METABOLISMO DELL ETANOLO. L alcol viene assorbito per diffusione nello stomaco e inviato al fegato

Transcript

1 METABOLISMO DELL ETANOLO L alcol viene assorbito per diffusione nello stomaco e inviato al fegato Una prima parte del metabolismo avviene nella mucosa gastrica (maggiore nell uomo che nella donna, diminuisce con l età, e è influenzato dalla contemporanea assunzione di farmaci, es tachipirina) Nel fegato può essere metabolizzato ad acetaldeide secondo 3 vie Alcol deidrogenasi citosolica (via principale per basse dosi e assunzione sporadica) (differenti genotipi) MEOS (Microsomal Ethanol Oxidizing System, CYP2E1) (dosi maggiori, inducibile) Catalasi (nei perossisomi) L acetaldeide viene trasformata in acido acetico dall aldeide deidrogenasi L acido acetico viene usato come fonte di energia dai tessuti periferici, per la presenza dell ACETATO TIOCHINASI che trasforma acetato ad acetilcoa La velocità del metabolismo dell etanolo è di 100 mg/ora /Kg peso corporeo

2 Alcol deidrogenasi (ADH) Enzima omo o etero dimerico (40 kda per subunità) citosolico 4 atomi di Zn 2+ nel sito attivo (negli etilisti cronici aumenta il fabbisogno di Zn) 5 geni (α, β, γ, π, κ). β ha 3 alleli, γ 2 alleli. Quindi 8 subunità diverse, che si combinano a formare dimeri con diversa efficienza catalitica (omodimero β2 β2 il più attivo) Gli isoenzimi presenti nelle popolazioni asiatiche sono molto efficienti. L attività della ADH gastrica diminuisce a digiuno. L ADH gastrica nelle donne è più bassa (-60%).

3 Sito attivo dell alcol deidrogenasi

4 Il tetramero dell ALDH Aldeide deidrogenasi (ALDH), inibita dal disulfiram famiglia di proteine, 19 geni: citosolica (classe1 ), Km alta; mitocondriale (classe 2), bassa Km Nelle popolazioni orientali il mutante ALDH2*2 ha bassissima attività: intolleranza all etanolo (accumulo di aldeide, mal di testa, vasodilatazione, arrossamento del volto, Asian flush syndrome ) Per assunzione prolungata di etanolo può evolvere in epatocarcinoma

5 CYP450 superfamiglia di geni 60 geni nell uomo CYP 2D6: esistenza di forme polimorfiche CYP 2E1: metabolizza l etanolo, inducibile CYP3A4: metabolizza il 30% dei farmaci

6 Metabolismo dell etanolo da parte del Citocromo P450 (isoforma Cyp2E1) CYP 2E1 è inducibile dall etanolo, con ipertrofia dell ER liscio Il metabolismo dell etanolo mediante CYP2E1 implica consumo di NADPH, ma non si produce NADH Poiché la sua attività è poco specifica, viene così potenziato anche il metabolismo di altri xenobiotici (es farmaci) In un alcolista in stato di ebbrezza i farmaci hanno maggior effetto, se sobrio minor effetto Possibilità di produzione di radicali liberi durante il ciclo catalitico Nel complesso, evoluzione dell ipertrofia epatica e steatosi in epatite alcolica, cirrosi epatica e epatocarcinoma

7 P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI DELLA BIOCHIMICA, Zanichelli Editore S.p.A. Copyright 2006

8 Alterazioni metaboliche epatiche conseguenti all assunzione elevata e prolungata di etanolo Il fegato metabolizza l acetato, producendo triacilgliceroli, corpi chetonici e esporta l acetaldeide

9 Conseguenze metaboliche dell assunzione elevata e prolungata di alcol etilico 1. Aumento del rapporto NADH/NAD + 2. Aumento della trasformazione piruvato lattato, piruvato malato, abbassamento del ph, diminuzione dell escrezione di urato, iperuricemia, aggravamento della gotta 3. Inibizione della gluconeogenesi, ipoglicemia (specie a digiuno) 4. Rallentamento del ciclo di Krebs 5. Diminuzione della degradazione di acidi grassi, aumento sintesi triacilgliceroli, steatosi epatica, aumento delle VLDL 6. Diminuzione della sintesi proteine epatiche, basso livello proteine sieriche (ipoalbuminemia), e conseguente edema 7. Liberazione dell eccesso di acetaldeide in circolo, effetti tossici a carico del SNC 8. Interposizione dell etanolo nelle membrane degli epatociti, con aumento fluidità di membrana

10 Il consumo eccessivo di etanolo produce malnutrizione Primaria: diminuzione del bisogno di macronutrienti energetici.tuttavia le calorie fornite dall alcol non sono regolate dall appetito : vengono definite calorie vuote Secondaria: dovuta ad alterazione della funzionalità epatica L etanolo interferisce col metabolismo e assorbimento di molti micronutrienti In particolare Tutte le vitamine liposolubili (vitamina A: il retinolo e l etanolo vengono entrambi ossidati da ADH ) Tiamina (B1) (sindrome di Wernicke-Korsakoff) Riboflavina (B2) Vitamina B6 Folati Zinco

11 LIPIDI DI INTERESSE ALIMENTARE triacilgliceroli (o trigliceridi) per il 95% fosfolipidi per il 3-6% colesterolo (libero o esterificato nei grassi di origine animale) Acidi grassi Saturi (da alimenti di origine animale) Monoinsaturi (da oli vegetali) Polinsaturi cis (ω3, ω6) (oli vegetali e alimenti di origine marina) Insaturi trans (da alimenti sottoposti a processi di idrogenazione) Ramificati (alimenti di origine animale) Essenziali vitamine liposolubili (A, D, E, K) lipidi (ω3, ω6) Eccesso: aumento di alcuni fattori di rischio per le malattie cardiovascolari (livelli di colesterolo LDL, resistenza all insulina, ipertensione), obesità Carenza: scarso apporto vitaminico e di acidi grassi essenziali, alterato sviluppo del SNC del neonato

12

13 Grassi: solidi a temperatura ambiente Oli: liquidi a temperatura ambiente Il punto di fusione dipende dalla natura degli acidi grassi in funzione della lunghezza della catena carboniosa se aumenta il rapporto grassi saturi / grassi insaturi se aumenta il rapporto isomeri trans / isomeri cis

14 ACIDI GRASSI SATURI più comuni negli alimenti Catena corta (C4:0-C6:0) grassi del latte vaccino e suoi derivati (burro) acido butirrico (C4:0), acido esanoico (capronico) (C6:0) Catena media (C8:0-C14:0) oli tropicali (cocco, palma) acido laurico (C12:0), acido miristico (C14:0) (anche nel latte) Catena lunga ( C16) nei grassi animali (strutto) e vegetali, nel burro di cacao acido palmitico (C16:0), acido stearico (C18:0)

15 Acidi grassi insaturi Acido oleico acido cis-9-ottadecenoico (18:1, ω9) CH 3 -(CH2) 7 -CH=CH-(CH2) 7 -COOH il più abbondante acido grasso presente sia nei grassi animali che vegetali Nell olio di oliva costituisce l 80% degli acidi grassi

16 IRRANCIDIMENTO: PEROSSIDAZIONE DEI LIPIDI POLINSATURI

17 Acidi grassi trans

18 ACIDI GRASSI SATURI trans Si producono in seguito a parziale idrogenazione (ossidazione) di acidi grassi insaturi Autossidazione spontanea (irrancidimento) favorita dall esposizione alla luce, all aria (ossigeno) e prevenuta dalla vit E Presenti nei grassi dei ruminanti (latte e carni ovine e bovine) prodotti dai microrganismi del rumine Prodotti a seguito di processi industriali per produrre grassi di maggiore consistenza da grassi vegetali saturi e prevenirne l irrancidimento Processo industriale scoperto dopo il 1890, il loro utilizzo come alimenti diventa rilevante dopo il 1910.

19 ACIDI GRASSI TRANS-INSATURI Acido elaidico C18:1 tδ9 (Acido oleico C18:1 cδ9) Viene incorporato in posizione 1 del glicerolo al posto di acidi grassi saturi. LATTE: 2-8% percentuale in trans acido vaccenico C18:1 tδ11 produzione da idrogenazione batterica nel rumine MARGARINA: 5-30% percentuale in trans, partendo da oli vegetali C18:1 tδ910, substrato della Δ6 desaturasi ed inibitore della sintesi di DHA 2-7 g di acidi grassi trans /die possono avere effetti avversi sulla salute umana

20 EFFETTI DEGLI ACIDI GRASSI trans SULLA SALUTE Gli acidi grassi trans aumentano il rischio di malattie cardiovascolari senza avere alcun beneficio per la salute Aumento del rapporto LDL/HDL (aumentano LDL e abbassano HDL) Alterano le proprietà delle membrane dei cardiomiociti Si riferisce una associazione positiva tra l assunzione di acidi grassi trans e l incidenza di tumori al seno e al colon Gli effetti sembrerebbero più pronunciati se i trans sono di origine industriale

21 ACIDI GRASSI A CATENA RAMIFICATA Deriva dalla catena isoprenoide del fitolo (clorofilla) per azione dei microrganismi del RUMINE (alimenti: latte, grasso dei ruminanti ovini e bovini) Il metile in posizione 3 impedisce la beta-ossidazione Metabolizzato nel perossisoma (alfa-ossidazione, betaossidazione) e poi nel mitocondrio (betaossidazione) Liasi TPP dipendente

22 Metabolismo degli acidi grassi a catena ramificata Il difetto genetico della fitanoil-coa idrossilasi causa la malattia di REFSUM caratterizzata da alte concentrazioni ematiche di fitanico e da gravi problemi neurologici come cecità e sordità Dieto-terapia Dieta priva di carne e latte di bovino e ovino Le verdure possono essere consumate Nelson Cox, I PRINCIPI DI BIOCHIMICA DI LEHNINGER 5/E, Zanichelli editore S.p.A. Copyright

23 Livelli di assunzione raccomandati per i lipidi Non superiori al 20-25% della quota calorica giornaliera (maggiore nell infanzia 30-35% o per intensa attività fisica) QUALITÀ Acidi grassi saturi: non più del 7-10% delle calorie totali Acidi grassi monoinsaturi: fino al 15 % delle calorie totali Acidi grassi polinsaturi: 7% delle calorie totali, con rapporto n-6/n-3 5:1 Acidi grassi trans: < 1%

24 DIGESTIONE DEI TRIACILGLICEROLI 1. Digestione dei triacilgliceroli (TAG) nella bocca, esofago e stomaco Lipasi salivare e gastrica: idrolisi degli acidi grassi a catena corta o media dalla posizione sn-3 dei TAG, poi direttamente assorbiti dalla mucosa gastrica e inviati al fegato. Ruolo minoritario 2. Digestione dei TAG nell intestino Lipasi e colipasi e sali biliari: idrolisi dei TAG nelle posizioni sn-1 e sn-3. Ruolo principale 3. Il 2-monoacilglicerolo e gli acidi grassi liberi sono assorbiti dall enterocita

25