanza M0 Non metastasi a distanza M1 Metastasi a distanza Raggruppamento in stadi Stadio I T1 N0 Stadio II T2 N0-1, T1 N1 Stadio III T1-2 N2, T3 N0-2 Stadio IVA T4 N0-2 Stadio IVB ogni T, N3 Stadio IVC ogni T, ogni N, M1 Classificazione TNM dei tumori dell orofaringe (7^ed., 2010) Tumore primitivo Tis Carcinoma in situ T1 Tumore di dimensione massima non superiore a 2 cm T2 Tumore di dimensione massima superiore a 2 cm ma non superiore a 4 cm T3 Tumore di dimensione massima superiore a 4 cm o estensione alla superficie linguale dell epiglottide T4a Tumore che invade strutture adiacenti quali i muscoli pterigoidei mediali, la mandibola, il palato duro, i muscoli estrinseci della lingua, la laringe T4b Tumore che invade strutture quali i muscoli pterigoidei laterali, il nasofaringe laterale, le laminee pterigoidee o la base cranica o avvolge l arteria carotide interna. Linfonodi regionali N0 Assenza di metastasi linfonodali regionali N1 Metastasi in un solo linfonodo omolaterale di dimensione massima inferiore o uguale a 3 cm N2a Metastasi in un solo linfonodo omolaterale di dimensione massima fra 3 e 6 cm N2b Metastasi in più linfonodi omolaterali, nessuno dei quali di dimensione massima > 6 cm N2c Metastasi in linfonodi bilaterali o controlaterali, nessuno dei quali di dimensione massima > 6 cm N3 Metastasi in qualsiasi linfonodo di dimensione massima > 6 cm. Metastasi a distanza M0 Non metastasi a distanza M1 Metastasi a distanza Raggruppamento in stadi Stadio I T1 N0 Stadio II T2 N0 Stadio III T3 N0, T1-3 N1 Stadio IVA T4a N0-1, T1-4a N2 Stadio IVB T4b ognin, ognit N3 Stadio IVC ogni T, ogni N, M1 Classificazione TNM dei tumori dell ipofaringe (7^ ed., 2010) Tumore primitivo Tis Carcinoma in situ T1 Tumore limitato a una sottosede dell'ipofaringe e/o di dimensioni non > 2 cm T2 Tumore che coinvolge più di una sottosede dell'ipofaringe oppure una sede adiacente, oppure di dimensioni > 2 cm ma non > 4 cm, in ogni caso senza fissazione dell'emilaringe T3 Tumore di dimensioni > 4 cm, oppure con fissazione dell'emilaringe, oppure con estensione all esofago T4a Tumore che invade le cartilagini tiroidea/cricoidea, l osso ioide, la ghiandola tiroide tessuti molli del collo. T4b Tumore che invade la fascia prevertebrale, avvolge l arteria carotide o coinvolge le strutture mediastiniche. Linfonodi regionali N0 Assenza di metastasi linfonodali regionali N1 Metastasi in un solo linfonodo omolaterale di dimensione massima inferiore o uguale a 3 cm N2a Metastasi in un solo linfonodo omolaterale di dimensione massima fra 3 e 6 cm N2b Metastasi in più linfonodi omolaterali, nessuno dei quali di dimensione massima > 6 cm N2c Metastasi in linfonodi bilaterali o controlaterali, nessuno dei quali di dimensione massima > 6 cm N3 Metastasi in qualsiasi linfonodo di dimensione massima > 6 cm. Metastasi a distanza M0 Non metastasi a distanza M1 Metastasi a distanza Raggruppamento in stadi Stadio I T1 N0 Stadio II T2 N0 Stadio III T3 N0, T1-3 N1 Stadio IVA T4a N0-1, T1-4a N2 Stadio IVB T4b ognin, ognit N3 Stadio IVC ogni T, ogni N, M1 Classificazione TNM dei tumori della laringe (7^ ed., 2010) Regione sovraglottica Tis Carcinoma in situ Pagina 34 Pagina 35

19 Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up dei tumori testa-collo T1 Tumore limitato a una sola sottosede della sovraglottide, con mobilità normale delle corde vocali T2 Il tumore invade la mucosa di più di una delle sottosedi adiacenti della sovraglottide o della glottide o regioni esterne alla sovraglottide (per esempio base lingua, vallecula, parete mediale seno piriforme) senza fissazione della laringe T3 Tumore limitato alla laringe con fissazione della corda vocale e/o invasione di una qualsiasi delle seguenti strutture: area postcricoidea, tessuti pre-epiglottici, spazio paraglottico e/o con minima erosione del versante interno della cartilagine tiroidea T4 Estensione extralaringea T4a Il tumore invade la cartilagine tiroidea e/o si estende nei tessuti oltre la laringe, per esempio, nella trachea, nei tessuti molli del collo inclusa la muscolatura profonda/estrinseca della lingua (genioglosso, ioglosso, glossopalatino e stiloglosso), nei muscoli infraioidei, nella tiroide, nell'esofago T4b Tumore che invade lo spazio prevertebrale,le strutture del mediastino o ingloba l'arteria carotide. Glottide Tis Carcinoma in situ T1 Tumore limitato alla/e corda/e vocale/i (può coinvolgere la commissura anteriore o quella posteriore) con normale mobilità T1a Lesione di una sola corda vocale T1b Lesione di entrambe le corde vocali T2 Il tumore si estende alla sovraglottide e/o alla sottoglottide, e/o con compromissione della mobilità cordale T3 Tumore limitato alla laringe con fissazione delle corde vocali e/o che invade lo spazio paraglottico e/o con minima erosione del versante interno della cartilagine tiroidea T4 Estensione extralaringea T4a Tumore che invade la cartilagine tiroidea e/o che si estende in altri tessuti oltre alla laringe, ad esempio trachea, tessuti molli del collo, muscolatura profonda o estrinseca della lingua (genioglosso, ioglosso, glossopalatino e stiloglosso), tiroide, esofago T4b Tumore che invade la fascia prevertebrale,le strutture del mediastino o ingloba l'arteria carotide. Regione sottoglottica Tis Carcinoma in situ T1 Tumore limitato alla sottoglottide T2 Il tumore si estende a una o entrambe le corde vocali, con mobilità normale o compromessa T3 Tumore limitato alla laringe con fissazione delle corde vocali T4 Estensione extralaringea T4a Il tumore invade la cartilagine cricoidea o tiroidea e/o si estende in altri tessuti oltre la laringe, per esempio trachea, tessuti molli del collo inclusa la muscolatura profonda/estrinseca della lingua (genioglosso, ioglosso, glossopalatino, stiloglosso), muscoli infraioidei, tiroide, esofago T4b Tumore che invade la spazio prevertebrale,le strutture del mediastino o ingloba l'arteria carotide. Linfonodi regionali N0 Assenza di metastasi linfonodali regionali N1 Metastasi in un solo linfonodo omolaterale di dimensione massima inferiore a 3 cm N2 Metastasi in un solo linfonodo omolaterale di dimensione massima fra 3 e 6 cm; in più linfonodi omolaterali, bilaterali o controlaterali, nessuno dei quali abbia dimensione massima superiore a 6 cm N2a Metastasi in un solo linfonodo omolaterale di dimensione massima fra 3 e 6 cm N2b Metastasi in linfonodi omolaterali, nessuno dei quali abbia dimensione massima > 6 cm N2c Metastasi in linfonodi bilaterali o controlaterali, nessuno di dimensione massima > 6 cm N3 Metastasi in qualsiasi linfonodo di dimensione massima > 6 cm. Metastasi a distanza M0 Non metastasi a distanza M1 Metastasi a distanza Raggruppamento in stadi Stadio I T1 N0 Stadio II T2 N0 Stadio III T1-2 N1, T3 N0-1 Stadio IV a T1-3 N2, T4a N0-2 Stadio IV b T1-4a N3, T4b N0-3 Stadio IV c ogni T, ogni N, M1 Classificazione TNM dei tumori delle cavità nasali e dei seni paranasali (7a edizione, 2010) Seno mascellare Tis Carcinoma in situ T1 Tumore limitato alla mucosa del seno mascellare, senza erosione o distruzione dell osso T2 Tumore che provoca erosione o distruzione ossea, compresa l estensione al palato duro e/o al meato nasale medio, ma escludendo l estensione alla parete posteriore del seno mascellare e quella alle lamine pterigoidee T3 Tumore che invade qualsiasi delle seguenti strutture: osso della parete posteriore del seno mascellare, sottocute, pavimento o parete mediale dell orbita, fossa pterigoidea, seni etmoidali; T4a Tumore che invade qualsiasi delle seguenti strutture: contenuto anteriore dell orbita, cute della guancia, lamine pterigoidee, fossa infratemporale, lamina cribrosa, seno sfenoidale o frontale T4b Tumore che invade qualsiasi delle seguenti strutture: apice dell orbita, dura madre, encefalo, fossa cranica media, nervi cranici tranne la branca mascellare del trigemino, rinofaringe, clivus. Cavità nasali e seno etmoidale Sottosedi: setto, pavimento, parete laterale e vestibolo della cavità nasale; lato destro e sinistro del seno etmoidale. Tis Carcinoma in situ T1 Tumore limitato a una sola sottosede con o senza erosione ossea T2 Tumore che interessa 2 sottosedi di un unica regione (cavitànasale/seno etmoidale) o esteso ad una regione adiacente nell ambito del complesso naso-etmoidale, con o senza invasione ossea T3 Tumore che invade la parete mediale o il pavimento dell orbita, il seno mascellare, il palato o la lamina cribrosa T4a Tumore che invade qualsiasi delle seguenti strutture: contenuto anteriore dell orbita, cute del naso o della guancia, lamine pterigoidee, seno sfenoidale, seno frontale, o con minima estensione alla fossa cranica anteriore T4b Tumore che invade qualsiasi delle seguenti strutture: apice dell orbita, dura madre, encefalo, fossa cranica media, nervi cranici tranne la branca mascellare del trigemino, rinofaringe, clivus. Linfonodi regionali N0 Assenza di metastasi linfonodali regionali; N1 Metastasi in un solo linfonodo omolaterale di dimensione massima inferiore o uguale a 3 cm N2a Metastasi in un solo linfonodo omolaterale di dimensione massima fra 3 e 6 cm N2b Metastasi in più linfonodi omolaterali, nessuno dei quali di dimensione massima > 6 cm N2c Metastasi in linfonodi bilaterali o controlaterali, nessuno dei quali di dimensione massima > 6 cm N3 Metastasi in qualsiasi linfonodo di dimensione massima > 6 cm. Metastasi a distanza M0 Non metastasi a distanza M1 Metastasi a distanza Raggruppamento in stadi Stadio I T1 N0 Stadio II T2 N0 Stadio III T3 N0, T1-3 N1 Stadio IVA T4a N0-1, T1-4a N2 Stadio IVB T4b ognin, ognit N3 Stadio IVC M1 Classificazione TNM dei carcinomi delle ghiandole salivari maggiori (7a edizione, 2010) Tumore primitivo Tis Carcinoma in situ T1 Tumore di dimensione maggiore fino a 2 cm, senza estensione extraparenchimale T2 Tumore di dimensione maggiore superiore a 2 cm ma non oltre 4 cm, senza estensione extraparenchimale T3 Tumore con estensione extraparenchimale, e/o di dimensione maggiore superiore a 4 cm T4a Tumore che coinvolge la cute, la mandibola, il canale uditivo e/o il nervo facciale T4b Tumore che invade la base del cranio e/o le lamine pterigoidee e/o avvolge l arteria carotide. Linfonodi regionali N0 Assenza di metastasi linfonodali regionali N1 Metastasi in un solo linfonodo omolaterale di dimensione massima inferiore o uguale a 3 cm N2a Metastasi in un solo linfonodo omolaterale di dimensione massima fra 3 e 6 cm N2b Metastasi in più linfonodi omolaterali, nessuno dei quali di dimensione massima > 6 cm N2c Metastasi in linfonodi bilaterali o controlaterali, nessuno dei quali di dimensione massima > 6 cm N3 Metastasi in qualsiasi linfonodo di dimensione massima > 6 cm. Metastasi a distanza M0 Non metastasi a distanza M1 Metastasi a distanza Raggruppamento in stadi Stadio I T1 N0 Stadio II T2 N0 Stadio III T3 N0, T1-3 N1 Stadio IVA T4a N0-1, T1-4a N2 Stadio IVB T4b ognin, ognit N3 Stadio IVC M1 1.8 Terapia Indicazioni generali Negli stadi iniziali (I e II) la terapia di scelta è quella chirurgica, ma sulla base delle caratteristiche complessive della malattia e sulla base delle condizioni generali e delle esigenze del paziente si può, in alternativa, prendere in considerazione l utilizzo della radioterapia associata o meno alla chemioterapia. Infatti, nei tumori della testa e del collo la radioterapia, trova indicazione sia come trattamento d elezione, per esempio nei tumori rinofaringei, che come trattamento radicale alternativo alla chirurgia. Nei pazienti con malattia in stadio avanzato (III e IV) ove possibile può essere indicata una resezione chirurgica della malattia, ma nella maggior parte dei casi ciò non è possibile. Pertanto spesso si ricorre alla Radioterapia associata alla chemioterapia con finalità diverse in base alle caratteristiche della malattia e del paziente: curativa, neoadiuvante alla chirurgia, palliativa. Negli ultimi 25 anni, allo scopo di aumentare l efficacia della radioterapia in termini di controllo locale ed eventualmente di sopravvivenza, sono stati realizzati numerosi studi per verificare l efficacia della associazione fra radioterapia e chemioterapia. I risultati pubblicati fino ad ora hanno permesso di definire il ruolo dell integrazione radio-chemioterapica nei carcinomi squamosi di cavo orale, oro-ipofaringe e laringe (nel loro insieme definiti come carcinomi squamosi cervico-cefalici) e nei carcinomi della rinofaringe: in entrambi questi contesti, e limitatamente ai casi a più alto rischio di insuccesso terapeutico con la sola RT (generalmente negli stadi III e IV), il trattamento chemioradioterapico concomitante è sostenuto da un livello di evidenza di tipo Ia (evidenza ottenuta da più studi clinici controllati e da revisioni sistematiche di studi controllati) e da una forza delle raccomandazioni di tipo A (fortemente raccomandata). Riguardo il ruolo della chemioterapia di induzione, somministrata cioè prima del trattamento locoregionale non chirurgico, la metanalisi del 2000 ha rivelato solo un trend a favore di questo trattamento senza però raggiungere la significatività statistica. Due recenti studi di fase III hanno messo a confronto due diversi regimi di chemioterapia di induzione, cisplatino+ 5-fluorouracile (PF) e docetaxel/cisplatino/5-fluorouracile (TPF) dimostrando un significativo vantaggio di sopravvivenza per i pazienti che ricevevano la combinazione TPF. Il problema di questi studi è che in nessuno dei due viene utilizzato un braccio di controllo di sola chemioradioterapia concomitante che ad oggi rappresenta la terapia di riferimento. Pertanto, la chemioterapia di induzione, somministrata prima del trattamento chemio radioterapico definitivo, offre risultati promettenti ma è tutt ora in corso di validazione e deve essere considerata sperimentale finchè non verranno conclusi gli studi di fase III in corso (Dana Farber, Boston; SWOG; Chicago University; GSTTC Italian study; Spanish trial) che risponderanno al quesito circa l utilità della terapia di induzione seguita dalla chemioradioterapia concomitante rispetto alla terapia chemioradiante esclusiva. La radioterapia postoperatoria, dopo intervento chirurgico radicale, ha dimostrato, in confronti storici, di ridurre significativamente il rischio di recidiva locale. I fattori di rischio più largamente riconosciuti per recidiva locale sono i margini di resezioni positivi o close (inferiori a 5 mm), l estensione extracapsulare delle localizzazioni linfonodali e l interessamento linfonodale multiplo. Fattori di rischio meno significativi ma potenzialmente importanti sono lo stadio pt3-pt4 (escluso il pt3n0 della laringe), l infiltrazione perineurale, l invasione vascolare, il coinvolgimento del IV e V livello linfonodale per cavo orale ed orofaringe. In generale dovrebbe essere applicata, per la definizione dei volumi di trattamento delle stazioni linfonodali, una filosofia identica a quella utilizzata per la irradiazione esclusiva a scopo radicale, che verrà poi analizzata nei singoli capitoli. L associazione chemioradioterapia concomitante è attualmente considerata Pagina 36 Pagina 37

20 Criteri di appropriatezza clinica ed organizzativa nella diagnosi, terapia e follow-up dei tumori testa-collo il trattamento standard negli stadi III e IV, operati, ad alto rischio di ricaduta loco-regionale (margini di resezione positivi e/o estensione linfonodale extracapsulare). Il cisplatino in monoterapia (giorni 1,22,43 della radioterapia) e l associazione tra cisplatino (20 mg/mq giorni 1-5 e 29-33) e 5-fluorouracile (600 mg/mq giorni 1-5 e 29-33) sono due opzioni ugualmente valide, anche se l uso del solo platino, al momento, è più consolidato. Indicazioni generali ai ritrattamenti con radioterapia Nei tumori della testa e del collo non è raro il riscontro di mancato controllo locale (persistenza o recidiva) senza metastasi a distanza, oppure l insorgenza di una seconda neoplasia nello stesso distretto. In questi casi, se non esistono possibilità di recupero chirurgico, si può porre indicazione alla reirradiazione in zona già trattata a dosi elevate. Non esistono criteri ben codificati per identificare pazienti candidabili a reirradiazione, ma vi sono evidenze che indicano nei pazienti con intervallo uguale o superiore ai 24 mesi rispetto alla prima irradiazione quelli arruolabili (sopravvivenza media di 15 mesi rispetto ai 6.5 dei pazienti ricaduti prima dell anno). Sono state sperimentate diverse modalità: trattamenti con iperfrazionamento per ridurre la probabilità di danni tardivi, associazioni con chemioterapia, utilizzo di brachiterapia o di radioterapia stereotassica, se la sede e le dimensioni della malattia lo consentono. Le dosi somministrate sono state di varia entità, ma le maggiori probabilità di controllo locale di malattia si hanno quando è possibile somministrare, come ritrattamento, dosi intorno ai 60 Gy. La probabilità di danni tardivi è comunque non trascurabile e i più frequenti sono: trisma, xerostomia, sclerosi del collo, danno ai lobi temporali, necrosi della mucosa, necrosi delle car tilagini, trombosi e rottura dei grossi vasi del collo. Sono riportati anche casi di morte per episodi emorragici in assenza di trombocitopenia. Indicazioni generali ai ritrattamenti con chemio radioterapia Esistono diversi studi di fase II che valutano questa opzione terapeutica nelle neoplasie recidivate e non più suscettibili di chirurgia. Tali studi riportano dati interessanti di efficacia ma anche una tossicità non trascurabile. Esiste solo uno studio randomizzato di fase III, peraltro limitato a pazienti radicalmente operati dopo recidiva di malattia, i cui dati preliminari sono stati presentati all ASCO 06. Nei pazienti re-irradiati (almeno 45Gy) in concomitanza con chemioterapia (Idrossiurea+5-fluorouracile) si è registrato un aumento della progression free survival senza tuttavia un significativo impatto sulla sopravvivenza. Quindi, al momento, non si può dare alcuna specifica indicazione al ritrattamento con chemioradioterapia che rimane una opzione sperimentale. Fattori prognostici e predittivi di risposta e tossicità I fattori prognostici in grado di dare indicazioni su quella che sarà l aggressività biologica della malattia tumorale possono essere identificati in fattori dipendenti dal paziente, dipendenti dal tumore e dipendenti dal trattamento e verranno ripresi nelle singole sezioni. Del tutto recentemente è stato riportato il valore prognostico dello stato mutazionale di TP53 dopo chirurgia. Infatti non solo l assenza di una mutazione del gene costituisce un fattore prognostico favorevole, ma anche il tipo di mutazione (funzionale vs non funzionale) può condizionare la prognosi. È ancora allo studio il valore dello stato mutazionale sui margini di resezione. I fattori predittivi di risposta al trattamento fino a questo momento noti non sono tanti. L eziologia virale, sia l HPV per i tumori dell orofaringe che il livello sierico di EBV per il rinofaringe, sono oggi riconosciuti come fattori prognostici e predittivi di risposta al trattamento. La risposta ad un trattamento chemioterapico di induzione è ormai validata e accettata come elemento predittivo di risposta anche al successivo trattamento radiante. Questo elemento è stato infatti sfruttato nell ambito degli studi di preservazione d organo per le neoplasie ipofaringolaringee in cui viene programmato un trattamento conservativo il cui successo è legato alla predizione di radioresponsività indotta da una buona riposta alla chemioterapia di induzione. Da non trascurare l osservazione che i pazienti che continuano a fumare e ad abusare di alcolici sia durante che dopo il trattamento, presentano un più elevato profilo di tossicità acuta, una riduzione delle probabilità di cura e un aumento di comorbidità. Tutto questo si traduce in una minore sopravvivenza globale, da qui la necessità di intervenire attivamente al fine di modificare questi stili di vita. Indicazioni generali al trattamento palliativo In situazioni non più suscettibili di trattamento avente finalità curative, la terapia medica e la radioterapia possono essere utilizzate con l unico scopo di ottenere una palliazione dei sintomi. Trattandosi in ogni caso di trattamenti potenzialmente tossici il loro impiego deve essere ben valutato in relazione alle condizioni generali del paziente. In particolari condizioni può essere indicato prescrivere un trattamento radioterapico con finalità palliativa per un tumore del distretto testa-collo. I criteri di selezione per questi pazienti devono essere ancora precisamente definiti in quanto oggi le nuove opzioni delle associazioni radioterapiche (chemio o farmaci biologici) possono rendere candidabile un paziente prima non proponibile. I parametri di giudizio devono tenere conto del performance status, dell età, delle comorbidità e dell aspettativa di sopravvivenza non superiore a 6-9 mesi. In definitiva è necessario determinare se il paziente ha possibilità o meno di affrontare un trattamento aggressivo. A questo si aggiungono ovviamente le indicazioni classiche della radioterapia palliativa su localizzazioni metastatiche a distanza. La radioterapia palliativa sul distretto testa-collo ha caratteristiche peculiari che riguardano i volumi da trattare e le dosi da erogare. Per quanto riguarda i volumi, non sussiste la necessità, tipica della maggior parte dei trattamenti curativi, di definire più di un volume: il volume da trattare è in genere limitato alla malattia clinicamente rilevabile, trascurando qualsiasi irradiazione precauzionale. Per quanto riguarda le dosi, si può ricorrere ad un trattamento ipofrazionato; può però essere opportuno, in casi selezionati, prescrivere una dose anche elevata e con frazionamento convenzionale (trattamento a tolleranza ): ciò è giustificato dalla possibilità di ottenere un controllo locale più duraturo, anche in un ottica palliativa. L esigenza primaria di una malattia recidivata o metastatica è rappresentata da una adeguata terapia palliativa e di supporto; qualsiasi terapia deve essere accuratamente valutata in base ai risultati, alla tossicità e alla qualità di vita attesi. Il trattamento medico palliativo va riservato a paziente selezionati, con buon performance status, sintomatici e con aspettativa di vita adeguata. In passato la chemioterapia da sola non si è mai dimostrata capace di aumentare la sopravvivenza globale nei casi di malattia recidivata o metastatica. Un recente studio di fase III, pubblicato sul New England Medical Journal del settembre 2008, ha dimostrato per la prima volta che il cetuximab aggiunto ad una chemioterapia contenente cisplatino o carboplatino + 5-fluorouracile aumenta significativamente la sopravvivenza mediana rispetto alla combinazione platino/5-fluorouracile da sola (10.1 vs 7.4 mesi; P=0.04). Si è registrato anche un miglioramento della PFS (5.6 vs 3.3 mesi, P=0.001) e la percentuale delle risposte obbiettive (36% vs 20%, P=0.001); è da rilevare che vi è un modesto aumento delle sepsi di grado 3-4 (4% vs 1%) e delle reazione cutanee sempre di grado 3-4 (9% vs 1%), senza tuttavia un deterioramento della qualità della vita. Valutazione della tossicità La tossicità può essere acuta o tardiva e si manifesta con modalità diverse a seconda del tipo di trattamento (radioterapia da sola o chemioradioterapia concomitante) e della regione irradiata. Si possono però identificare alcune problematiche comuni a tutti i trattamenti della testa e del collo. L adeguata registrazione delle tossicità acute e tardive è un requisito particolarmente importante. Si consiglia pertanto che i vari specialisti registrino singolarmente la tossicità acuta e tardiva facendo riferimento ad una comune scala di tossicità; a tale scopo è consigliabile l utilizzo della scala CTCAE versione 3.0, che riunisce in un unica classificazione sia gli effetti acuti che quelli tardivi. Tossicità acuta Il profilo di tossicità acuta dipende dal tipo di farmaci utilizzati (chemioterapici o farmaci biologici) e dalla eventuale combinazione con il trattamento radiante concomitante. Le problematiche del trattamento radiante sono solitamente legate all insorgenza di mucosite, dermatite da raggi ed edema, con i sintomi correlati (disfagia, faringodinia, disfonia, talvolta dispnea ecc), più o meno estesi e gravi a seconda del tipo di trattamento, della zona irradiata e delle condizioni del paziente, e che risultano più marcati in corso di trattamento chemioradioterapico concomitante. Alla tossicità che riguarda il distretto irradiato va ad aggiungersi la tossicità sistemica del trattamento chemioterapico: tossicità gastrointestinale (nausea, vomito, diarrea), ematologica (anemia, neutropenia, piastrinopenia) e la tossicità organo specifica (renale, neurologica ecc) in base ai farmaci chemioterapici utilizzati. Riguardo la tossicità acuta derivata dall associazione radioterapia e cetuximab, l unico studio randomizzato fino ad ora pubblicato riporta in aggiunta alla tossicità acuta da sola radioterapia, solo il rash cutaneo di tipo vescicolare (tossicità tipica del cetuximab) peraltro limitato al viso e alla parte superiore del tronco, la cui comparsa è stato identificata come elemento predittivo di risposta al trattamento. Per controllare o prevenire la tossicità cutanea sono state recentemente pubblicate delle linee guida cui si consiglia di fare riferimento. Vengono riportati anche singoli casi di tossicità cutanea inattesa ed imprevedibile che può compromettere la prosecuzione del trattamento. Un particolare tipo di tossicità cutanea definita come epidermiolisi umida, è stata segnalata in alcuni casi trattati con la triplice associazione concomitante di Radioterapia alternante, polichemiochemioterapia e cetuximab. In uno studio pubblicato di fase I-II, la stessa triplice combinazione con radiochemioterapia concomitante e cetuximab ha fatto registrare un eccesso di morti tossiche, pertanto la combinazione di radioterapia, con chemioterapia e cetuximab non è consigliata al di fuori di studi clinici controllati. Poiché la tossicità del trattamento può comportare difficoltà della nutrizione e importante perdita di peso, si consiglia una valutazione preliminare dello stato di nutrizione per eventuali provvedimenti preventivi, fino al posizionamento di un sondino nasogastrico o di una gastrostomia (endoscopica, percutanea, chirurgica) nei trattamenti più impegnativi. Nell ambito di un team multidisciplinare è quindi consigliabile la presenza di un nutrizionista. Per quanto riguarda il trattamento delle mucositi vengono utilizzati vari farmaci (antiflogistici non steroidei, analgesici, steroidi, sucralfato, fitoterapici, antifungini e antibiotici per le sovrapposizioni infettive, ecc.), ma nessun trattamento preventivo ha dimostrato di essere superiore ad un altro con sufficiente livello di evidenza. Nell ambito di un intervento volto alla prevenzione/riduzione della tossicità, è consigliabile una precoce valutazione odontostomatologica con eventuale bonifica dentaria. Tossicità tardiva La tossicità tardiva, più frequentemente indotta dalla radioterapia, è un fattore cruciale nei tumori della testa e del collo, perché può essere il fattore limitante del successo del trattamento e, comunque, deve essere tenuta ben presente nella programmazione terapeutica rispettando accuratamente i limiti di dose dei vari organi a rischio. D altronde le moderne tecniche radioterapiche sono destinate a ridurre le tossicità tradizionalmente associate alla radioterapia. La chemioterapia può talvolta indurre tossicità prolungata, a volte irreversibile, come per esempio la tossicità neurologica indotta da cisplatino (compresa l ototossicità). Elenchiamo le tossicità tardive più importanti dovute alla radioterapia e le possibili modalità di prevenzione e di trattamento delle stesse: xerostomia: è possibile una prevenzione efficace solo cercando, quando possibile, di rispettare i limiti di dose/volume a livello delle parotidi con opportune tecniche; i dati in letteratura sono ormai abbondanti a questo riguardo, e da un punto di vista pratico si può considerare una dose media di 30 Gy come punto di riferimento da non superare per ridurre il rischio di xerostomia permanente significativa danni dentari e necrosi mandibolare: legati sia al danno diretto sia alla xerostomia, possono essere in parte prevenuti attraverso una visita odontoiatrica con toilette dentaria, se necessaria, prima di iniziare il trattamento radioterapico (procedura fortemente consigliata in tutti i casi di radioterapia sul distretto testa-collo), e attraverso l invito ad una accurata igiene orale e all uso di collutorio ad alto tenore di fluoro. La necrosi mandibolare può essere causata da una incongrua estrazione dentaria (temporalmente troppo vicina alla conclusone della radioterapia) e può essere trattata con toilette chirurgica, terapia antibiotica e ossigeno iperbarico danni alla masticazione e trisma: dovuti alla sclerosi dei tessuti molli e dei muscoli della masticazione oltre che al danno alla articolazione temporo-mandibolare danni oculari: l unica prevenzione possibile è il rispetto dei limiti di dose. Per quanto riguarda il cristallino, considerando che la dose di tolleranza minima (TD5/5) è variabile da 2 a 10 Gy in funzione del frazionamento, in certi trattamenti è impossibile evitare che si formi una cataratta radioindotta correggibile chirurgicamente; per dosi significativamente più elevate (superiori ai Gy) è possibile osservare una neurite ottica o una retinopatia danni uditivi: piuttosto frequenti in relazione alla dose somministrata e alla irradiazione delle strutture uditive, che deve essere il più possibile evitata. Il danno uditivo può essere ulteriormente aggravato dall associazione con farmaci ototossici. Le otiti medie croniche e i danni tubarici possono richiedere una miringotomia con applicazione di un drenaggio danni neurologici: assolutamente da prevenire mediante una ottimale conformazione della dose che consenta il rispetto dei limiti di dose, perché non sono disponibili terapie efficaci. Questo vale soprattutto per le lesioni dei seni paranasali e del rinofaringe in cui si può avere il coinvolgimento delle strutture cerebrali disfagia e aspirazione: danno grave che può rendere necessaria l alimentazione attraverso una gastrostomia e che si può in parte prevenire attraverso il contornamento e la adeguata valutazione delle dose a livello dei muscoli costrittori del faringe, della laringe sopraglottica e delle laringe glottica, quando queste strutture siano comprese nel volume di trattamento. In casi estremi è necessario comunque ricorrere ad una laringectomia totale per ripristinare la corretta canalizzazione. Per ridurre il rischio di simili danni è anche necessaria un attenta selezione dei pazienti da sottoporre ai trattamenti più impegnativi (tipo radio-chemioterapia) edema laringeo persistente: sintomo da seguire accuratamente nel tempo, inizialmente con atteggiamento conservativo (uso di antiflogi- Pagina 38 Pagina 39

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