Evidenze di efficacia per lo screening dei tumori colorettali

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1 Evidenze di efficacia per lo screening dei tumori colorettali Carlo Senore CPO Piemonte presidente GISCoR

2 Meta-analisi analisi degli studi sperimentali (RCT) che hanno utilizzato il FOBT (Hemoccult) Riduzione di mortalita' nei soggetti allocati allo screening Riduzione di mortalita' "corretta" per la partecipazione allo screening % RR CI Hewitson et al. The Cochrane Lybrary, Issue 1, Oxford: Update Software

3 Results of Fecal Occult Blood Testing according to study group after 18 years of follow-up Variable Subjects-N. Annual screening Biennial screening Control Total Men Women Person-years of observation-n Cases of colorectal cancer-n Cumulative incidence/1000 (95% CI) 32 (29-35) 33 (30-36) 39 (36-43) Cumulative incidence ratio (95% CI) ( ) ( ) P value < Mandel et al. N Engl J Med 2000; 343:

4 Test and finding Hemoccult II (N=8065) (198 [2.5%] positive) FOBT CONFRONTO TRA TEST Neoplasm detected True positive False positive N. N. of patients (%) False negative Carcinoma (0.2) 185 (2.3) 22 (0.3) Polyp >=1 cm (0.4) 152 (1.9) 74 (0.9) H- II Sensa (N=7904) (1073 [13.6%] positive) Carcinoma (0.3) 1046 (13.2) 7 (0.1) Polyp >=1 cm (0.9) 974 (12.4) 33 (0.4) HemeSelect (N=7493) (440 [5.9%] positive) Carcinoma (0.3) 418 (5.6) 10 (0.1) Polyp >=1 cm (0.9) 350 (4.7) 34 (0.5) Allison JE N Engl J Med 1996;334:

5 FOBT CONFRONTO TRA TEST Stima dei casi intervallo in una popolazione di Test Persone anno screening CI CRC attesi Sensibilità a 2 anni IC 95% Guaiaco 1 anno ,2 64 % (41-79) 2 anni ,3 37 % (11-57) Totale ,5 50 % (34-63) RPHA 1 anno ,1 89 % (66-98) 2 anni ,1 77 % (48-90) Totale ,2 82 % (67-92) Zappa M, et al. Int J Cancer 2001

6 FOBT CONFRONTO TRA TEST Positive Tests According to Intention-to-Screen of G-FOBT and I-FOBT by Gender and Age Men Women n % 95% CI n % 95% CI G-FOBT 69/ ( ) 48/ ( ) I-FOBT 197/ ( ) 142/ ( ) Van Rossum et al. Gastroenterology

7 FOBT CONFRONTO TRA TEST Detection rate intention-to-screen All advanced adenomas and cancer Men Women n % 95% CI n % 95% CI G-FOBT 39/ ( ) 18/ ( ) I-FOBT 93/ ( ) 52/ ( ) Cancer G-FOBT 5/ ( ) 6/ ( ) I-FOBT 16/ ( ) 8/ ( ) Van Rossum et al. Gastroenterology

8 EVIDENZA DI EFFICACIA DELLO SCREENING ENDOSCOPICO DIVERSI STUDI CASO CONTROLLO INDIPENDENTI HANNO EVIDENZIATO UNA RIDUZIONE DELL INCIDENZA E/O DELLA MORTALITA PER CCR DATI CONSISTENTI DURATA DELLA PROTEZIONE DI ALMENO 10 ANNI

9 Odds of having had at least one screening sigmoidoscopy during the 10-year period before the diagnosis of fatal cancer in the case subjects Cancer ABOVE reach of sigmoidoscope Case (N=261) Unadjusted 56 Adjustment History of colorectal cancer or polyp, family history of colorectal cancer History of colorectal cancer or polyp, family history of colorectal cancer, n. of periodic health checkups Controls (N=868) N. (%) 67 (22.9) (25.0) OR (95% CI) 0.80 ( ) ( ) ( ) Selby et al. N Engl J Med 1992;326:

10 Odds of having had at least one screening sigmoidoscopy during the 10-year period before the diagnosis of fatal cancer in the case subjects Cancer WITHIN reach of sigmoidoscope Case (N=261) Unadjusted 23 Adjustment History of colorectal cancer or polyp, family history of colorectal cancer History of colorectal cancer or polyp, family history of colorectal cancer, n. of periodic health checkups (8.8) N. (%) Controls (N=868) 210 (24.2) OR (95% IC) 0.30 ( ) ( ) ( ) Selby et al. N Engl J Med 1992;326:

11 Screening sigmoidoscopy in case and controls During the 10 years before the diagnosis of fatal cancer within reach of the rigid sigmoidoscope in the case subjects Years before diagnosis Undergoing sigmoidoscopy N. (%) Case (N=261) (2.3) (3.8) (3.4) (2.3) (1.9) Controls (N=868) 68 (7.8) 73 (8.4) 89 (10.3) 72 (8.3) 59 (6.8) Matched OR (95% IC) 0.28 ( ) 0.43 ( ) 0.33 ( ) 0.25 ( ) 0.26 ( ) Selby et al. N Engl J Med 1992;326:

12 TELEMARK STUDY SUBJECTS AGED YEARS individual randomization INTERVENTION: FS 400 Compliance 81.0% CONTROL 399 FOLLOW-UP 13 YEARS RR (CRC incidence) 0.2 ( ) 0.95) Thiis-Evens et al. Scand. J. Gastroenterol 1999; 34(4):

13 I TRIAL DI VALUTAZIONE DELLO SCREENING CON FS Da Weissfeld JL, et al JNCI 2005

14 DISTRIBUZIONE PER STADIO DEI CANCRI SCREEN DETECTED (SCORE TRIAL) A 52.7% (N=29) B 16.4% (N= 9) C 29.1% (N=15) D 1.8% (N= 1) ADENOMI CANCERIZZATI : 26 (48.1%) TRATTAMENTO LIMITATO ALL ESCISSIONE DEL POLIPO IN 11 CASI SU 26 (20.3%) N.Segnan et al, JNCI 2002

15 EVIDENZA DI EFFICACIA DELLO SCREENING ENDOSCOPICO RIDUZIONE DELL INCIDENZA DI CCR NEL TRIAL DEL MINNESOTA CONFERMA CHE L ASPORTAZIONE ENDOSCOPICA DI ADENOMI E ASSOCIATA AD UNA RIDUZIONE DEL RISCHIO DI CCR

16 EVIDENZA DI EFFICACIA DELLO SCREENING ENDOSCOPICO STUDI DI CONFRONTO TRA SIGMOIDOSCOPIA (FS) E FOBT CONFERMANO LA MAGGIORE SENSIBILITA DELLA FS PER ADENOMI AVANZATI E CCR

17 COMPARISON OF Hemoccult-II AND SIGMOIDOSCOPY DENMARK SUBJECTS AGED YEARS individual randomization FOBT 5483 Compliance 55.7% FOBT+FS 5495 Compliance 40.4% TEST: unhydrated Hemoccult -II

18 Distribution of CRCs in the two arms of the study H-II & FS H-II INVITED PERFORMED SCREENING Only FS 13 Only H-II 71 COLORECTAL CANCERS SCREEN-DETECTED (WITHIN REACH OF FS) 12 (10) 4 (4) NON-RESPONDERS INTERVAL CANCERS 8 18 TOTAL Rasmussen et al. Scand. J. Gastroenterol. 1999; 34: 73-78

19 VA colonscopy screening: confronto FS / FOBT con CT TEST SINGOLO Sensibilita (neoplasia avanzata) FOBT 23.9% (73/306) Sigmoidoscopia 70.3% (215/306) CT INDICATA IN PRESENZA DI ADENOMA DISTALE TEST COMBINATI FS + FOBT 75.8% 75.8% (232/306) Lieberman DA et al 2001

20 SCORE2 Studio multicentrico italiano per la valutazione di diverse strategie di screening dei tumori del colon-retto CPO Piemonte Fondo Edo Tempia ASL 12 Biella ASL Città di Milano CSPO Firenze ASL 13 Rimini Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Studio multicentrico per il confronto di diverse strategie di screening dei tumori colorettali. Progetto dimostrativo di screening dei tumori del colon-retto CPO Piemonte Fondo Edo Tempia ASL 12 Biella ASL Città di Milano CSPO Firenze AUSL Rimini ASL 20 Verona Lega Italiana per la Lotta Contro i Tumori Regione Piemonte - Assessorato alla Sanita' CPO Piemonte ASL 1-4 AO S. Giovanni Battista-Molinette, Ospedale Mauriziano "Umberto I" - IRCC Medici di Medicina Generale Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro

21 INTERVENTI FOBT OGNI 2 ANNI SIGMOIDOSCOPIA UNA TANTUM SCELTA DELL ASSISTITO SIGMOIDOSCOPIA + FOBT BIENNALE SUCCESSIVO PER I SOGGETTI CON FS NEGATIVA COLONSCOPIA UNA TANTUM

22 POPOLAZIONE RANDOMIZZATI uomini e donne di età compresa tra 55 e 64 anni (campione di popolazione a rischio intermedio) PERSONE A TORINO PERSONE NEGLI ALTRI CENTRI ITALIANI (BIELLA, FIRENZE, MILANO,RIMINI, VERONA)

23 Odds ratio for advanced adenomas in FOBT and sigmoidoscopy arms by age and sex and among all patients examined, excluding those in the patient s choice arm, by age, sex, and screening test n OR* (95% CI) ALL PATIENTS EXAMINED (excluding those in patient s choice arm) FOBT arms Sigmoidoscopy arms yrs yrs Women Men (referent) 3.58 ( ) 1.00 (referent) 1.32 ( ) 1.72) 1.00 (referent) 1.61 ( ) 2.090) * Multivariable ORs adjusted for screening center and for all the other variables in the table Segnan et al. Journal of the National Cancer Institute 2005; 97(5)

24 Odds ratio for advanced adenomas by screening arm, gender and age Segnan et al. Gastroeneterology 2007

25 Studio multicentrico per il confronto di diverse strategie di screening dei tumori colorettali. CPO Piemonte Fondo Edo Tempia ASL 12 Biella ASL Città di Milano CSPO Firenze AUSL Rimini ASL 20 Verona Lega Italiana per la Lotta Contro i Tumori TASSO DI IDENTIFICAZIONE lesioni prossimali avanzate CT (n=1597) 2.8% (n=1597) 2.8% (39 adenomi; 5 CCR) 72.7% con reperto distale negativo o con polipi a basso rischio

26 SINTESI POPOLAZIONE BERSAGLIO: persone FOBT (n=3600) 98 adenomi avanzati 12 CCR FS (n= 3190) 162 adenomi avanzati 14 CCR CT (n=2650) 167 adenomi avanzati 21 CCR

27 Studio multicentrico italiano per la valutazione di diverse strategie di screening dei tumori del colon-retto Progetto dimostrativo di screening dei tumori del colon-retto CPO Piemonte Fondo Edo Tempia ASL 12 Biella ASL Città di Milano CSPO Firenze ASL 13 Rimini Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Regione Piemonte - Assessorato alla Sanita' CPO Piemonte ASL 1-4 AO S. Giovanni Battista-Molinette, Ospedale Mauriziano "Umberto I" - IRCC Medici di Medicina Generale Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro COSTI FOBT (25 ) FS (110 ) CT (250 )

28 La dimostrazione di efficacia è una condizione necessaria ma non sufficiente per l introduzione di un programma di screening

29 EFFETTI COLLATERALI COSTI IMPATTO ORGANIZZATIVO

30 Il rapporto tra vantaggi e svantaggi dello screening dipende dal dolore, disagio, ansia, morbidità indotti.. non solo dal test, ma anche dal processo diagnostico e terapeutico cui vengono sottoposte le persone aderenti

31 E possibile, seppur con difficoltà, quantificare l entità di questi possibili effetti avversi e raggiungere,, a livello di comunità, una accordo sul fatto che il rapporto tra benefici attesi e potenziali rischi è in favore dello screening

32 FREQUENZA DI COMPLICANZE MAGGIORI Test di screening Clisma a doppio contrasto Sigmoidoscopia Colonoscopia diagnostica Perforazione / Emorragia Morte 1/10,000 1/50, /10,000 <1/10, /1, /10,000 Winawer 1997

33 Complications of colonoscopy and flexible sigmoidoscopy once-only only sigmoidoscopy trial: UK- ITALY Perforation UK ITALY FS 1/40,000 1/9911 TC 5/1966 1/804 *

34 ma non è possibile definire a priori il valore attribuito da ciascun individuo ai benfici attesi o ai potenziali rischi delle procedure di screening Anche se si tratta di una minoranza, alcuni individui non riconoscono l esistenza di un beneficio per la loro salute derivante dall adesione allo screening, anche in presenza di solide dimostrazioni di efficacia.

35 Quali informazioni sono rilevanti Quali sono principali le preoccupazioni A quali effetti viene data maggiore importanza

36 Studio multicentrico per il confronto di diverse strategie di screening dei tumori colorettali. PREPARAZIONE CPO Piemonte Fondo Edo Tempia ASL 12 Biella ASL Città di Milano CSPO Firenze AUSL Rimini ASL 20 Verona Lega Italiana per la Lotta Contro i Tumori INTESTINALE % DI PAZIENTI CHE RIPORTANO DISTURBI MOLTO O ABBASTANZA FASTIDIOSI FS CT 2.6% 19.2%

37 Studio multicentrico per il confronto di diverse strategie di screening dei tumori colorettali. CPO Piemonte Fondo Edo Tempia ASL 12 Biella ASL Città di Milano CSPO Firenze AUSL Rimini ASL 20 Verona Lega Italiana per la Lotta Contro i Tumori IMPRESSIONI DOPO L ESAME FS CT DOLORE TRASCURABILE 49.1% 28.9% PENSAVO PEGGIO 39.4% 49.3% SPERO DI NON RIPETERLO/ IL DOLORE PIU INTENSO 9.1% MAI PROVATO * 9.1% 17.6% OR* 2.15 ( ) 2.84)

38 Studio multicentrico per il confronto di diverse strategie di screening dei tumori colorettali. CPO Piemonte Fondo Edo Tempia ASL 12 Biella ASL Città di Milano CSPO Firenze AUSL Rimini ASL 20 Verona Lega Italiana per la Lotta Contro i Tumori RIPRESA ATTIVITA QUOTIDIANE % DI PAZIENTI CHE RIFERISCONO DI AVER RIPRESO IMMEDIATAMENTE LE PROPRIE ATTIVITA CT FS CT 92.2% 79.2% 71.6% ESAMI CONDOTTI IN SEDAZIONE 81.1% ESAMI SENZA SEDAZIONE

39 Participation rate by sex, age, and screening arm SCREENING ARM FOBT by mail FOBT by GP or screening facility Once-only sigmoidoscopy Sigmoidoscopy + biennial FOBT Patient s choice FOBT Sigmoidoscopy TOTAL Total Invited yrs Attended (%) 682 (30.1) 1654 (28.1) 1026 (28.1) 3049 (28.1) 522 (14.6) 448 (12.5) 970 (27.1) 7381 (28.1) Segnan et al. Journal of the National Cancer Institute 2005; 97(5)

40 Studio multicentrico per il confronto di diverse strategie di screening dei tumori colorettali. CPO Piemonte Fondo Edo Tempia ASL 12 Biella ASL Città di Milano CSPO Firenze AUSL Rimini ASL 20 Verona Lega Italiana per la Lotta Contro i Tumori RISPONDENZA ALL INVITO FOBT 32.3% (1965/6081) FS 32.3% (1944/6018) CT 26.5% (1597/6021) RR (FOBT vs FS) 1.00 ( ) RR (FOBT vs CT) 1.32 ( ) 1.43) RR (FS vs CT) 1.32 ( ) 1.43) Segnan et al. Gastroenterology 2007

41 COMPLIANCE PER TIPO DI TEST UTILIZZATO Country guaiac Attendance % immunonochemical Federici 2005 Italy Cole 2003 Australia Dekker 2008 The Netherlands

42 FOBT ARMS FATTORI CHE INFLUENZANO LA PARTECIPAZIONE PER MODALITA DI SCREENING FOBT by GP or screening facility SIGMOIDOSCOPY ARMS FOBT by mail yrs yrs Women Men Sigmoidoscopy + biennial FOBT Once-only sigmoidoscopy yrs yrs Women Men n OR* (95% CI) 1.00 (referent) 1.11 ( ) 1.00 (referent) 1.01 ( ) 1.00 (referent) 0.82 ( ) 0.90) 1.00 (referent) 1.00 ( ) 1.00 (referent) 0.89 ( ) 0.95) 1.00 (referent) 1.22 ( ) 1.32) * Multivariable ORs adjusted for screening center and for all the other variables in the table Segnan et al. Journal of the National Cancer Institute 2005; 97(5)

43 La DR dipende solo dall endoscopista endoscopista? adenomi < 10 mm adenomi avanzati < 10 mm totale FS A 156 4,6% 23 14,7% OR (A-B) 0.46 ( ) 0.79) 3386 B 279 9,6% 81 29,0% 2913 C 177 6,5% 45 25,4% 2723 D ,3% 12 4,0% OR (D-B) 0.10 ( ) 0.20) 2926 E 153 6,5% 17 11,1% OR (E-B) 0.31 ( ) 0.56) 2343

44 Quota di lesioni con trattamento esclusivamente endoscopico (51 programmi) Media percentile Standard Carcinomi 15.2% % - Adenomi cancerizzati Adenomi avanzati 47.2% 96.9% 0-100% % -

45 CONCLUSIONI LO SCREENING MIGLIORE E QUELLO CHE VIENE ATTUATO MA.. INDIPENDENTEMENTE DALLA STRATEGIA ADOTTATA E IMPORTANTE UNA COSTANTE ATTENZIONE ALLA QUALITA DELL INTERVENTO

46

47 Adenoma Cancerizzato: concordanza diagnostica Buona concordanza diagnostica tra patologi esperti per i parametri T 0.73 stato del margine di resezione 0.67 livello di invasione 0.68 Ma più bassa tra patologi esperti e non esperti T 0.52 * stato del margine di resezione 0.56 * livello di invasione 0.58 * p 0.05 Komuta K, et al BJS 2004

48 ALCUNI CONCETTI DI RIFERIMENTO EFFICACIA SOSTENIBILITA EQUITA QUALITA

49 studio pilota condotto su un solo campione di feci in cui sono state cercate mutazioni sui geni K-ras, p53, APC Alterazioni del DNA sono state trovate in: 20 su 22 (sensibilità 91% - IC 95% 71-99) pazienti con cancro del colon retto 9 su 11 (sensibilità 82 % - IC 95% ) pazienti con adenomi > 1 cm 2 su 28 ( 7%) controlli con colonscopia precedente normale Escludendo la ricerca sulle mutazioni K-ras: la sensibilità rimane invariata per il CCR scende al 73% (IC 95% 39-94) per gli adenomi la specificità sale al 100% (IC 95% ) Ahlquist DA et al Gastroenterology 2000;119:

50 DNA nelle feci isolato da campioni di feci e tumore primario in 51 pazienti con cancro. I marker studiati sono TP53, BAT26, K-ras I tre marker insieme hanno individuato: 36 su 51 (71% IC 95% 56-83) pazienti con tumore al colon retto 36 su 39 (92% IC 95% 79-98) pazienti i cui tumori presentavano un alterazione del DNA Dong SM et al J Natl Cancer Inst 2001;93:858-65

51 DNA fecale è stato ricercato in pazienti con cancro del COLON PROSSIMALE per valutare l opportunità di unire questo test alla sigmoidoscopia, che individua lesioni distali 18 su 46 cancri presentavano instabilità dei microsatelliti Identiche mutazioni sono state individuate nel DNA fecale di 17 su 18 dei casi precedenti Traverso G et al Lancet 2002;359:

52 Subjects rating itemised adverse effects during or after FS as moderate or severe as recorded on the morning after the test Adverse effect Welwyn Garden City (n=335) Leicester (n=734) N. % N. % Abdominal pain Nausea/ vomiting Faint/ dizzy Wind Anal irritation Incontinence Sleep disturbance Atkin et al. Gut 1998; 42:

53 Studio multicentrico per il confronto di diverse strategie di screening dei tumori colorettali. CPO Piemonte Fondo Edo Tempia ASL 12 Biella ASL Città di Milano CSPO Firenze AUSL Rimini ASL 20 Verona Lega Italiana per la Lotta Contro i Tumori RIPRESA ATTIVITA QUOTIDIANE % DI PAZIENTI CHE RIFERISCONO DI ESSERSI FATTI ACCOMPAGNARE PER ESEGUIRE L ESAME CT FS CT 33.7% 63.3% 79.0% ESAMI CONDOTTI IN SEDAZIONE 55.7% ESAMI SENZA SEDAZIONE

54 OBIETTIVI A) Stima della compliance e della copertura raggiungibili con diverse modalità di screening B) Valutazione comparativa del tasso di identificazione diagnostica (primo passaggio e follow-up) e stima dell impatto su incidenza e mortalità per CCR C) Stima dei costi e dell accettabilita delle diverse alternative D) Definizione di indicatori di qualità del programma