Pazienti affetti da sclerosi multipla recidivanteremittente (RRMS) nella pratica clinica: nuove opzioni terapeutiche

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1 Pazienti affetti da sclerosi multipla recidivanteremittente (RRMS) nella pratica clinica: nuove opzioni terapeutiche Supported by an independent educational grant from Biogen Idec.

2 Pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS) nella pratica clinica: nuove opzioni terapeutiche Pubblico destinatario Questa attività si rivolge a un pubblico internazionale di operatori sanitari (nello specifico, neurologi) non statunitensi. Dichiarazione di obiettivo L obiettivo di questa attività consiste nel migliorare la capacità dei medici di gestire i pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS). Obiettivi di apprendimento Al termine di quest attività, i partecipanti saranno in grado di: 1. Identificare i criteri diagnostici della sindrome radiologicamente isolata, della sindrome clinicamente isolata e della sclerosi multipla recidivante-remittente 2. Esaminare i dati relativi all avvio o al cambiamento di trattamento nelle diverse fasi della SM 3. Mettere a confronto i meccanismi di azione delle terapie per la SM 4. Descrivere i rischi e i benefici associati alle terapie per la SM Docenti e dichiarazioni In qualità di organizzazione accreditata dall ACCME, Medscape, LLC richiede a chiunque si trovi nella posizione di controllare il contenuto di un attività didattica, di dichiarare tutti i rapporti finanziari rilevanti intrattenuti con qualsiasi interesse commerciale. L ACCME definisce rapporti finanziari rilevanti i rapporti finanziari di qualsiasi entità intrattenuti negli ultimi 12 mesi, ivi compresi i rapporti finanziari di un coniuge o convivente, i quali possano dar luogo a un conflitto di interessi. Medscape, LLC incoraggia gli autori a identificare i prodotti in fase di sperimentazione o gli usi off-label di prodotti regolamentati dall ente statunitense FDA (Food and Drug Administration) alla prima citazione e laddove sia pertinente nel contenuto. La politica della Icahn School of Medicine at Mount Sinai è quella di garantire l obiettività, l equilibrio, l indipendenza, la trasparenza e il rigore scientifico in tutte le attività didattiche sponsorizzate da ECM. Tutti i docenti che partecipano alla pianificazione o all implementazione di un attività sponsorizzata sono tenuti a dichiarare al pubblico ogni relazione finanziaria rilevante e a contribuire alla risoluzione di qualsiasi conflitto di interessi che possa sorgere da tali relazioni. I presentatori devono inoltre effettuare una dichiarazione completa al pubblico delle proprie discussioni relative a farmaci o dispositivi senza ancora privi di indicazioni o non approvati. Queste informazioni saranno disponibili come parte del materiale del corso. Xavier Montalban, MD, PhD Professore di Neurologia, Università Autonoma; Presidente del dipartimento di Neurologia/Neuroimmunologia dell Ospedale universitario Vall d Hebron; Direttore del Centro per la Sclerosi Multipla della Catalogna, Barcellona, Spagna. Dichiarazione: Xavier Montalban ha dichiarato di intrattenere i seguenti rapporti finanziari rilevanti: Ha ricoperto l incarico di advisor o consulente per: Almirall Prodesfarma, S.A.; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec Inc.; Genzyme Corporation; Merck & Co., Inc.; NEUROTEC PHARMA; Novartis Pharmaceuticals Corporation; sanofi-aventis; Teva Pharmaceuticals USA È stato relatore o membro di un ufficio relatori per: Almirall Prodesfarma, S.A.; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec Inc.; Genzyme Corporation; Merck & Co., Inc.; NEUROTEC PHARMA; Novartis Pharmaceuticals Corporation; sanofi-aventis; Teva Pharmaceuticals USA Pg.2

3 Ha ricevuto fondi per la ricerca clinica da: Almirall Prodesfarma, S.A.; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec Inc.; Genzyme Corporation; Merck & Co., Inc.; NEUROTEC PHARMA; Novartis Pharmaceuticals Corporation; sanofi-aventis; Teva Pharmaceuticals USA Il Dott. Montalban non intende discutere degli usi off-label di farmaci, dispositivi meccanici, farmaci biologici o prodotti diagnostici approvati dall EMA. Il Dott. Montalban non intende discutere di farmaci, dispositivi meccanici, farmaci biologici o prodotti diagnostici sperimentali non approvati dall EMA. Angela Vidal, MD Neurologa presso il Dipartimento di Neurologia-Neuroimmunologia e Centro per la Sclerosi Multipla della Catalogna (Cemcat). Ospedale universitario Vall d Hebron, Barcellona, Spagna. Dichiarazione: Angela Vidal ha dichiarato di non intrattenere alcun rapporto finanziario rilevante. La Dott.ssa Vidal non intende discutere degli usi off-label di farmaci, dispositivi meccanici, farmaci biologici o prodotti diagnostici approvati dall EMA. La Dott.ssa Vidal non intende discutere di farmaci, dispositivi meccanici, farmaci biologici o prodotti diagnostici sperimentali non approvati dall EMA. Ron Schaumburg, MA Direttore Scientifico, Medscape, LLC Dichiarazione: Ron Schaumburg ha dichiarato di non intrattenere alcun rapporto finanziario rilevante. Lynne Kolton Schneider, PhD Scrittrice freelance, Boca Raton, Florida, USA Dichiarazione: Lynne Kolton Schneider ha dichiarato di non intrattenere alcun rapporto finanziario rilevante. Stephen Krieger, MD Professore Assistente di Neurologia; Direttore del Neurology Residency Program, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Mount Sinai Medical Center Corinne Goldsmith Dickinson Center for Multiple Sclerosis, Mount Sinai Hospital, New York, New York Dichiarazione: Stephen Krieger, MD, ha dichiarato di intrattenere i seguenti rapporti finanziari: Ha ricoperto l incarico di advisor o consulente per: Acorda Therapeutics; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Genzyme Corporation; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Questcor Pharmaceuticals, Inc.; Teva Neuroscience, Inc. È stato relatore o membro di un ufficio relatori per: Teva Neuroscience, Inc. Ha ricevuto fondi per la ricerca clinica da: Bayer HealthCare Pharmaceuticals Mathias Buttmann, MD Neurologo Consulente Senior, Direttore dell Ambulatorio SM, Vicedirettore del Gruppo di Ricerca Clinica sulla Sclerosi Multipla, Dipartimento di Neurologia, Università di Würzburg, Würzburg, Germania Dichiarazione: Mathias Buttmann ha dichiarato di intrattenere i seguenti rapporti finanziari: Ha ricoperto l incarico di advisor o consulente per: Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec, Inc.; Genzyme Corporation; Merck Serono; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Ocatapharma. Ha ricevuto fondi per la ricerca clinica da: Merck Serono; Novartis Pharmaceuticals Pg.3

4 Pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS) nella pratica clinica: nuove opzioni terapeutiche Patricia K. Coyle, MD Vicepresidentessa del Dipartimento Affari clinici, Direttore del Centro comprensivo di cura per la SM, Università Stony Brook, Stony Brook, New York, USA Dichiarazione: Patricia K. Coyle ha dichiarato di intrattenere i seguenti rapporti finanziari: Ha ricoperto l incarico di advisor o consulente per: Acorda Therapeutics; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec, Inc.; EMD Serono, Inc.; Genentech, Inc.; Genzyme Corporation; Mylan Laboratories, Inc. Sanofi; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Roche; Teva Neuroscience, Inc. Ha ricevuto fondi per la ricerca clinica da: Actelion Pharmaceuticals, Ltd.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Opexa Therapeutics, Inc. Prof. Gavin Giovannoni, MBBCh, PhD, FCP, FRCP, FRCPath Professore di Neurologia, Centre for Neuroscience and Trauma, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Londra, Regno Unito Dichiarazione: Gavin Giovannoni ha dichiarato di intrattenere i seguenti rapporti finanziari rilevanti: Ha ricoperto l incarico di advisor o consulente per: Biogen Idec Inc.; FivePrime Therapeutics; Genzyme Corporation; GW Pharmaceuticals; Ironwood Pharmaceuticals, Inc.; Merck Serono; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Roche; Sanofi; Synthon BV; Teva Pharmaceuticals USA; Vertex Pharmaceuticals Incorporated È stato relatore o membro di un ufficio relatori per: Biogen Idec Inc.; Genzyme Corporation; GW Pharmaceuticals; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Roche; Sanofi Xavier Montalban, MD, PhD Come sopra. Claire S. Riley, MD Professoressa Assistente di Neurologia, Columbia University Medical Center, New York, New York, USA Dichiarazione: Claire S. Riley ha dichiarato di intrattenere i seguenti rapporti finanziari: Ha ricoperto l incarico di advisor o consulente per: Biogen Idec Inc.; Genzyme Corporation; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Teva Neuroscience, Inc. Revisore dei contenuti Nafeez Zawahir, MD Direttore Clinico ECM, Medscape, LLC Dichiarazione: Nafeez Zawahir ha dichiarato di non intrattenere alcun rapporto finanziario rilevante. Revisore inter pares Michelle Fabian, MD Professoressa Associata di Neurologia, Icahn School of Medicine at Mount Sinai Dichiarazione: Michelle Fabian ha dichiarato di non intrattenere alcun rapporto finanziario rilevante. Pg.4

5 CONTENUTO La Sfida pratica proposta da Medscape consiste in un attività basata sulla casistica medica, che propone feedback sulle conseguenze delle proprie decisioni nonché linee guida elaborate da docenti esperti per mettere alla prova le conoscenze dei partecipanti tramite domande relative alle decisioni cliniche da prendere nella pratica. Una decisione sbagliata porta a un feedback sul motivo per cui tale scelta non era quella giusta e sulle sue conseguenze cliniche; a questo punto, è possibile rivedere tale decisione per operare una scelta più informata. Osservando i potenziali esiti per i pazienti in un ambiente di apprendimento basato sulla casistica, è possibile analizzare obiettivamente il successo e/o le conseguenze delle proprie decisioni cliniche. Oltre alle domande relative alle decisioni cliniche, ciascun caso include anche domande per mettere alla prova le vostre conoscenze. Dopo aver selezionato la vostra risposta a ogni domanda, potrete leggere la risposta giusta, le risposte dei colleghi alla stessa domanda e una spiegazione a sostegno della risposta giusta. La Sfida pratica di Medscape è ideata per contribuire al futuro reperimento di conoscenze in circostanze del mondo reale, quale fondamento per migliorare le proprie competenze cliniche e il proprio operato. Caso 1: Barbara Donna di 31 anni che presenta cefalea grave e lesioni alla RM. Caso 2: Edward Uomo di 43 anni a cui è stata diagnosticata una sindrome clinicamente isolata, a rischio di recidiva. CASO 1: INTRODUZIONE La trentunenne Barbara è un odontoiatra. Fuma circa 10 sigarette al giorno e assume contraccettivi orali. Non ha altri precedenti clinici significativi. Circa tre mesi fa ha accusato cefalea oppressiva senza nausea, vomito né altri sintomi neurologici associati. Su una scala da 1 a 10, ha valutato il proprio dolore con un 7. Nonostante la cefalea non presentasse segni d allarme, per lei era insolito avere questo tipo di dolore. Inizialmente è stata visitata nell ambulatorio generale di neurologia, dove le è stata diagnosticata una cefalea di tipo tensivo. Una RM cerebrale (senza gadolinio) ha evidenziato lesioni periventricolari iperintense ben circoscritte nelle sequenze T 2 e almeno una lesione iuxtacorticale (Figura 1). Il referto radiologico indicava tali lesioni come altamente suggestive di una malattia infiammatoria demielinizzante come la sclerosi multipla (SM). [1] Pg.5

6 Pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS) nella pratica clinica: nuove opzioni terapeutiche Figura 1. Lesioni indicative di una malattia infiammatoria demielinizzante come la SM. Sulla base di questi riscontri, il collega invia Barbara alla vostra clinica. Durante la prima visita di Barbara, eseguite un anamnesi accurata nella quale la paziente descrive una cefalea di tipo tensivo, ma nega la presenza di qualsiasi altro sintomo neurologico pregresso. L esame neurologico è normale, eccetto una lieve iperriflessia e segno di Babinski, entrambi a sinistra. Cosa direste a Barbara sui risultati dei suoi esami? Le lesioni osservate nella RM cerebrale sono aspecifiche e si riscontrano frequentemente nei pazienti che soffrono di cefalee tensive. La paziente soddisfa i criteri di McDonald del 2010 per la SM. La paziente ha una sindrome radiologicamente isolata (RIS). La paziente ha una RIS ma è improbabile che in futuro sviluppi sintomi della SM. Pg.6

7 Le lesioni osservate nella RM cerebrale sono aspecifiche e si riscontrano frequentemente nei pazienti che soffrono di cefalee tensive. La paziente soddisfa i criteri di McDonald del 2010 per la SM. La paziente ha una sindrome radiologicamente isolata (RIS). La paziente ha una RIS ma è improbabile che in futuro sviluppi sintomi della SM. e spiegazione della risposta giusta L identificazione della RIS può suggerire una diagnosi di SM, ma non è conclusiva. A supporto della valutazione del rischio di sviluppare in futuro sintomi della SM, è necessario eseguire altri esami (emocromo completo e puntura lombare). della risposta giusta Con l incremento dell uso di tecniche di imaging non invasive, sta diventando sempre più comune il riscontro di reperti casuali nelle RM cerebrali. [2] Questi reperti possono essere aspecifici, indicare la presenza di altre patologie (quali ictus, tumori, ecc.) oppure presentare alcune caratteristiche morfologiche e distribuzioni topografiche altamente indicative di una malattia demielinizzante. Il termine sindrome radiologicamente isolata è stato coniato di recente per descrivere i pazienti asintomatici con alterazioni radiografiche altamente indicative di SM. [3] Diversi studi osservazionali hanno evidenziato che dal 30% al 45% dei pazienti con SM presenta sintomi clinici della malattia entro 2,3-5,4 anni. [3-7] Il rischio di insorgenza di sintomi clinici e, pertanto, di sviluppare la SM, può essere stimato con maggiore precisione utilizzando esami supplementari. Inoltre, la diagnosi di RIS viene accettata solo laddove non esista una spiegazione migliore che giustifichi queste lesioni. Di conseguenza, è opportuno considerare la prescrizione di un emocromo completo e di una puntura lombare, al fine di escludere altre possibili malattie e di confermare la presenza di bande oligoclonali. [3] Le lesioni osservate nella RM cerebrale sono aspecifiche e si riscontrano frequentemente nei pazienti che soffrono di cefalee tensive. Dite a Barbara che le lesioni sono spesso associate alle emicranie. La paziente inizia un trattamento per l emicrania, che non affronta tuttavia la patologia sottostante. Questa è stata la sua prima esperienza di cefalea intensa, in assenza di anamnesi per emicrania. Le lesioni visualizzate nella RM cerebrale erano molto specifiche di un disturbo demielinizzante e rappresentano un reperto inatteso. La paziente soddisfa i criteri di McDonald del 2010 per la SM. Dite erroneamente a Barbara che soddisfa i criteri per la diagnosi di SM e iniziate inopportunamente il trattamento. Questi criteri radiologici dovrebbero essere applicati solo qualora il paziente abbia manifestazioni cliniche indicative di una malattia demielinizzante. [8] In questo caso specifico, le lesioni alla RM rappresentano un reperto inatteso e a questo punto non è ancora possibile formulare una diagnosi di SM. Pg.7

8 Pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS) nella pratica clinica: nuove opzioni terapeutiche e (prima e seconda) spiegazione della risposta sbagliata <<D>> Dite a Barbara che probabilmente non svilupperà la SM. In seguito, la paziente non si sottoporrà a nessun trattamento quando manifesterà formicolio e altri sintomi della SM. Il termine RIS si applica ai pazienti asintomatici con alterazioni radiografiche altamente indicative di SM. [3] Esiste un forte rischio che entro 5 anni circa Barbara sviluppi sintomi della SM. Spiegate a Barbara che attualmente è affetta da una sindrome radiologicamente isolata e che dovrà sottoporsi ad altri esami (compresi un emocromo completo e una puntura lombare) per poter stabilire con maggiore precisione il suo rischio di sviluppare la SM. Quando dovreste iniziare un trattamento modificante la malattia per la SM? Appena si verifica il primo evento demielinizzante (CIS), indipendentemente dai risultati della RM cerebrale. In presenza di CIS, quando si escludono altre spiegazioni e la RM evidenzia lesioni multiple indicative di SM. Dopo un secondo attacco che permetta di validare la diagnosi di SM. Quando dalla RM si sospetta la presenza di una malattia demielinizzante, anche in assenza di sintomi indicativi di CIS. Pg.8

9 Appena si verifica il primo evento demielinizzante (CIS), indipendentemente dai risultati della RM cerebrale. In presenza di CIS, quando si escludono altre spiegazioni e la RM evidenzia lesioni multiple indicative di SM. Dopo un secondo attacco che permetta di validare la diagnosi di SM. Quando dalla RM si sospetta la presenza di una malattia demielinizzante, anche in assenza di sintomi indicativi di CIS. della risposta Il primo episodio di disfunzione neurologica viene chiamato sindrome clinicamente isolata (Clinically Isolated Syndrome, CIS). La maggior parte dei pazienti affetti da CIS sviluppa la SM negli anni successivi. I criteri per iniziare un trattamento in presenza di CIS si basano sull identificazione dei pazienti ad alto rischio di SM (ovvero, coloro che nella RM cerebrale presentano lesioni clinicamente silenti, indicative di SM), dopo aver escluso diagnosi alternative. Cinque studi clinici hanno dimostrato che il glatiramer acetato, il teriflunomide e gli interferoni rallentano notevolmente l insorgenza di una seconda recidiva e, pertanto, possono ritardare la conversione in SM clinicamente definita. [9-13] Tutti questi trattamenti hanno rallentato significativamente la nuova attività infiammatoria, come appare dalla RM di follow-up. Consigliate alla paziente di sottoporsi a un altra RM cerebrale con gadolinio. Le immagini evidenziano la presenza di più lesioni iperintense nelle sequenze FLAIR (Fluid-Attenuated Inversion Recovery) e in quelle T 2 -pesate. Tali lesioni sono localizzate nella materia bianca periventricolare di entrambi gli emisferi e si riscontrano due lesioni iuxtacorticali nel lobo frontale sinistro, senza altre lesioni nel compartimento infratentoriale. Dopo la somministrazione di gadolinio, due delle lesioni captano il mezzo di contrasto: una adiacente al corno temporale del ventricolo laterale sinistro e un altra adiacente al corpo del ventricolo laterale destro (Figura 2). Figura 2. RM cerebrale di Barbara, che evidenzia più lesioni iperintense nelle sequenze FLAIR e in quelle T 2 -pesate. Pg.9

10 Pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS) nella pratica clinica: nuove opzioni terapeutiche Quale delle seguenti affermazioni sulla base dei criteri di McDonald revisionati nel 2010 per la diagnosi di SM non è vera? Per determinare la disseminazione spaziale è necessaria la captazione del gadolinio. La disseminazione spaziale può essere dimostrata da >1 lesioni in T2 in >2 aree del SNC. La DIT può essere dimostrata da una nuova lesione in T2 e/o captante il gadolinio nella RM di follow-up. La DIT può essere dimostrata da lesioni asintomatiche simultanee captanti/non captanti il gadolinio. Pg.10

11 Per determinare la disseminazione spaziale è necessaria la captazione del gadolinio. La disseminazione spaziale può essere dimostrata da >1 lesioni in T2 in >2 aree del SNC. La DIT può essere dimostrata da una nuova lesione in T2 e/o captante il gadolinio nella RM di follow-up. La DIT può essere dimostrata da lesioni asintomatiche simultanee captanti/non captanti il gadolinio. della risposta Tradizionalmente, la SM veniva diagnosticata sulla base della disseminazione clinica spaziale (DIS) e temporale (DIT) dopo una seconda recidiva, in presenza di un altra topografia. Fortunatamente, ora la DIS e la DIT possono essere dimostrate mediante una RM cerebrale, il che permette una diagnosi più precoce. Secondo le revisioni del 2010 dei criteri di McDonald, la SM può essere diagnosticata con una singola RM dopo un primo episodio indicativo di SM, e l evidenza della DIS non richiede la captazione del gadolinio. [8-14] Prescrivete anche una RM del midollo spinale, che dimostra la presenza di una piccola lesione iperintensa nella colonna laterale destra del midollo cervicale, al livello C3-C4. La lesione non è captante il gadolinio (Figura 3). Figura 3. RM del midollo spinale di Barbara, dove si evidenzia una piccola lesione iperintensa non captante. I potenziali evocati visivi sono normali per il pattern visivo di destra, ma dimostrano un ritardo nel pattern visivo di sinistra. Si raccomanda un analisi del liquor per escludere altre potenziali malattie trattabili e per sostenere la diagnosi di SM tramite il rilevamento di bande oligoclonali. Eseguite una puntura lombare. La biochimica del liquor è normale e non si rilevano bande oligoclonali. Infine, l emocromo completo risulta nella norma, fatta eccezione per una carenza di vitamina D (Tabella 1). Pg.11

12 Pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS) nella pratica clinica: nuove opzioni terapeutiche Tabella 1. Risultati delle analisi di laboratorio di Barbara Valori ottenuti Valori di riferimento Eritrociti 4, /l 4,4-5,5 Emoglobina 14,5 g/dl 13,1-16,3 Ematocrito 42,1% 38,7-48,6 Volume corpuscolare medio 87,0 fl 84,1-95,4 Leucociti 10, /l 4,9-9,3 Neutrofili 79,3% 40,0-80,0 Linfociti 23,1% 20,0-50,0 Monociti 5,4% 2,5-16,0 Eosinofili 1,9% 0,5-11,0 Neutrofili 0, /l 1,4-6,5 Piastrine 189, /l <0,7 Volume piastrinico medio 8,7 fl 7,4-10,4 Eritrosedimentazione 11 mm/1 h <15 Vitamina D 1,25-OH 20 ng/ml 32,0-80,0 Triiodotironina (T3) 128,0 ng/dl 82,0-180,0 Tiroxina (T4) 6,9 μg/dl 4,5-12,5 Ormone tireotropo (TSH) 2,50 mu/l 0,40-4,00 Folato 11,1 ng/ml 4,0-19,0 Cobalamina (vitamina B 12 ) 522 pg/ml Pg.12

13 Sulla base dei risultati delle analisi di Barbara, qual è il vostro passo successivo? Poiché l assenza di bande oligoclonali nel liquor suggerisce che non si tratta di una malattia demielinizzante, inviate la paziente a un neurologo generico per il trattamento della cefalea tensiva. Poiché la presenza di una lesione midollare, accompagnata da lesioni captanti il gadolinio, indica un rischio elevato di SM, iniziate a somministrare alla paziente un farmaco di prima linea modificante la malattia. Poiché la nuova RM cerebrale e midollare con gadolinio evidenzia una disseminazione temporale e spaziale, confermate la diagnosi di SM. Stabilite che la paziente è ad alto rischio di sviluppare sintomi della SM; le proponete di iniziare una terapia con supplementazione di vitamina D. Pg.13

14 Pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS) nella pratica clinica: nuove opzioni terapeutiche Poiché l assenza di bande oligoclonali nel liquor suggerisce che non si tratta di una malattia demielinizzante, inviate la paziente a un neurologo generico per il trattamento della cefalea tensiva. Poiché la presenza di una lesione midollare, accompagnata da lesioni captanti il gadolinio, indica un rischio elevato di SM, iniziate a somministrare alla paziente un farmaco di prima linea modificante la malattia. Poiché la nuova RM cerebrale e midollare con gadolinio evidenzia una disseminazione temporale e spaziale, confermate la diagnosi di SM. Stabilite che la paziente è ad alto rischio di sviluppare sintomi della SM; le proponete di iniziare una terapia con supplementazione di vitamina D. e spiegazione della risposta giusta Stabilite che la paziente è ad alto rischio di sviluppare sintomi della SM; quindi la sottoponete a stretto monitoraggio per rilevare ogni eventuale sintomo che potrebbe accusare. Posticipate il trattamento modificante la malattia fino a quando non sarete certi che non vi siano altre spiegazioni per queste lesioni. della risposta giusta Numerosi studi osservazionali hanno dimostrato che la presenza di lesioni attive nella RM iniziale, presenti in circa un terzo dei pazienti, si traduce in un maggiore rischio di progressione clinica e di sviluppare nuove lesioni alla RM cerebrale di follow-up. Inoltre, le lesioni asintomatiche a carico del midollo cervicale riflettono un maggiore rischio di progressione verso una sindrome clinicamente isolata o verso una SM progressiva primaria in un breve arco di tempo (1,6 anni), a prescindere dalle risultanze della RM cerebrale. Di conseguenza, Barbara è ad alto rischio di sviluppare la SM ed è consigliabile un attento monitoraggio. Studi recenti (sebbene non di classe A) hanno dimostrato che la vitamina D può avere un ruolo importante nel sistema immunitario e che i pazienti che presentano una sindrome clinicamente isolata (CIS) con deficienza di vitamina D possono essere a maggiore rischio di sviluppare la SM. Pertanto, suggerire alla paziente di aumentare i propri livelli di vitamina D non la danneggia e può prevenire l insorgenza della malattia. [15,16] Poiché l assenza di bande oligoclonali nel liquor suggerisce che non si tratta di una malattia demielinizzante, inviate la paziente a un neurologo generico per il trattamento della cefalea tensiva. Il neurologo generico a cui inviate Barbara non sa che la paziente è ad alto rischio di sviluppare la SM e potrebbe quindi non monitorare con sufficiente attenzione gli eventuali nuovi sintomi. La presenza di bande oligoclonali nel liquor indica un processo demielinizzante; tuttavia, tali bande possono essere assenti fino nel 31% dei pazienti che hanno presentato un primo evento demielinizzante. [17] Poiché la presenza di una lesione midollare, accompagnata da lesioni captanti il gadolinio, indica un rischio elevato di SM, iniziate a somministrare alla paziente un farmaco di prima linea modificante la malattia. Iniziate a sottoporre Barbara a un trattamento per la SM sulla base della diagnosi di sindrome radiologicamente isolata, esponendola ai possibili effetti avversi, senza avere la certezza che svilupperà mai i sintomi della malattia. Senza prove a sostegno della necessità di un trattamento per la SM in pazienti con RIS, è importante confermare detta diagnosi prima di iniziare un trattamento con qualsiasi farmaco con potenziali effetti avversi. Pg.14

15 Poiché la nuova RM cerebrale e midollare con gadolinio evidenzia una disseminazione temporale e spaziale, confermate la diagnosi di SM. Poiché Barbara non ha mai avuto sintomi che potrebbero indicare un evento demielinizzante, la diagnosi di SM è inaccurata e sarebbe quindi inopportuno iniziare un trattamento. I criteri di McDonald dovrebbero essere applicati solo se i sintomi sono coerenti con una malattia demielinizzante del sistema nervoso centrale (cioè, SM). La cefalea di tipo tensivo non è un sintomo tipico; la diagnosi è inaccurata. Informate Barbara sul rischio che in futuro possa sviluppare la SM. Tuttavia, la presenza di lesioni attive o captanti il mezzo di contrasto, unita alla presenza di una lesione del midollo spinale, mette Barbara nella fascia a maggior rischio di sviluppare la SM in un futuro prossimo. Pertanto, le consigliate di sottoporsi a uno stretto monitoraggio. Osservate che alcuni neurologi possono prendere in considerazione il trattamento di pazienti con RIS che sviluppano nuove lesioni, atrofia cerebrale o black hole. Avete spiegato a Barbara i possibili sintomi della SM, quindi la paziente è informata su cosa può aspettarsi e quando deve rivolgersi a voi. Iniziate una supplementazione per trattare la sua carenza di vitamina D. Avete inoltre avvertito la paziente che deve smettere di fumare, poiché il fumo è associato a un rischio di SM e di progressione dello stato invalidante. [18,19] Quindi le consigliate di intraprendere un programma per smettere di fumare. Avete monitorato Barbara nel corso dell ultimo anno e le sue condizioni sono buone. Tuttavia, la paziente vi contatta per segnalare una sensazione di formicolio che è iniziata all alluce destro e che in circa 2 giorni è risalita lungo la gamba destra. Ora accusa lo stesso formicolio all alluce controlaterale. Si reca presso il vostro studio, dove potete confermare un deficit sensoriale a entrambe le gambe e una lieve paresi prossimale alla gamba destra. Le spiegate che questi sintomi sono probabilmente dovuti a una mielite e la paziente accetta di sottoporsi a un trattamento con corticosteroidi. Prescrivete una nuova RM cerebrale e fissate un altro appuntamento il mese dopo per valutare la sua risposta al trattamento e per parlarle delle possibili opzioni terapeutiche future. Quando torna da voi, un mese dopo, vi comunica che il trattamento con steroidi è stato efficace e che i sintomi sono scomparsi quasi del tutto. Le spiegate che la mielite è stata il primo sintomo della malattia demielinizzante responsabile delle lesioni. La RM cerebrale eseguita 2 settimane dopo l inizio del trattamento con steroidi mostra la presenza di nuove lesioni, soprattutto periventricolari, ma anche una nuova lesione al ponte; nessuna delle lesioni evidenzia captazione del gadolinio. Spiegate alla paziente che, storicamente, la diagnosi di SM veniva basata sulla dimostrazione di lesioni in disseminazione clinica spaziale (DIS) e temporale (DIT). Fortunatamente, i progressi ottenuti negli ultimi anni permettono di dimostrare la DIS e la DIT nella RM cerebrale, consentendo così di anticipare la diagnosi. [14] Con le revisioni del 2010 dei criteri di McDonald, la SM può essere diagnosticata dopo una singola RM in seguito a un primo episodio indicativo della malattia. [8,14] Comunicate a Barbara che i risultati della sua risonanza soddisfano i criteri DIS del 2010, ovvero presenza di 1 lesioni in T 2 in 2 posizioni (periventricolare, iuxtacorticale, infratentoriale o midollare). La RM evidenzia inoltre nuove lesioni rispetto alla risonanza precedente, quindi la paziente soddisfa uno dei due criteri per la DIT. [8,14] Pg.15

16 Pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS) nella pratica clinica: nuove opzioni terapeutiche Consigliate alla paziente di iniziare un trattamento con un farmaco modificante la malattia, al fine di prevenire la comparsa di nuovi sintomi e di nuove lesioni cerebrali. [20] Le spiegate tutte le opzioni di trattamento disponibili. La paziente vi comunica di avere paura degli aghi e che lei e il marito progettavano di avere presto dei figli. Vista la quantità di opzioni, è incerta su quale scegliere e chiede il vostro parere su quale trattamento potrebbe essere il più adatto per lei. Alla luce della situazione di Barbara, quale trattamento è probabilmente la migliore opzione da consigliarle? Interferone β Dimetilfumarato Fingolimod Fampridina Pg.16

17 Interferone β Dimetilfumarato Fingolimod Fampridina e spiegazione della risposta giusta Le prescrivete il dimetilfumarato come farmaco orale di prima linea, il quale aggira la sua paura degli aghi, è generalmente ben tollerato ed è facile da interrompere non appena deciderà di rimanere incinta. La paziente accetta questo trattamento, al quale in seguito aderisce. della risposta giusta Il dimetilfumarato è un farmaco orale recentemente approvato dall Agenzia europea per i medicinali (EMA) per il trattamento di prima linea della SM recidivante-remittente (RRMS). Il dimetilfumarato attiva la via di trascrizione di Nrf2 (fattore nucleare 2 eritroide 2-correlato), di importanza cruciale per la risposta allo stress ossidativo e metabolico, essenziale per l omeostasi immunitaria e coinvolto come regolatore del mantenimento della mielina nel sistema nervoso centrale. L attivazione di questa via può ridurre gli effetti citotossici dello stress ossidativo. Il dimetilfumarato può inoltre svolgere un ruolo nella modulazione delle risposte delle cellule immunitarie, causando lo shifting della differenziazione delle cellule dendritiche, sopprimendo la produzione di citochine proinfiammatorie o inibendo direttamente le vie proinfiammatorie. Barbara ha avuto un primo episodio indicativo di SM e la RM cerebrale più recente ha soddisfatto i criteri DIS e DIT di McDonald del 2010 per la SM (nonostante l assenza di lesioni captanti, la paziente ha sviluppato nuove lesioni rispetto alla RM precedente). Il fingolimod è approvato dall EMA come trattamento di seconda linea, mentre la fampridina è approvata per migliorare la deambulazione. Poiché la paziente ha paura degli aghi, è probabile che non aderirebbe a un trattamento con un interferone. Interferone β Prescrivete alla paziente interferone β, ma la sua paura degli aghi interferisce con l aderenza al trattamento e riduce la sua capacità di controllare la malattia. Barbara ha dichiarato di avere paura degli aghi ed è probabile che questa circostanza causi una scarsa aderenza al trattamento. Per questa paziente, le opzioni orali sono alternative più adatte. Fingolimod Prescrivete il fingolimod, ma la paziente non ha accesso a questo farmaco in quanto non soddisfa i criteri per l uso. In Europa, il fingolimod è approvato come trattamento di seconda linea limitatamente ai pazienti in fase di attività della malattia nonostante il trattamento con interferone β o nei pazienti con RRMS grave in rapida evoluzione. Pg.17

18 Pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS) nella pratica clinica: nuove opzioni terapeutiche Fampridina Prescrivete un trattamento con la fampridina; questo farmaco è approvato per migliorare la deambulazione nella SM, ma non ha alcun impatto sulla progressione della malattia e non controlla la SM. La fampridina, un farmaco che blocca i canali del potassio, è approvata per migliorare la deambulazione nei pazienti affetti da SM con disabilità deambulatorie. Non ha alcun effetto sulla patologia sottostante. Barbara accetta il vostro suggerimento e inizia ad assumere il dimetilfumarato, aderendo al trattamento nonostante la presenza di sintomi, lievi ma tollerabili, di diarrea e nausea. Segnala che questi effetti avversi diminuiscono con il tempo. Le sue condizioni sono stabili, senza recidive né variazioni del punteggio alla scala EDSS (Expanded Disability Status Scale) dall inizio della terapia (Figura 4). Dopo un anno interrompe il trattamento e rimane incinta alcuni mesi dopo. Attualmente sta allattando la sua bambina al seno e riprenderà la terapia nei prossimi mesi. Figura 4. Punteggio secondo la scala EDSS (Expanded Disability Status Scale). Pg.18

19 CASO 1: INTRODUZIONE Edward, 43 anni, è sposato e ha due bambini. Attualmente lavora nell ufficio marketing di una nota azienda di elettronica. Il suo disturbo neurologico è iniziato circa 8 anni fa, quando ha accusato visione offuscata dall occhio sinistro, accompagnata da dolore retro-oculare quando muoveva gli occhi. Gli è stata diagnosticata una nevrite ottica ed è stato trattato con 3 g di metilprednisolone per via endovenosa, dopo di che ha avuto un recupero senza eventi. L emocromo completo non ha fornito alcun riscontro significativo e la biochimica del liquor è risultata normale. Erano presenti bande oligoclonali nel liquor ma non nel siero (Tabella 2). Tabella 2 Risultati di laboratorio pertinenti Esame Risultato Immunologia Ab anti-nucleo Positivo 1/80 Ab anti-cellule parietali Negativo Ab anti-muscolo liscio Negativo Ab anti-mitocondrio Negativo Ab anti-antigene LKM Negativo Ab anti-reticolina Negativo Ab anti-ro (SS/A) Negativo Ab anti-la (SS/B) Negativo Microbiologia B burgdorferi IgG negative T pallidum IgG negative VIH 1-2 IgG negative Ab = anticorpi I potenziali evocati visivi confermano un ritardo di latenza nel pattern visivo di sinistra, indicante un eziologia demielinizzante. Una RM cerebrale evidenzia la presenza di lesioni ovoidi ben circoscritte adiacenti ai ventricoli laterali in entrambi gli emisferi e alcune lesioni infratentoriali situate nel peduncolo cerebellare medio; nessuna delle lesioni descritte è captante il mezzo di contrasto (Figura 5). Pg.19

20 Pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS) nella pratica clinica: nuove opzioni terapeutiche Figura 5. RM cerebrale di Edward che mostra lesioni multiple non captanti il mezzo di contrasto. Diagnosticate la CIS, un primo episodio indicativo di una malattia infiammatoria demielinizzante come la SM. Il paziente è ad alto rischio di sviluppare una seconda recidiva, quindi gli consigliate di iniziare una terapia con un farmaco di prima linea modificante la malattia. [20] Nonostante il vostro consiglio, per il momento Edward rifiuta di iniziare qualsiasi trattamento, pur accettando di sottoporsi a follow-up clinico e radiologico. La RM cerebrale di follow-up eseguita un anno dopo la diagnosi di CIS identifica fino a 6 nuove lesioni, una delle quali è iuxtacorticale con captazione ad anello aperto. Alcuni mesi dopo, il paziente accusa una diplopia binoculare orizzontale, che compare principalmente quando guarda alla sua sinistra. Si reca presso il vostro studio e identificate un oftalmoparesi internucleare destra. Lo trattate nuovamente con steroidi per via endovenosa e il suo recupero è parziale, ma continua a manifestare una diplopia lieve quando guarda a sinistra (EDSS 2,0). Finalmente accetta di iniziare un trattamento modificante la malattia e, dopo aver ricevuto una spiegazione di tutte le possibili opzioni, decide di iniziare una terapia con interferone β per via intramuscolare, che può iniettarsi da solo una volta alla settimana nei weekend. Vi spiega di non sentirsi a proprio agio con gli aghi e di non volersi iniettare più spesso; inoltre, ritiene che questo regime terapeutico interferirebbe meno con la sua vita lavorativa. Nel corso del primo anno di terapia, Edward non ha avuto necessità di consultarvi. Durante la visita di follow-up gli ricordate i sintomi associati alle recidive, ma lui nega di aver subito altre ricadute. Il suo esame neurologico resta stabile, senza alcuna progressione alla scala EDSS. Nella RM di followup eseguita un anno dopo l inizio del trattamento, tuttavia, appaiono 4 nuove lesioni senza captazione. Edward vi assicura di aver aderito al regime di trattamento. Pg.20

21 Sulla base dei risultati della RM, cosa direste a Edward? Dovrebbe passare a una terapia più aggressiva (ad esempio, natalizumab) come trattamento di seconda linea. Lo rassicurate sul fatto che, in assenza di ricadute durante il primo anno, i risultati della RM non sono significativi e gli chiedete di tornare per una visita di follow-up dopo 12 mesi. Deve tornare per un monitoraggio di follow-up a 6 mesi e informarvi nel caso in cui compaiano sintomi. Deve cambiare terapia e passare a iniezioni giornaliere di glatiramer acetato. Pg.21

22 Pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS) nella pratica clinica: nuove opzioni terapeutiche Dovrebbe passare a una terapia più aggressiva (ad esempio, natalizumab) come trattamento di seconda linea. Lo rassicurate sul fatto che, in assenza di ricadute durante il primo anno, i risultati della RM non sono significativi e gli chiedete di tornare per una visita di follow-up dopo 12 mesi. Deve tornare per un monitoraggio di follow-up a 6 mesi e informarvi nel caso in cui compaiano sintomi. Deve cambiare terapia e passare a iniezioni giornaliere di glatiramer acetato. e spiegazione della risposta giusta Edward accetta questo piano di gestione, manifestando la sua intenzione di continuare ad aderire al trattamento con interferone β. Accetta di contattarvi nel caso in cui si manifestino sintomi indicativi di una possibile ricaduta e di considerare un eventuale variazione della terapia, nel caso in cui fosse necessaria. della risposta giusta Gli studi indicano che la presenza di attività clinica e alla RM durante il primo anno di trattamento può avere un impatto sugli esiti della malattia negli anni a seguire. [21] Edward ha poche lesioni nuove alla RM cerebrale eseguita un anno dopo l inizio del trattamento; poiché queste lesioni non captano il mezzo di contrasto, potrebbero essere comparse subito dopo l inizio del trattamento. La raccomandazione, in questo caso, è di confermare che non ci sia stata attività clinica durante il primo anno di terapia. Poiché non ci sono state recidive né variazioni nell esame neurologico, dovreste consigliargli di contattarvi nel caso si manifestassero nuovi sintomi, permettendovi di valutare l esigenza di passare a un diverso approccio di gestione della SM. Il paziente necessita di un monitoraggio clinico e radiologico completo; 6 mesi rappresentano un intervallo di followup ragionevole. Il passaggio al natalizumab lo esporrebbe inutilmente a un maggiore rischio di eventi avversi, mentre la somministrazione di un altro farmaco iniettabile (cioè, il glatiramer acetato) con iniezioni più frequenti non fornirebbe un efficacia maggiore e potrebbe compromettere la sua aderenza al trattamento. Dovrebbe passare a una terapia più aggressiva (ad esempio, natalizumab) come trattamento di seconda linea. Passate il paziente al natalizumab, che lo espone inutilmente al rischio di sviluppare una leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). La sola attività alla RM, sebbene importante, di solito non è sufficiente per indicare la necessità di un trattamento più aggressivo, soprattutto se questo esporrebbe il paziente a un maggiore rischio di eventi avversi. Lo rassicurate sul fatto che, in assenza di ricadute durante il primo anno, i risultati della RM non sono significativi e gli chiedete di tornare per una visita di follow-up dopo 12 mesi. In seguito alle vostre rassicurazioni, il paziente crede di essere guarito e interrompe il trattamento. Rassicurare Edward, dicendogli che l assenza di nuovi sintomi è più importante della comparsa di nuove lesioni alla RM, è inopportuno. È necessario un colloquio approfondito per confermare che non ci siano state ricadute e occorre eseguire una RM di follow-up per decidere il trattamento futuro. Pg.22

23 Deve cambiare terapia e passare a iniezioni giornaliere di glatiramer acetato. Edward era riluttante a iniziare il trattamento, soprattutto per via degli aghi, ed è ancora meno intenzionato ad adattarsi a questo nuovo regime. Prima spiegazione Le iniezioni frequenti non si adattano al suo stile di vita e comportano un rischio di scarsa aderenza. In una delle visite semestrali di follow-up di routine, Edward spiega di aver avuto una sensazione di formicolio al braccio sinistro circa 2 mesi prima; la sensazione è durata per circa una settimana. Non vi ha contattato perché il sintomo non interferiva con le sue attività quotidiane. Gli consigliate di eseguire un altra RM e parlate con lui della possibile necessità di cambiare trattamento. Quale dei seguenti non è un fattore che accresce il rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)? Età del paziente all insorgenza dei sintomi di SM. Positività agli anticorpi anti-virus JC. Precedente uso di farmaci immunosoppressori. Uso di natalizumab per >2 anni. Pg.23

24 Pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS) nella pratica clinica: nuove opzioni terapeutiche Età del paziente all insorgenza dei sintomi di SM. Positività agli anticorpi anti-virus JC. Precedente uso di farmaci immunosoppressori. Uso di natalizumab per >2 anni. della risposta Tutti i farmaci comportano un rischio di potenziali effetti avversi. Sapere quali sono questi effetti prima di prescrivere una terapia a un paziente, è indispensabile per migliorare gli esiti. Il virus JC causa la PML, un infezione opportunistica. I pazienti a più alto rischio di PML sono quelli sottoposti a trattamento con natalizumab >2 anni, quelli che hanno assunto precedentemente farmaci immunosoppressori e quelli positivi al virus JC. [22] Edward fissa un appuntamento per la RM da eseguire 3 settimane dopo. Tuttavia, prima che sia stato possibile eseguire la RM, torna da voi perché accusa capogiri e deambulazione instabile. All esame neurologico rilevate una lieve diplopia nello sguardo orizzontale a sinistra (residuo dell ultima ricaduta), una lieve paresi prossimale alla gamba sinistra (forza del muscolo psoas di 4/5) e una moderata dismetria a entrambi gli arti a sinistra. Può camminare per più di 500 m senza riposo né assistenza, ma gli è impossibile eseguire il tandem walking senza aiuto e presenta un andatura atassica. Lo trattate nuovamente con steroidi per via endovenosa e il paziente ha un recupero parziale. Il suo punteggio EDSS dopo l ultima ricaduta è di 3,0 (un evidente peggioramento rispetto alla valutazione precedente). Sulla base degli eventi recenti, cosa consigliereste al paziente? Dovrebbe passare a un altro farmaco di prima linea con somministrazioni più frequenti, ad esempio interferone sottocutaneo a giorni alterni. Dovrebbe passare a un altro trattamento di seconda linea, come il natalizumab o il fingolimod. Gli consigliate di non cambiare il suo attuale trattamento. Pg.24

25 Dovrebbe ricominciare il trattamento con interferone. Poiché è rimasto stabile per due anni, consigliate una vacanza dal trattamento e lo sottoponete a uno stretto monitoraggio clinico, ripetendo la RM cerebrale. Dovrebbe interrompere il natalizumab e passare a un farmaco orale. e spiegazione della risposta giusta Cambiate il trattamento per la SM e passate a un farmaco più efficace, dopo di che la malattia si stabilizza. della risposta giusta Nonostante la SM di Edward sia rimasta stabile per alcuni anni sotto terapia con interferone a bassa frequenza, sembra che ora la malattia si sia riattivando. Il natalizumab e il fingolimod sono farmaci approvati dall EMA come trattamento di seconda linea per i pazienti che hanno avuto 1 recidiva nonostante un trattamento completo e adeguato (solitamente per un periodo 1 anno). [23,24] Inoltre, Edward non ha avuto soltanto una, ma più probabilmente due ricadute nell ultimo anno (ha accusato una certa sensazione di formicolio) e il suo punteggio EDSS è peggiorato in seguito all ultima ricaduta. Le recidive e la progressione alla scala EDSS, unitamente a un aumento dell attività alla RM (che probabilmente sarà confermata alla prossima risonanza), sono fattori riconducibili a una scarsa risposta al trattamento con interferone β. Tenendo conto di tutti questi aspetti, passare Edward a un farmaco più efficace sembra essere, in questo momento, la migliore opzione per lui. e (prima e seconda) spiegazione della risposta sbagliata <<A>> Iniziate a sottoporre il paziente a un trattamento con interferone somministrato per via sottocutanea con maggiore frequenza, che offre un efficacia simile ma non stabilizza la malattia. Cambiare la terapia con un altro farmaco di prima linea con somministrazioni più frequenti non è più una prassi comune; ora sono a disposizione molte altre opzioni per controllare la malattia. e (prima e seconda) spiegazione della risposta sbagliata <<C>> Mantenete Edward sotto interferone a bassa frequenza (una terapia che sembra aver perso efficacia) e il paziente ha un altra ricaduta. Edward presenta i due fattori clinici che indicano una scarsa risposta al trattamento con interferone: recidive e progressione alla scala EDSS. Di conseguenza, dovreste considerare un altro approccio per stabilizzare la SM. Spiegate a Edward che, nonostante la sua SM sia rimasta stabile per molti anni sotto terapia con interferone a bassa frequenza, sembra che ora la malattia si sia riattivando. Gli fate notare che ora manifesta i due fattori clinici che indicano una scarsa risposta al trattamento con interferone: recidive e progressione alla scala EDSS. [25] La SM è stata diagnosticata a Edward quasi 10 anni fa. Ora è nella quarantina, è probabile che non si riprenderà dalle ricadute altrettanto bene quanto negli anni precedenti e il suo attuale punteggio EDSS è di 3. Si trova attualmente nella fase della malattia in cui è importante avere il controllo della SM per prevenire la progressione della disabilità. Quindi, gli consigliate di passare a un trattamento più efficace e gli proponete di iniziare una terapia con natalizumab o fingolimod come farmaco di seconda linea (Tabella 3). Pg.25

26 Pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS) nella pratica clinica: nuove opzioni terapeutiche Tabella 3. Farmaci modificanti la malattia approvati Terapie di prima linea Alemtuzumab (EV)* β-interferoni: interferone β-1a (IM, SC), interferone β-1b (SC) Dimetilfumarato (orale) Glatiramer acetato (SC) Teriflunomide (orale) Terapie di seconda linea Alemtuzumab (EV)* Fingolimod (orale) Natalizumab (EV)* *Nota Alemtuzumab è indicato per i pazienti adulti affetti da RRMS, con malattia attiva definita da caratteristiche cliniche o da immagini diagnostiche. Avvertenza: non raccomandato in pazienti con malattia inattiva o stabili alla terapia attuale. [26] Discutete di tutti i vantaggi e gli svantaggi di ciascun trattamento, compreso il basso rischio di sviluppare PML (il paziente è negativo agli anticorpi anti-jcv e in precedenza non ha subito alcun trattamento immunosoppressore). Dopo aver discusso della situazione con la sua famiglia, Edward decide che il natalizumab è la migliore opzione. Come consigliato, eseguite una RM cerebrale prima di iniziare il trattamento, in modo da avere un riferimento per monitorare l aspetto delle nuove lesioni iperintense durante il trattamento con natalizumab. Quale di questi meccanismi d azione dei farmaci orali implica l impedimento dell uscita di linfociti dall organo linfoide? Dimetilfumarato Fampridina Fingolimod Teriflunomide Pg.26

27 Dimetilfumarato Fampridina Fingolimod Teriflunomide della risposta Agendo come antagonista funzionale dei recettori per la sfingosina-1-fosfato (S1P) sui linfociti, il fingolimod blocca la capacità dei linfociti di uscire dai linfonodi, causando una ridistribuzione linfocitaria, piuttosto che una deplezione. Ciò riduce l infiltrazione di cellule linfocitarie patogene nel SNC, dove causerebbero infiammazione dei nervi e danno al tessuto nervoso. La fampridina blocca i canali del potassio e ripristina la conduzione negli assoni demielinizzati focalmente. Il teriflunomide è un inibitore selettivo, non competitivo e reversibile della deidroorotato deidrogenasi (DHO-DH) mitocondriale, che blocca la sintesi de novo delle pirimidine. Per due anni, Edward sembra reagire bene al trattamento con natalizumab. Nel corso del follow-up più recente, tuttavia, rivalutate lo stato del virus JC e notate una sieroconversione: ora è positivo agli anticorpi anti-jcv e il suo rischio di sviluppare PML è maggiore. Gli spiegate la situazione e lui decide di non voler continuare ad assumere il natalizumab. Quale trattamento raccomandereste ora a Edward? Dovrebbe ricominciare il trattamento con interferone. Poiché è rimasto stabile per due anni, consigliate una vacanza dal trattamento e lo sottoponete a uno stretto monitoraggio clinico, ripetendo la RM cerebrale. Dovrebbe interrompere il natalizumab e passare a un farmaco orale. Pg.27