Sviluppo futuro della ricerca clinica Mario Scartozzi

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1 HER2Club in gastric cancer Sviluppo futuro della ricerca clinica Mario Scartozzi La ricerca clinica per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche nei pazienti affetti da carcinoma gastrico metastatico si sta muovendo nella direzione dell approccio traslazionale. Negli ultimi anni, infatti, sono stati individuati numerosi meccanismi molecolari che possiedono i pre-requisiti fondamentali per rappresentare un bersaglio terapeutico: ruolo cruciale nella biologia della cellula neoplastica e presenza di agente anti-tumorale in grado di interferire con tale segnale. Recentemente sono stati presentati i risultati di un analisi approfondita sulle caratteristiche biologiche del carcinoma gastrico e tra molteplici fattori solo 5 hanno dimostrato una amplificazione mutualmente esclusiva: ERBB2, KRAS, FGFR2, MET, EGFR (Figura 1). Figura 1. L analisi molecolare di molteplici fattori ritenuti importanti nella biologia delle neoplasie gastriche ha dimostrato un amplificazione mutualmente esclusiva di ERBB2, KRAS, FGFR2, MET, EGFR.

2 La stessa analisi ha indicato inoltre come questi fattori potessero avere un ruolo determinante nei processi molecolari del tumore gastrico visto anche l impatto prognostico che la loro amplificazione determina nella popolazione esaminata (Figura 2). Figura 2. A sinistra: curve di sopravvivenza secondo l amplificazione dei recettori tirosin chinasici analizzati (RTK, ERBB2, FGFR2, MET, EGFR). A destra: curve di sopravvivenza secondo l amplificazione di KRAS. Questi dati suggeriscono che si possa arrivare all identificazione di profili molecolari distinti anche nei pazienti con carcinoma gastrico (Figura 3). Figura 3. La presenza di profili molecolari distinti consente di identificare biologicamente una quota intorno al 40% delle neoplasie gastriche.

3 Accanto a questi profili distintivi esiste comunque una fetta considerevole di neoplasie gastriche per le quali non è possibile ipotizzare, al momento, vie biologiche determinanti e che sono tuttora oggetto di studio. Naturalmente anche per il tumore gastrico rimane inoltre comune a tutte le possibili varianti sia biologiche che cliniche un ruolo fondamentale della angiogenesi tumorale. Anche quest ultima rappresenta infatti un fattore biologico rilevante per la progressione neoplastica e un obiettivo della terapia a bersaglio. Numerose sono poi le molecole con potenziale attività neoplastica sviluppate o in via di sviluppo contro questi specifici bersagli tumorali (Figura 4). Figura 4. Rappresentazione schematica di farmaci a bersaglio molecolare con potenziale attività anti-neoplastica selettivamente diretta contro specifici determinati biologici (da Aprile G et al. Exp Opinion Invest Drugs 2014).

4 Nonostante i tentativi con diversi farmaci a bersaglio molecolare pochi sono stati purtroppo i successi (Figura 5). Figura 5. Tabella riassuntiva dei principali studi di fase III, randomizzati con agenti a bersaglio molecolare nel carcinoma gastrico metastatico (da Aprile G et al. Exp Opinion Invest Drugs 2014). Dall analisi dei dati a disposizione si evince infatti come tra gli agenti diretti contro specifiche alterazioni della cellula tumorale solo trastuzumab abbia dimostrato un evidente vantaggio in sopravvivenza. Tra gli anti-angiogenetici molto interessanti invece i risultati di Ramucirumab (inibitore di VEGFR2). Difficile dire quali possano essere le ragioni per il fallimento di agenti ipoteticamente rilevanti, ma risultati non efficaci alla prova degli studi clinici. Nonostante le singole differenze tra i vari trial sicuramente l assenza (o scarsa!) selezione clinica e molecolare della popolazione esaminata e errori di pianificazione hanno contribuito in tutte le situazioni esaminate. Lo sviluppo in questo settore è comunque ancora in corso e molteplici sono gli agenti sotto studio in questo momento (Figura 6).

5 Figura 6. Agenti a bersaglio molecolare in sviluppo clinico (da Aprile G et al. Exp Opinion Invest drugs 2014). Particolarmente interessante lo sviluppo di agenti anti HER-2. Accanto all individuazione di nuove potenzialità per trastuzumab (peri-operatorio, neoadiuvante), l uso di farmaci di già provata efficacia nelle neoplasie mammarie HER-2 positive, quali T-DM1 e pertuzumab, potrebbe rappresentare una nuova frontiera di trattamento anche per i pazienti con carcinoma gastrico. Gli studi clinici sono in corso e i primi risultati sono attesi a breve. Bibliografia essenziale Deng N et al. A comprehensive survey of genomic alterations in gastric cancer reveals systematic patterns of molecular exclusivity and co-occurrence among distinct therapeutic targets. Gut Aprile G et al. The challenge of targeted therapies for gastric cancer patients: the beginning of a long journey. Expert Opinion on invest Drugs 2014.