STEATOSI EPATICA

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1 STEATOSI EPATICA LUCIDO 1 STEATOSI DA IPOSSIA anemica, da stasi IPOSSIA FOSFORILOAZIONE OSSIDATIVA ATP βossidazione degli acidi grassi sintesi proteica accumulo ed esterificazione a sintesi fosfolipidi TRIGLICERIDI produzione di lipoproteine Adesso andiamo agli esempi di steatosi epatica, esempi patogenetici. Il più facile è, tutto sommato, la steatosi da ipossia, che può essere anemica ma più frequentemente da stasi. Da un punto di vista biochimico, in base anche agli schemi che vi ho mostrato, appare chiaro che l ipossia determina una riduzione della fosforilazione ossidativa: non avendo O2 da consumare, la catena dei mitocondri non può andare avanti, quindi da una parte si ha riduzione dell energia cellulare ovvero di ATP e ciò implica una riduzione della sintesi proteica e della attivazione degli alcoli ecc nel corso della sintesi dei fosfolipidi e tutto ciò porta ad una ridotta produzione di lipoproteine; questa è già una prima giustificazione perché si abbia una steatosi epatica. L altra giustificazione è che, siccome i mitocondri non funzionano, non si ha neanche Beta ossidazione degli acidi grassi quindi possibilità di smaltimento degli acidi grassi attraverso la via degradativa mitocondriale e quindi accumulo ed esterificazione degli acidi grassi a trigliceridi. Ancora una volta vi ripeto che steatosi vuol dire accumulo di trigliceridi, non di grassi o acidi grassi o quello che sia ma di trigliceridi. La cosa fondamentale è che questa steatosi da ipossia può essere anemica o più probabilmente da stasi. Considerate l anemia: un paziente anemico se in più ha altri motivi di steatosi certamente l anemia favorirà ulteriormente la steatosi; vi saranno altre patologie che vedremo nei prossimi lucidi che determinano steatosi, ma che implicano anche anemizzazione e quindi avremo questa possibilità di concausalità. Certamente la probabilità maggiore di steatosi con questo meccanismo la ritroviamo nel fegato da stasi. Cosa significa fegato da stasi? Significa che si rallenta il passaggio di sangue attraverso il fegato e questo avviene fondamentalmente nello scompenso cardiaco. Se pensate che lo scompenso cardiaco è un problema vastissimo da un punto di vista di frequenza, immaginate che tantissimi pazienti con scompenso cardiaco hanno anche steatosi. Però sarà una steatosi con caratteristiche proprie in alcuni casi, quando lo scompenso cardiaco è particolarmente grave. Lo vediamo da questo LUCIDO. 1

2 LUCIDO 2 FEGATO A NOCE MOSCATA v.porta arteria c. biliare v. centrolobulare v. sottolobulare Epatociti normali Cellule steatosiche Necrosi con stravasi emorragici Qui ci vuole mostrare la patogenesi di una lesione anatomo-patologica caratteristica dei pazienti con scompenso cardiaco. Considerate che il cuore è una pompa che deve pompare il sangue dal distretto venoso a quello arterioso; se la pompa funziona male arriva meno sangue al distretto arterioso e contestualmente si ha ingorgo di sangue nel sistema venoso, dato che non passa oltre il cuore, non riesce ad essere smaltito. Dov è questo sistema venoso? Dipende dal cuore dx e sx; per il cuore sx l ingorgo avverrà a livello dei polmoni, se invece si tratta del cuore dx l ingorgo riguarderà i distretti che fanno capo alle vene cave, sup ed inf. E subito a contatto con la vena cava inf., il primo organo che troviamo è il fegato. Quindi questo ingorgo si ripercuoterà attraverso la vena cava inf immediatamente sul fegato che tra l altro si lascerà distendere, sarà considerato uno degli organi di capacità in caso di scompenso cardiaco; avremo un ingrossamento del fegato in caso di scompenso cardiaco, proprio perché c è questa stasi per il fatto che il sangue non riesce ad essere drenato dal fegato. Vediamo allora cosa succede. Vi ricordo il lobulo epatico, ma so che lo conoscete 2

3 benissimo, vi ricordo le triadi che sono a lato dei vari glomeruli in sezione, formati dalle ultime diramazioni della vena porta, dell arteria epatica e dei canalicoli biliari. Al centro del lobulo troviamo la vena centrolobulare, la quale scarica nella vena sottolobulare e la confluenza di queste vene sottolobulari sarà rappresentata dai rami che vanno nelle vene sovraepatiche che sono quelle che scaricano nella vena cava inf. Se noi abbiamo una stasi, un ingorgo di sangue a livello della vena cava inf., tutto questo si ripercuote sulle sovraepatiche e quindi al lobulo. Vediamo cosa succede nei lobuli, qui sono visti in sezione. Abbiamo che all interno c è la vena centrolobulare, tutt intorno a quest ultima abbiamo necrosi con stravasi emorragici, cioè questo sangue è talmente rallentato che non riesce a portare ossigeno alla parte centrale del lobulo. Torniamo allo schema precedente. Il sangue al lobulo epatico arriva dalla vena porta e dai rami dell arteria epatica, allora abbiamo una ramificazione molto complessa di questi vasi, di questi capillari all interno del lobulo epatico tale che si forma una rete vasale che confluisce verso la vena centrolobulare. Se questo sangue procede lentamente cede la maggior parte dell ossigeno più probabilmente alla periferia del lobulo poi, man mano che avanza, è svuotato di O2 e quindi al centro del lobulo l O2 se c è questa difficoltà di scarico alla vena centrolobulare, questo rallentamento dalla vena porta verso la vena centrolobulare, quindi al centro del lobulo l O2 non ci arriva più e quindi si ha necrosi emorragica, per cui venendo a mancare la trama di sostegno ai capillari anche quest ultimi finiscono per rompersi. Nella zona intermedia siamo in una situazione leggermente più favorevole, però a questo punto subentrano tutti quei discorsi che abbiamo svolto sul fatto che i mitocondri hanno ridotta fosforilazione ossidativa e tutta quella situazione che favorisce l accumulo di trigliceridi, la steatosi e quindi avremo una zona intermedia di cellule steatosiche mentre, relativamente più protetta, per una questione di posizione, sarà la parte più periferica del lobulo epatico la quale porterà le caratteristiche di normalità da un punto di vista funzionale. Ora noi ci aspettiamo un fegato un po ingiallito e un po emorragico, e questo viene chiamato fegato a noce moscata. Prima di tutto vediamo se questa distribuzione diversa della steatosi nel lobulo è vera. LUCIDO 3 foto di fegato a noce moscata (microscopia) LUCIDO 4 foto di fegato a noce moscata (macroscopia) V LUCIDO, questo è un fegato e in questa zona inferiore i nuclei sono scomparsi e ci sono gocciole lipidiche, c è quindi distribuzione completamente diversa della steatosi. Da un punto di vista invece dell aspetto macroscopico questo è il fegato a noce moscata con questa marettature giallastre, la noce moscata è marroncina con delle puntine giallastre, e così appare appunto il fegato. Con la fantasia che caratterizzava gli anatomo- patologi di fine 800 è stato attribuito questo nome. Tra l altro c è questo aspetto proprio arrossato anche della superficie. Giovanni chiede se la steatosi riguarda solo una parte o tutto il fegato. Naturalmente tutto il fegato è coinvolto, perché l alterazione è a livello sovra epatico. LUCIDO 5 STEATOSI DA ALCOOL NAD NADH2 NAD NADH2 H H COOH H C OH C = O CH3 AcetilCoA CH3 alcool deidrogenasi CH3 acetaldeide citosol deidrog. Citosol 3

4 ETANOLO ACETALDEIDE AC. ACETICO MEOS Microsomal Etanol Oxidizing System catalasi nei perossisomi degli epatociti INDUCIBILE NEGLI ALCOLISTI il rapporto NADH2/ NAD NADH2 NAD Diidroacetone P glicerolo3p sintesi trigliceridi NADH2 NAD NADP NADPH2 sintesi trigliceridi ossalacetico malato piruvato AcetilCoA NADPH2 sintesi trigliceridi Produzione di Sintesi proteica sintesi VLDL Acetaldeide (epatotossica) ossidazione ac. Grassi accumulo e altre funzioni mitocondriali ac. grassi Altro tipo di steatosi, estremamente frequente è quella ALCOLICA. Notate bene, non è necessario essere un etilista cronico da 5L di vino al giorno, ma tutti gli individui abituati a bere un po più di vino hanno steatosi epatica e questa è una condizione ai limiti della norma, assolutamente reversibile. Lucido. Di questo vedremo un parte di biochimica che se anche non ritenete va bene uguale, è un po difficile da memorizzare ma se non la ricordi all esame va bene uguale (sarà vero??). Vediamo 4

5 questo ciclo che giustifica in parte la steatosi alcolica. Questo è l etanolo, alcol etilitico che viene degradato da una alcol deidrogenasi nel citosol che porta via due ioni H+ trasformando l etanolo in aldeide acetica (acetaldeide) ed è quest ultima che fa i danni veri. L acetaldeide comunque dovrebbe essere eliminata dall acetaldeide deidrogenasi nel citosol e nei mitocondri che di nuovo la ossida ad acido acetico. Successivamente l acido acetico può essere attivato ad acetilcoa. Saltiamo ora momentaneamente questa parte qui che sarà la parte più importante, e andiamo a vedere come giustifichiamo la sintesi dei trigliceridi, partendo da questi presupposti: si è formato tanto NADH e tanto Acetil CoA. Da un punto di vista del rapporto tra NADH2/NAD è molto aumentato il NADH2, che è molto utilizzato in questa reazione della glicolisi che trasforma il diidrossiacetone P in glicerolo 3 P, il quale sostiene gli acidi grassi per formare i trigliceridi. D altra parte abbiamo che l aumento del NADH2 favorisce la neosintesi di acido malico a partire dall ossalacetico, non ricordo come si chiama il ciclo che va all incontrario mi pare gluconeogesi e a questo punto da malico a piruvico si forma NADPH, praticamente è una reazione di transidrogenazione di NADH2 a NADPH2. Il NADPH2 è necessario, insieme all acetil CoA, per la sintesi degli acidi grassi. Per quanto riguarda l acetaldeide è importante in quanto epatotossica, per due ragioni: 1) blocca, interferisce con la sintesi proteiche quindi non potremo fare le apoproteine per le lipoproteine e 2) interferisce con la eliminazione degli acidi grassi attraverso la ossidazione mitocondrio-dipendente e quindi accumulo di acidi grassi e alterazione di altre funzioni mitocondriali per la presenza di acetaldeide. La steatosi epatica è una condizione solitamente reversibile, d altra parte la steatosi alcolica rappresenta la più importante causa di cirrosi epatica che è la sostituzione del parenchima epatico con materiale cicatriziale, fibroso. Il punto è importante. Nei tempi si conoscevano solo le epatiti A e B. In tutti i pazienti cirrotici in cui non si diagnosticava l epatite B veniva appioppata la diagnosi di paziente etilista. Si sono trovate poi altre forme di epatiti virali (cirrosi post epatitiche). La steatosi alcolica può da sola dare cirrosi epatica, così come anche la sindrome dismetabolica si associa in alcuni casi a cirrosi epatica (dopo anni). Nella cirrosi epatica il fegato in pratica non c è più, l unica soluzione è il trapianto. Mentre si può convivere con la steatosi, la cirrosi è grave perché è un processo irreversibile. Cirrosi alcolica. Attualmente si pensa che sia proprio l acetaldeide, in quanto epatotossica, a determinare alterazioni anche a livello delle membrane cellulari per perossidazione portando ad una sorta di sindrome autoimmune, cellula per cellula. Provoca alterazioni a livello delle membrane cellulari. È questo il fattore di danno che si produce in questo metabolismo. Abbiamo il MEOS (mycrosomal etanol oxidizing system- sistema ossidativo nei confronti dell etanolo a livello microsomiale). E un sistema di smaltimento, è il sistema ossido-riduttivo per eccellenza del fegato, è peraltro un sistema inducibile: si parla di ipertrofia del sistema reticolo endoplasmico. Si tratta di un ciclo ossido-riduttivo che fa capo al citocromo P450 e che ha un ruolo importante anche nella degradazione dell alcool. L abitudinaria assunzione di alcool amplifica l attività del MEOS, si ha aumentata sintesi di questi enzimi del sistema reticolo endoplasmico: per questo ci spieghiamo perché la prima volta che beviamo due dita di alcool ci ubriachiamo poi gradualmente ci abituiamo tanto che un alcolista può bere vari litri di vino al giorno senza problemi, questo perché si realizza ipertrofia di questo sistema reticolo endoplasmico (MEOS), cioè di quel sistema di organuli intracellulari, quali cisterne del Golgi, lisosomi ecc. (puntualizzazione: non ha niente a che fare con il sistema reticolo endoteliale, cioè quello dei macrofagi). Quindi, c è possibilità di induzione del MEOS da parte dell alcool, ma anche da parte di sedativi e tranquillanti. Quindi alla lunga per ottenere lo stesso effetto bisogna aumentare i dosaggi di questi farmaci. E importante considerare questa ipertrofia del sistema reticolo endoplasmico epatico per determinare i dosaggi di farmaci: uno stesso dosaggio può non essere efficace per due diversi pazienti, sia perché può subentrare abitudine, cioè ipertrofia del MEOS sia perché l attività del MEOS può essere più o meno sviluppata su basi genetiche. Per ogni paziente bisogna modulare nel tempo la dose del farmaco. Se un paziente è alcolista e li diamo un sedativo, ci aspettiamo un maggiore effetto del 5

6 sedativo perché il sistema reticolo endoplasmico viene già utilizzato per lo smaltimento dell alcool e non sarà quindi disponibile per metabolizzare il farmaco che gli somministriamo, che avrà quindi una durata più prolungata. Questo vale anche per oppioidi e oppiacei (domanda di Luca)? Questo stesso ragionamento, anche se soprattutto a livello cerebrale, vale anche per la sedazione del dolore: posso dare come antidolorifico solo la morfina o associarla ad altri farmaci come aspirina, salicilati; questo è importante perché ci si abitua molto rapidamente alla morfina. Si danno quindi minime quantità di morfina associate a buone quantità di salicilati, in modo da trattare il paziente il più a lungo possibile, senza arrivare a dosi di morfina esasperate. Torniamo al fegato. Per esempio anche gli anticoagulanti( sistema K dipendente), vi ricordate che tutti i fattori della coagulazione sono sintetizzati a livello epatico. La stessa dose di anticoagulanti somministrata in un paziente non etilista ha effetto normale, cioè riduce la capacità coagulativa per esempio del 60%, somministrata all etilista, finché continua a bere, renderà il sangue incoagulabile. Se smette di bere, dovremo darli dose di anticoagulante elevatissime, perché ha il sistema di smaltimento molto più efficace che in un altro individuo. Qual è il ragionamento da fare? Deve bere sempre le stesse quantità di vino quotidiana, cioè non bere un giorno due bicchieri e il giorno dopo una bottiglia, altrimenti il tempo di coagulazione va su e giù con possibilità di rebound di attività del sistema della coagulazione, per cui lì andiamo a cercare la possibilità di una trombosi, perché quando questi sistemi vengono spazialmente inibiti e poi vengono lasciati liberi si ha una risposta molto superiore. Ancora un punto. Con il prof. Fazio farete i cancerogeni chimici, la maggior parte dei cancerogeni con cui possiamo venire a contatto hanno come definizione quella di cancerogeni incompleti, cioè non sono cancerogeni in sé ma in seguito ad una metabolizzazione operata sempre da questo sistema P450 dipendente. Se quest ultimo è molto efficace metabolizza, quindi attiva in grande quantità queste sostanze, questi farmaci che avranno di conseguenza grande potenzialità di indurre neoplasia. Se il sistema funziona poco la maggior parte di questi farmaci passerà nelle urine senza esser stata metabolizzata. (Domanda di Andrea sul fumo). Per quanto riguarda il fumo, nelle sigarette ci sono cancerogeni sia completi che incompleti. Si è visto che a seconda dell attività, su base genetica, del sistema P450 dipendente ci sono situazioni diverse: quella del nonno di 110 anni che fuma senza problemi e quella di soggetti giovani con cancro al polmone. C è anche a livello del polmone un sistema P450 dipendente che attiva il cancerogeno. Se è molto efficace, i cancerogeni incompleti della sigaretta (che sono la maggior parte) verranno metabolizzati velocemente e si va incontro precocemente al cancro al polmone. Se il sistema P450 dipendente è poco attivo, si ha protezione verso questa neoplasia.. E in un alcolista cosa succederà? Un alcolista avendo iperindotto il sistema microsomiale lo avrà molto attivo, però l alcool compete cioè se uno beve e fuma una sigaretta contemporaneamente molta di questa attività microsomiale viene utilizzata per lo smaltimento dell alcool piuttosto che per metabolizzare il cancerogeno incompleto della sigaretta. In ogni caso il cancro del laringe, per esempio, caratterizza soprattutto pazienti sia fumatori che bevitori. Esiste un meccanismo di blocco farmacologico del sistema P450 dipendente, basato sulle xantine, presenti nel caffè, thè. Quindi in chi beve caffè, avendo bloccato il sistema microsomiale, i procancerogeni che ha assunto attraverso per esempio una sigaretta non verranno attivati, ma verranno persi con le urine e quindi si ha una forma di protezione. Notate bene che se un etilista smette di bere, così come prima si aveva induzione, poi si ha una riduzione dell attività del MEOS. E stato dimostrato in letteratura che l assunzione di caffè in maniera proporzionata riduce la possibilità di cancro del polmone, ma anche di altre patologie tumorali sempre collegate ai cancerogeni chimici. Uno tipico è il cancro del colon, ma anche quello del pancreas: il caffè ne riduce la possibilità di insorgenza. Anche l utilizzo cronico di aspirina riduce la probabilità di cancro al colon, ma solo nei pazienti con patologia infiammatoria del colon perché l aspirina riduce quest ultima. Il caffè agisce invece su tutti i pazienti. In risposta a una domanda di Luciano: dal momento che il caffè blocca il MEOS, se un paziente beve quantità di caffè diverse da un giorno 6

7 all altro, andando a somministrare anticoagulanti questi avranno effetto diverso da un giorno all altro; bisogna tenerne conto. Aggiuntina sulla cirrosi epatica post-virale. Sapete quali sono le più frequenti occasioni di infezione con virus delle epatiti? E il dentista. Infatti non tutti sterilizzano correttamente gli strumenti non usa e getta, come le punte di trapano LUCIDO 6 CICLO DEI METIL DERIVATI H2O2 CH3 FH4 (acido folico circolante) FH4 Vit. B12 Omocisteina Metionina Cistatiotina β sintetasi MTHFR (c6667t) ATP cistatiotina cisteina glutathione ADP CH3 S Adenosil metionina FOSFATIDILETANOLAMINA FOSFATIDILCOLINA EFFETTI TERAPEUTICI DELLA COLINA FOSFATIDILCOLINA FOSFOGLICERIDI VLDL RE, Golgi M. plasmatici secrez. VLDL secrez. VLDL 7

8 Andiamo avanti con le steatosi. Ci sono le steatosi da iponutrizione: i pazienti malnutriti vanno incontro a steatosi epatica. Questo perché per formare le lipoproteine, che sono il sistema di smaltimento dei trigliceridi del fegato, necessita di proteine: naturalmente se non si ingeriscono proteine non si possono formare le lipoproteine. Tra l altro l organismo è organizzato in maniera tale che, se le proteine disponibili sono poche, vengono utilizzate per formare primariamente eritrociti. Quindi la steatosi epatica è tipica di pazienti malnutriti, soprattutto con kwarshiarkor (che è caratterizzato da ridotta assunzione di proteine). Altre possibilità di iponutrizione sono: pazienti con problemi di assorbimento, pazienti anoressici che tipicamente hanno steatosi epatica e il fegato ingrossato (il numero delle cellule è sempre lo stesso, ma ci sono all interno gocciole lipidiche: la steatosi ingrossa il fegato). D altra parte la ridotta introduzione di proteine grava anche sulla steatosi degli alcolisti, che hanno una gastrite cronica di tipo atrofico che determina nausea nei confronti dei cibi carnei (questo perché avendo pochi succhi gastrici, digerisce difficilmente carni, non assume brodi di carne). D'altronde l etilista non ha bisogno di apporto calorico, l alcool è più che sufficiente (7 kcal per 100 g). Quindi nell alcolista abbiamo anche steatosi da ridotto apporto proteico. Nei pazienti con steatosi è molto utile la somministrazione di COLINA. La spiegazione di ciò è da ritrovarsi nel ciclo dei metil derivati, che è molto importante. Nel sangue circola la omocisteina, che serve per recuperare i metili dall acido folico circolante che circola come metiltetraidrofolico (CH3-FH4). Noi abbiamo un enzima, il MTHFR (metiltetraidrofolatoredutasi) che, in presenza di vitamina B12 e di acido folico, riduce la omocisteina a metionina. Quest ultima, una volta attivata in presenza di ATP a SAM (S-adenosil metionina), che ciclo per ciclo fornisce il CH3 alla fosfatidiletanolamina per formare la fosfatidilcolina. La fosfatidilcolina serve per formare i fosfolipidi, quindi sia per la sintesi di VLDL, che delle membrane intracellulari, che della membrana plasmatica. Abbiamo già considerato come un alterazione a livello di membrane può essere impedimento all esocitosi delle lipoproteine. Tutto questo ciclo ci ricorda come, soprattutto in un alcolista con scarso apporto proteico, ci sia un deficit di colina, deficit a cui possiamo supplire somministrandola. Tutto questo ciclo metabolico è importante anche considerando che una iperomocisteinemia, cioè un aumento dell omocisteina circolante, si associa ad un aumentato rischio di patologia aterosclerotica: si tratta di una causa importante di aterosclerosi oltre a fumo, ipertensione arteriosa, diabete e ipercolesterolemia. Questo fattore di rischio non è per nulla raro, infatti ben il 5% della popolazione presenta iperomocisteinemia. A che cosa è attribuile? Ci sono due vie di utilizzo della omocisteina: una è quello appena citata, che vede coinvolto MTHFR e possono esserci dei polimorfismi in particolare del C6667T, che va eventualmente analizzato in pazienti in cui troviamo iperomocisteinemia. Di solito sarà una trasmissione di tipo recessivo, un malfunzionamento di uno dei due alleli quindi una riduzione dell attività dell enzima, non mancanza dell attività enzimatica. L altra possibilità è mancanza della cistationina Beta sintetasi. La cistationina Beta è un passaggio obbligato per formare il glutatione che il più importante sistema ossidoriduttivo della cellula, quindi per lo smaltimento dei perossidi. Se c è un deficit di questo sistema la cellula è maggiormente esposta a perossidazioni. Una patologia pediatrica ereditaria è caratterizzata dall assenza completa dell attività di questo enzima, perché entrambi gli alleli sono alterati. Si ha quindi grave sindrome con alterazioni a livello della matrice extracellulare, probabilmente nella reazioni ossido-riduttive della sintesi del collagene con alterazioni soprattutto a livello del SNC: ritardo mentale, oltre che trombosi venose sin dalla prima infanzia e tromboflebiti venose. Molto importante ricordarsi di dare colina a pazienti etilisti. 8