Lezione 11. Duplicazione genica ed espansione del genoma

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1 Lezione 11 Duplicazione genica ed espansione del genoma

2 Lynch Capitolo 9 Grauer and Li Capitolo 6

3 Modalità di duplicazione genica 1. Duplicazione intragenica 2. Duplicazione completa di un gene 3. Parziale duplicazione cromosomica (polisomia paraziale) 4. Duplicazione cromosomica completa (polisomia) 5. Duplicazione genomica (poliploidia)

4 Regioni interessate dalla duplicazione Parte di un gene Intero gene Polisomia parziale Frequenza Molto frequente frequente raro Effetto sulla Fitness Deleterio se cambia il reading frame. Deleterio solo in organismi in cui il genoma è replicato come un unica molecola. Quasi sempre deleterio. Polisomia comune Quasi sempre deleterio. Poliploidia comune L effetto deleterio dipende dalle modalità di riproduzione

5 Equal & Unequal Crossing Over

6 Domini Dominio funzionale: una regione specifica in una proteina che svolge una funzione specifica. Esempio: dominio di legame del substrato Dominio strutturale o modulo: una regione ben definita in una proteina che costituisce un unità strutturale stabile e compatta che può essere distinta da tutte le altre unità.

7 Dominio funzionale Definire i confini di un dominio funzionale spesso non è semplice perchè la funzionalità in molti casi è a carico di residui aminoacidici che sono sparsi lungo il polipeptide Cytochrome P450 2D6 7

8 Dominio strutturale o modulo Moduli strutturali sono colineari con la sequenza aminoacidica di una proteina, quindi un modulo consiste di una sequenza continua di aminoacidi Se la funzionalità è a carico di un modulo una duplicazione aumenterà il numero di segmenti funzionali. Se la funzionalità è a carico di residui aminoacidici distribuiti in diversi moduli una duplicazione potrebbe non essere efficace dal punto di vista funzionale

9 Possibili relazioni tra esoni di un gene e domini strutturali della proteina codificata a e b: tipici di molte proteine globulari Intron sliding c: molto comune Intron loss d ed e: molto rari Intron acquisition

10 Globine dei vertebrati: 4 domini 3 esoni Uno stesso esone può codificare più di un dominio: in questo caso l esone 3 codifica per i due domini centrali

11 Perdita di introni durante l evoluzione dei geni delle globine Il gene ancestrale aveva 4 esoni e 3 introni (il numero nel cerchio corrisponde all introne perso) Struttura ancestrale

12 Duplicazione di domini Ricostruzione dell evoluzione di un dominio dinucleotide-binding della gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi

13 Duplicazione di domini immunoglobuline Possibile origine: duplicazione interna al gene ancestrale Funzione attuale molto diversa

14 Duplicazione di domini Il gene ovomucoide Similarità: AA nt Dominio I e II: 46% 66% Dominio I e III: 33% 42% Dominio II e III: 30% 50% L ovomucoide è un inibitore della tripsina, un enzima che catalizza la digestione delle proteine. Si trova nell albume dell uovo degli uccelli. Il polipeptide può essere diviso in 3 domini, ognuno dei quali può legare una molecola di tripsina o un altra serin proteasi Ogni dominio: 2 esoni e un introne E1 E2 E3 E4 E5 E6 Ensembl:ENSGALG Duplicazione da un iniziale dominio codificato da due esoni (E1+E2) dup E1 E2 (E1+E2) dup E1 E2 E5 E6

15 Duplicazione di domini Geni antigelo nei pesci I fluidi dei teleostei ghiacciano da -1.0 a -0.7 C Oceano Antartico: -1.9 C Nel sangue dei pesci antartici c è una proteina che inibisce la crescita dei cristalli di ghiaccio nei fluidi corporei Una di queste proteine deriva dall acquisizione di funzione a seguito di una duplicazione interna al gene Ogni gene della famiglia codifica per un precursore (grossa poliproteina) Traduzione taglio enzimatico e produzione di numerose glicoproteine Abbassamento della temperatura dell Oceano Antartico: milioni di anni fa Comparsa del gene antigelo: 5-14 milioni di anni fa E possibile ricostruirne l evoluzione perché è relativamente recente

16 Geni antigelo nei pesci: probabile evoluzione (molti cambiamenti e funzione completamente nuova in un breve tempo: pressione selettiva) Da un gene con 6 esoni Delezione ed esonizzazione di 5 nucleotidi intronici (sottolineati): nuovo gene con 2 esoni 4x Duplicazione di Thr-Ala-Ala Aggiunta di uno spaziatore (parte grigia) Ripetizioni interne = 41 repeats

17 Duplicazione genica Destino dei geni duplicati: 1. Tutte le copie mantengono la stessa funzione. 2. Alcune copie scompaiono. 3. Alcune copie evolvono con una nuova funzione. X

18 Duplicazione genica: Tutte le copie mantengono la stessa funzione Numbers of rrna and trna genes per haploid genome in various organisms Genome Source Number of Number of Approximate rrna sets trna genes a genome size (bp) Human mitochondrion Nicotiana tabacum chloroplast Escherichia coli 7 ~ Neurospora crassa ~ 100 ~ 2, Saccharomyces cerevisiae ~ 140 ~ Caenorhabditis elegans ~ 55 ~ Tetrahymena thermophila 1 ~ 800 c Drosophila melanogaster Physarum polycephalum ~ 1, Euglena gracilis 800-1,000 ~ Human ~ 300 ~ 1, Rattus norvegicus ~ 6, Xenopus laevis ,500-7, Tutte le copie sono molto simili: selezione purificante o evoluzione concertata?

19 Duplicazione genica: Tutte le copie mantengono la stessa funzione Opsine Opsina λ (nm) Stimolata dalla luce cromosoma Rossa 560 Rossa Gialla Bianca X Verde 530 Gialla Bianca X Blu 430 Blu Bianca autosoma 96% identità aminoacidi 43% 500 MYA

20 Duplicazione genica: Tutte le copie mantengono la stessa funzione milioni di anni fa New world monkeys (NWM) Old world monkeys (OWM) Dopo milioni di anni fa 1 autosomico 1 X-linked polimorfico! Nelle NWM c è polimorfismo (più alleli con sensibilità diverse alla luce) per il gene sull X Autos X X Nelle OWM la tricromia è possibile in entrambi i sessi grazie alla duplicazione dei geni sull X Solo le femmine eterozigote possono essere tricromiche, i maschi sono sempre dicromici

21 Duplicazione genica: Tutte le copie mantengono la stessa funzione

22 Duplicazione genica: perdita di funzione di una delle copie Ci sono ~7000 malattie genetiche documentate in letteratura che testimoniano come una mutazione possa distruggere la funzione di un gene che codifica per una proteina. PERO : As long as there are other copies of a gene that function normally, a duplicate gene may accumulate deleterious mutations and become nonfunctional without adversely affecting the fitness of the organism. J. B. S. Haldane (1933) Because deleterious mutations occur far more often than advantageous ones, a redundant duplicate gene is more likely to become nonfunctional than to evolve into a new gene. Susumu Ohno (1972)

23 Pseudogeni Processati Non processati (duplicated) Unitari Geni retrotrasposti (es. LINE e SINE) Perdita di funzione per silenziamento di un gene post-duplicazione L unica copia rimasta è uno pseudogene Molto comuni Comuni Molto rari

24 Duplicazione genica: perdita di funzione di una delle copie Pseudogeni unitari Come si può fissare in una popolazione la perdita di un gene? Per deriva se la selezione è rilassata Ipoascorbemia o scrobuto = incapacità di sintetisi dell acido ascorbico Cavie Uomo si ammalano di scorbuto se non assumo acido ascorbico (vitamina C) Trote X Lo pseudogene non ha una controparte funzionante: pseudogene unitario Mutazioni diverse in uomo e cavia: perdita di funzione in momenti diversi

25 Duplicazione genica: perdita di funzione di una delle copie Pseudogeni non processati Molti esempi nelle globine Polyadenilation signal

26 Evoluzione delle globine Clusters separati (Mammiferi e uccelli) Separazione di geni Espansione del cluster Duplicazione e divergenza Fusione di esoni geni uniti (Xenopus) Globina singola (lamprede) o globina ancestrale (mioglobina) Leghemoglobina (piante) milioni di anni

27 Storia evolutiva dei geni delle globine umane Prima dell emergenza degli anellidi Duplicazione genica Divergenza tra tipi adulti e non Muscolare Globulare Monomerica Hb: trasporto O 2 nel sangue, tetramerica

28 Nell uomo

29 Meccanismi alla base dell evoluzione concertata: conversione genica

30 Meccanismi alla base dell evoluzione concertata: crossing over ineguale

31 Evoluzione concertatata