Storia di Rischio emorragico Chirurgia o procedura a rischio

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3 Rischio tromboembolico alto basso Storia di Rischio emorragico alto basso Chirurgia o procedura a rischio alto basso URGENZA ELEZIONE

4 Problemi di coagulazione in pazienti ricoverati SCELTA SCELTA TRA TRA RISCHIO RISCHIO EMORRAGICO EMORRAGICO ee RISCHIO RISCHIO ISCHEMICO ISCHEMICO oo TROMBOTICO TROMBOTICO VALUTAZIONE VALUTAZIONE DI DI RISCHIO RISCHIO EMORRAGICO EMORRAGICO CHIRURGICO CHIRURGICO oo in in corso corso di di MANOVRE MANOVRE INVASIVE INVASIVE ee gestione gestione di di terapia terapia anticoagulante anticoagulante oo antiaggregante antiaggregante in in atto. atto. PIASTRINOPENIE/PIASTRINOPATIE PIASTRINOPENIE/PIASTRINOPATIE ALTERAZIONE ALTERAZIONE DEI DEI TEST TEST DELLA DELLA COAGULAZIONE COAGULAZIONE QUANDO QUANDO TRASFONDERE TRASFONDERE PIASTRINE PIASTRINE QUANDO QUANDO TRASFONDERE TRASFONDERE PLASMA PLASMA

5 Conclusioni su indicazioni a trasfusione di Plasma e Piastrine. Dott. Simonetta Nucci, U.O Immunoematologia e Centro Trasfusionale

6 La gestione delle Coagulopatie acquisite

7 Paziente ospedalizzato senza problemi emorragici ma in terapia anticoagulante o antiaggregante o con deficit coagulativo acquisito Paziente ospedalizzato con problemi emorragici secondari ad un ampio spettro di situazioni cliniche Sovradosaggio di anticoagulanti Epatopatie gravi acute e croniche scompensate (fattori coag. quasi tutti di sintesi epatica, Kdipendenti: FII,FVII,FIX,FX) Coagulazione intravasale disseminata Piastrinopenie acute secondarie (farmaci, stati tossico-infettivi) Sindrome da trasfusione massiva

8 CID ACUTA CID CRONICA FIBRINOLISI PRIMARIA PTT EPATOPATIE CRONICHE COMUNE COMUNE MOLTO RARA RARA COMUNE No / N No No / N No No N N o o FVIII / No No N N ATIII / No N D-DIMERO ± ± ± PIASTRINE N SCHISTOCITI +/++ SCHISTOCITI ±/+ NORMALI SCHISTOCITI ++++ MACROCITI PARAMETRI INCIDENZA INR/PT aptt FIBRINOGENO ERITROCITI

9 COAGULOPATIE ACQUISITE DIFETTOSA SINTESI FATTORI COAGULATIVI CARENZA DI VITAMINA K CONSUMO INTRAVASCOLARE AUMENTATA CLEARANCE FATTORI COAGULATIVI INSORGENZA DI ANTICOAGULANTI ACQUISITI EPATOPATIE CRONICHE = COAGULOPATIA COMPLESSA RIDOTTA SINTESI DEI FATTORI COAULATIVI (VIA INTRINSECA,ESTRINSECA,COMUNE E FXIII) SINTESI DI FATTORI COAGULATIVI ANOMALI (es. PIVKA, da disutilizzo della vit.k) RIDOTTA SINTESI DEGLI INIBITORI NATURALI DELLA COAGULAZIONE (ATIII,PrC,PrS) RIDOTTA SINTESI DEI FATTORI DEL SISTEMA FIBRINOLITICO (PLASMINOGENO) RIDOTTA CLEARANCE FATTORI COAGULAZIONE ATTIVATI, DEI PRODOTTI DI DEGRADAZIONE DELLA COAGULAZIONE E DELLA FIBRINOLISI GENERAZIONE DI TROMBINA CON CONSEGUENTE COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE ALTERAZIONI PIASTRINICHE, SEQUESTRO PIASTRINICO ALTERAZIONI DEL MICROCIRCOLO DEFICIT DI VITAMINA K (protrombina,fvii,fix,fx, PrC, PrS) DEFICIT APPORTO ALIMENTARE (DIETE ALIPIDICHE, ANZIANI, INANIZIONE) MALASSORBIMENTO (SPRUE, GASTRO-ENTERECTOMIE, PANCREATITI, ITTERO OCCLUSIVO, IPERTENSIONE PORTALE, ALCOLISMO CRONICO) OSTRUZIONE TOTALE O PARZIALE VIE BILIARI INTRA O EXTRAEPATICHE STASI BILIARE INTRAEPATICA DA CIRROSI DISMICROBISMO INTESTINALE (ANTIBIOTICI, FANS, DIARREE CRONICHE, ENTERITI ACUTE) DEFICIT TRASPORTO PLASMATICO (IPOTRIGLICERIDEMIA, IPERTIROIDISMO TRATTATO) AUMENTATA RICHIESTA (GRAVIDANZA, PUERPERIO, EMORRAGIE IMPORTANTI) ANTAGONISTI: DICUMAROLICI, CUMADINICI

10 COAGULAZIONE INTRAVASALE DISSEMINATA COAGULOPATIA SECONDARIA AD ALTRA PATOLOGIA DOVUTA AD ABNORME ATTIVAZIONE DEL PROCESSO EMOCOAGULATIVO, CON DIFFUSI FENOMENI TROMBOTICI, COAGULOPATIA DA CONSUMO E PIASTRINOPENIA, SOVENTE CON COMPONENTE FIBRINOLITICA FORME CLINICHE ACUTA SUBACUTA CRONICA COMPENSATA CRONICA IPERCOMPENSATA

11 Interventi su organi ricchi di trombochinasi Polmone Prostata Pancreas Placenta Sepsi da gram negativi Sepsi da gram positivi capsulati Virus (varicella) Infezioni Abruptio placentae Embolismo da liquido amniotico CID ACUTA-SUBACUTA Aborto settico CHIRURGIA Rottura dell utero INFEZIONI COMPLICANZE OSTETRICHE Mola idatiforme ONCOEMATOLOGIA Leucemie acute (M3) DANNO TESSUTALE ESTESO Linfomi avanzati leucemizzati Ustioni Emolisi acuta (incomp. AB0) Ipertermia, Traumi cerebrali, crash syndrome rabdomiolisi CID CRONICA Ritenzione di feto morto Tossiemia gravidica TUMORI SOLIDI METASTATIZZATI Aneurisma aortico COMPLICANZE OSTETRICHE Emangiomi (s. di Kasabach-Merritt) FORME LOCALIZZATE EPATOPATIE Shunt di Le Veen Atrofia giallo-acuta, epatite fulminante

12 COAGULOPATIE DA AUMENTATA CLEARANCE FATTORI PLASMATICI CARENZA PATOLOGIA PT PTT FX AMILOIDOSI FIX S.NEFROSICA N COAGULOPATIE DA INIBITORI ACQUISITI DI FATTORI PLASMATICI PRESENZA DI ANTICOAGULANTI A EFFETTO INIBITORIO VERSO 1 O PIU FATTORI SINTOMI PIU FREQUENTEMENTE EMORRAGICI MA TALORA TROMBOTICI NELL AMBITO DI QUADRI PARANEOPLASTICI O AUTOIMMUNI SOSPETTO CLINICO APTT ALLUNGATO ISOLATAMENTE IL LABORATORIO FORNISCE INDAGINI CIRCA LA CORREZIONE CON PLASMA NORMALE E PROCEDE ALLA DETERMINAZIONE E AL DOSAGGIO DEGLI INIBITORI PLASMATICI (SPESSO IgG) SONO PIU FREQUENTI GLI INIBITORI DEI FVIII, FVIII-VWF, FIX. RARI GLI INIBITORI DEI FV, FX, FXI. INIBITORI DEL FIBRINOGENO E DELLA SUA POLIMERIZZAZIONE SI RISCONTRANO NELLE GAMMAPATIE MONOCLONALI. INIBITORI DEL FXIII SONO INDOTTI DA FARMACI (ISONIAZIDE, FENITOINA, PENICILLINE).

13 ANTICOAGULANTE DI TIPO LUPICO (LAC) PRESENZA DI Ig ACQUISITE VS. COMPONENTI FOSFOLIPIDICI ATTIVANTI FX E PROTOMBINA MALATTIE AUTOIMMUNI (LES) MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE IDIOPATICO PARANEOPLASTICO DA FARMACI MALATTIE INFETTIVE SPESSO ASINTOMATICO FREQUENZA DI TROMBOSI ARTERIOSE O VENOSE DISORDINI NEUROLOGICI PIASTRINOPENIA INTERMITTENTE CON SCARSA SINTOMATOLOGIA EMORRAGICA ABORTI RICORRENTI I TRIMESTRE ALTERAZIONI CUTANEE APTT ALLUNGATO ISOLATAMENTE NON CORRETTO DALL AGGIUNTA DI PLASMA NORMALE RICERCA LAC POSITIVA SIGNIFICATIVO TITOLO ANTICORPI ANTI-CARDIOLIPINA PAZIENTI ASINTOMATICI: PREVENZIONE DEI FATTORI DI RISCHIO TROMBOTICO LAC SECONDARIO: TERAPIA MALATTIA DI BASE TROMBOSI IN ATTO: EPARINA, POI TAO PER ALMENO 6 MESI PROFILASSI RECIDIVE TROMBOTICHE: TAO DOPO ABORTI RIPETUTI, IN GRAVIDANZA EPARINA A BASSO PM PROFILATTICA

14 PIASTRINOPENIE V.N /µ L TURNOVER /µ L/die pool circolante:pool splenico 3:1 EMIVITA 8-10 gg VPM 7-11 fl cateresi splenica:epatica 3:1 QUOTA DI PIASTRINE < /µL necessaria conferma su un secondo emocromo in citrato normalmente asitomatiche fino a /µl rischio emorragico dovuto a fattori soggettivi e circostanziali (cause della pp) il tempo di stillicidio/emorragia fornisce informazioni sul rischio emorragico: NON ROUTINE 1. DIFETTO PRODUTTIVO 2. AUMENTATO CONSUMO O AUMENTATA DISTRUZIONE 3. ALTERATA DISTRIBUZIONE

15 Piastrinopenie Infezioni Farmaci citotossici Radiazioni Sostituzione midollare Deficit piastrinopoiesi IPO-APLASIA MEGACARIOCITICA PIASTRINOPOIESI INEFFICACE ALTERATA STIMOLAZIONE PIASTRINOPOESI Aumentata distruzione/consumo IMMUNOLOGICHE HIV-CORRELATE NON IMMUNOLOGICHE D icroangiopatie (SUE, PTT) rcolazione extracorporea fezioni batteriche,virali,protozoarie) Deficit folati o B12 Mielodisplasie Forme ereditarie Autoanticorpi idiopatica (Werlhof) in malattie autoimmuni s. da a. antifosfolipidi Alloanticorpi Da farmaci/eparina-indotte Deficit trombopoietina (dialisi, HIV) o altri fattori correlati Meccanismo immunologico+ Lesione infettiva megacariociti+ Cause farmacologiche Alterata distribuzione SEQUESTRO DILUIZIONE DA TRASFUSIONI PLASMATICHE ANESTESIA IPOTERMICA Ipersplenismo Emangiomatosi diffusa

16 PIASTRINOPATIE: PIASTRINOPATIE difetto funzionale piastrinico congenito o acquisito, valutabile attraverso il T. di Stillicidio, poi con esami specialistici. Comune condizione indotta dagli antiaggreganti, per tempi variabili a seconda del principio attivo ASA 72 h, Ibuprofene 12h, Ticlopidina 24-36h Da considerarsi come autentiche piastrinopenie, al punto da considerare la trasfusione di piastrine in caso di manovre ad alto rischio.

17 La valutazione del rischio emorragico nel paziente con malattia epatica avanzata Che affidabilità hanno i test coagulativi nelle epatopatie? I test coagulativi vanno di pari passo con il rischio emorragico? Il deficit coagulativo è la causa principale di sanguinamento nel malato di fegato? Quale sanguinamento? In quale situazione? Con quale manovra?

18 Il paradigma: I test coagulativi esplorano il rischio emorragico del cirrotico. Oltre certi livelli è necessaria (e utile) la loro correzione, che è attesa ridurre il rischio emorragico.

19 Bravo AA et al. NEJM 2001; 344:

20 Fattori della coagulazione sintetizzati a livello epatico Proteine procoagulanti Fattori Vitamina Kdipendenti (II, VII, IX, X, V, VIII, XI e fibrinogeno) Proteine anticoagulanti AT, Proteina C ed S Proteine fibrinolitiche Plasminogeno, PAI-1, α 2-antiplasmina Altri fattori Trombopoietina, Proteina Z

21 TEMPO DI PROTROMBINA Plasma citratato -PT + tromboplastina + calcio fattore tissutale + fosfolipidi FVII PT: secondi Tempo Quick: % di norm INR: normalizzato per diverse tromboplastine per TAO fibrina Anticoagulanti orali FVIIa FX FXa+V+Ca II IIa fibrinogeno Tempo in secondi

22 Deficit coagulativo epatopatico: complesso e potenzialmente diverso da paziente e paziente e in diverse fasi nello stesso paziente. tromboplastine secondarie e terziarie: misurare PT con tromboplastine da calibrare e tromboplastina di riferimento in plasmi di soggetti normali soggetti in Tao stabilizzata epatopazienti ISI vit K (terapia anticoagulante orale) ISI Fegato (preoperatorio?funzione epatica, MELD?) Ottimale?: una tromboplastina con ISI simile per tutte situazioni, improbabile

23 Problematiche coagulative nella cirrosi La tendenza emorragica nella cirrosi epatica è multifattoriale: - Trombocitopenia - Trombocitopatia - Riduzione dei fattori della coagulazione - Fibrinolisi accellerata - Meccanismi emodinamici

24 La maggior parte delle emorragie spontanee riguarda il tratto gastroenterico (varici esofagee) Importante è il sanguinamento dopo biopsia epatica Sono presenti altre manifestazioni non gravi (petecchie, ecchimosi, gengivorragia, epistassi e menorragia)

25 Alterazioni dell emostasi: le piastrine Trombocitopenia La causa non è chiara; potrebbe dipendere da: 1. Ridotta sintesi midollare 2. Maggiore consumo a livello splenico/epatico 3. Ridotta sintesi di trombopoietina 4. Ipertensione portale

26 Alterazioni dell emostasi: le piastrine Trombocitopatia La causa non è chiara; potrebbe dipendere da: 1. Difetto funzionale intrapiastrinico (alterata sintesi?) 2. Aumentata produzione degli inibitori piastrinici (NO e prostaciclina) 3. Bassa resistenza vascolare con fenomeni di share-stress.

27 Piastrinopenia/patia + alterazioni vascolari Allungamento del tempo di stillicidio/emorragia

28 Correlazione tra piastrinopenia/patia, cirrosi epatica e test di laboratorio Correlazione altamente controversa tra l allungamento del tempo di emorragia, la gravità della cirrosi ed il rischio di sanguinamento. Un solo lavoro ha mostrato un aumento del rischio emorragico dopo biopsia epatica di 5 volte superiore nei pazienti con TE allungato (Boberg KM et al. Thromb Haemost 1999;81;378-81). La Desmopressina può migliorare o normalizzare il Tempo di Emorragia nei pazienti con cirrosi.

29 Correlazione tra piastrinopenia/patia, cirrosi epatica e test di laboratorio (I) La Desmopressina è indicata e può migliorare o normalizzare utilmente il TE in pazienti con: von Willembrand, piastrinopatia uremica. (off label) ma non riduce il sanguinamento nei cirrotici con TE corretto. Emorragia digestiva (Terlipressina +/- Desmopressina) Uso di sangue in resezione e trapianto

30 Intranasal desmopressin versus blood transfusion in cirrhotic patients with coagulopathy undergoing dental extraction: a randomized controlled trial. Stanca CM, Montazem AH, Lawal A, Zhang JX, Schiano TD. J Oral Maxillofac Surg Jan;68(1): Mount Sinai Medical Center, Department of Medicine, New York, NY 10029, USA Estrazione dentaria in pazienti con cirrosi con piastrine e o INR 2-3. plasma 10 ml/kg e/o 1 unita di piastrine vs desmopressin intranasale (300 microg) somministrati prima di estrazione dentaria. Sanguinamento post estrazione nelle successive24-48 ore: Nessuna differenza come eventi tra i 2 gruppi

31 In definitiva In linea di massima non problemi sopra le piastrine (chirurgia e biopsie). Poche certezze sotto le La piastrinopenia suggerisce ipertensione portale, probabilmente il maggiore fattore di sanguinamento in chirurgia toraco addominale.

32 Alterazioni dell emostasi: i fattori della coagulazione Riduzione dei fattori procoagulanti: - Fattore V - Fattore VII - Fattore IX, X, XI - Fattore XII - Precallicreina - Chininogeno alto p.m. - Trombina Fase precoce della cirrosi Fase tardiva della cirrosi

33 Limiti dei test standard della coagulazione Il PT ed il aptt misurano solo i fattori procoagulanti e non sono in grado di monitorare la riduzione degli anticoagulanti fisiologici (Proteina C o S) che anch essi sono ridotti specialmente nella fase avanzata della cirrosi Inoltre tali test hanno una scarsa sensibilità per la determinazione di basse concentrazioni dei fattori procoagulanti

34 Uso clinico dei test della coagulazione Esiste una correlazione significativa tra allungamento del PT e INR e gravità della cirrosi: - Non è necessariamente correlato al grado di coagulopatia - Risente anche del grado di ipertensione portale - E un eccellente marker di insufficienza epatica - E un fattore prognostico negativo di sopravvivenza

35 Meccanismi compensatori Riduzione concomitante degli anticoagulanti fisiologici: - Proteina C - Proteina S - Antitrombina -Aumento del von Willembrand circolante

36 Alterazioni dell emostasi: la fibrinolisi Meccanismi di iperfibrinolisi: - Elevati livelli di attivatore tissutale del Plasminogeno (t-pa) - Bassi livelli di α2 anti-plasmina Meccanismi di ipofibrinolisi: Deficit del Plasminogeno - Aumento del PAI-1 (inibitore dell attivatore del Plasminogeno - Riduzione del TAFI (inibitore della trombina attivante la fibrinolisi)

37 Alterazioni globali dell emostasi nelle malattie epatiche Deficit multiplo dei fattori della coagulazione Trombocitopenia/patia Iperfibrinolisi Disfibrinogenemia ma Deficit degli anticoagulanti naturali Deficit dei fattori profibrinolitici ed aumento degli inibitori degli attivatori del plasminogeno Aumento delle proteine adesive (fattore vonwillebrand)

38 Problematiche coagulative nella cirrosi Complicanze trombotiche: Una complicanza frequente (~20%) è rappresentato dalla Trombosi Venosa Portale, con possibile estensione alla vena mesenterica e seguente infarto intestinale Però il rischio di tromboembolismo periferico non è diverso rispetto alla popolazione ricoverata senza malattie di fegato.

39 Al momento, il ruolo della trombofilia (congenita o acquisita) nel determinare la Trombosi Portale è suggestivo ma non definitivo Un importante ruolo sembra essere determinato dalla endotossiemia (che incrementa la produzione di Fattore Tissutale). Violi. JTH 2006;4: Ruolo della situazione emodinamica locale: flusso portale rallentato, stasi -sclerosi varici?- betabloccanti? TIPS come maniera per ricostituire flusso veloce?

40 Problema: È possibile che un trattamento emostasiologico troppo aggressivo (specie se in assenza di emorragie gravi in atto) oltre a essere inutile possa aumentare il rischio di complicanze trombotiche e favorire, tramite espansione plasmatica, emorragie digestive?.

41 Riassumendo Allo stato attuale la coagulopatia associata alla cirrosi epatica non sembra essere la causa principale del sanguinamento, specie di quello del tratto digestivo (legato all ipertensione portale) I test di routine hanno una scarsa accuratezza diagnostica anche se correlano alla gravità della malattia Gli interventi a correzione della coagulopatia non sono convincenti e hanno scarsi effetti se usati come profilassi. Esiste un rischio trombotico non indifferente

42 Il nuovo paradigma? Il cirrotico in fase stabile ha un equilibrio fra fattori procoagulanti e anticoagulanti in cui il rischio emorragico derivante dal versante coagulativo non è necessariamente aumentato. A INR e aptt aumentato non corrisponde necessariamente deficit coagulativo almeno in assenza di trombocitopenia severa o trombocitopatia. SERVE UN NUOVO TEST: Tromboelastogramma? Generazione di Trombina?

43 Haemostasis issues for Clinicians Identify Haemostatic Imbalance Before Surgery Prothrombotic Platelet Function Excess Fibrinolysis During Surgery Platelet Function Excess Fibrinolysis Factor deficiency vs residual circulating anticoagulant After Surgery (If the patient is bleeding how it should be treated) Coagulopathy Excess anti-coagulant Surgical

44 Suggested treatment Treatment protocol TEG value Clinical cause Suggested Treatment R between 7-10 min clotting factors x 1 FFP or 4 ml/kg R between min clotting factors x 2 FFP or 8 ml/kg R greater than 14 min clotting factors x 4 FFP or 16 ml/kg MA between mm platelet function 0.3mcg/kg DDAVP MA between mm platelet function x5 platelet units MA at 40 mm or less platelet function x10 platelet units α less than 45 fibrinogen level.06 u/kg cryo LY30 at 7.5% or greater, C.I. < 3.0 Primary fibrinolysis antifibrinolytic of choice LY30 at 7.5% or greater, C.I. > 3.0 Secondary fibrinolysis anticoagulant of choice LY30 < 7.5%, C.I. > 3.0 Prothrombotic state anticoagulant of choice 44

45 Il nuovo paradigma? Il cirrotico stabile è in equilibrio fragile (diversamente dal normale). Qualunque cosa turbi questo equilibrio: peggioramento acuto emorragia/consumo, sepsi, insufficienza renale, farmaci interferenti, uso di fattori procoagulanti o anticoagulanti, potrebbe spostare l equilibrio, in senso emorragico o trombotico. In termini di valutazione del rischio emorragico tuttora è prevalente il giudizio clinico sulla situazione complessiva e l anamnesi (sanguinamenti spontanei, ematomi cutanei,

46 E quindi? Non è certo che sia utile correggere il deficit (PT o piastrine) al di fuori di sanguinamento in atto e forse anche prima di manovre invasive. Il rischio trombotico sistemico va prevenuto applicando i concetti generali. La trombosi venosa portale va trattata con terapia anticoagulante. Nel caso di sanguinamento da varici considerare anche i rischi da espansione di volume e protrombotici del plasma.

47 I farmaci procoagulanti nel cirrotico? Vit K: se colestasi o ipertensione portale qualche effetto è atteso (EV). Anti-fibrinolitici, es tranexamico, nei sanguinamenti in atto, post chirurgico o post manovra. Desmopressina? Nelle manovre e deficit intermedi? Odontoiatriche, CVC, paracentesi, Toracentesi, biopsie? Agonisti recettore trombopoietina (Eltrombopag) in piastrinopenie da interferone o in prevenzione?

48 Il nuovo paradigma? Si sostituiscono certezze non basate su evidenze con incertezze basate su evidenze

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52 Cirrhosis and Surgery Total Charges Lenght of Stay Mortality Rate % Normal Cirrhosis Cirrhosi + PH

53 Definizione del rischio operatorio nel cirrotico Tipo di chirurgia Quantificazione della funzione Comorbidità Stato Nutrizionale

54 Tipo di chirurgia ALTO RISCHIO URGENTE Abdominal Surgery Cholecistectomy, Gastrectomy, Colectomy CardioThoracic Hepatic Resection BASSO RISCHIO Extra ToracicAbdominal

55 Cirrhosis and Surgery : ELECTIVE vs URGENT day day Mortality Mortality

56 La gravità clinica: score prognostici Child-Turcotte: Child-Turcotte: Developed Developed in in (Modified (Modifiedby bypugh Pughinin1973) 1973): : Death Death risk risk after after surgical surgical porto-caval porto-caval procedure procedure in in cirrhotics cirrhotics MELD MELD:: Developed Developed in in for for TIPS TIPS procedure procedure in in cirrhotics cirrhotics

57 CHILD-TURCOTTE-PUGH punti no assente <2 modesta o controllata da diuretici 2-3 almeno moderata nonostante diuretici >3 Albumina (g/ l) > <2.8 I NR < >2.3 (I NR Child-Pugh) < >1.5 < >10 Encefalopatia Ascite Bilirubina (mg/ dl) Bilirubina (mg/ dl) in malattie colestatiche

58 Creatinina e Bilirubina, MELD UNOS: valore minimo: 1 10 x x LN(creatinina) + 10 x x LN(bilirubina) + 10 x 1.12 x LN(INR) + 10 x Validato in numerose casistiche Rappresenta correttamente il rischio di morte legato a: Eziologie diverse Malattie colestatiche Ascite refrattaria se e stato dializzato almeno 2 volte la settimana precedente creatinina = 4 Peritonite Batterica Spontanea Encefalopatia Emorragie digestive

59 Child-Pugh Score MELD Score

60 Chirurgia coronarica nella cirrosi AUC MELD: 85,1 CTP: 75,7 EUROScore: 65,9 MELD better than CTP and EUROScore MELD > 13.5 Predictive of Post-Operative In-Hospital Mortality

61 Cirrhosis and Liver Resection ALL ALL Patients Patients p < 0,008 MELD-Matched MELD-Matched Study Study Population Population p = 0,453

62 The MELD Model, UNOS Modification What is the INR? What is the bilirubin? (mg/dl) What is the creatinine? (mg/dl) Has the patient had dialysis at least twice in the past week? No Yes Compute MELD score: Reimposta MELD Score <10 3-month Mortality 100% 83% 76% 27% 4%

63 Operatory Risk in Cirrhosis Perioperative Complications Risk Factors Child-Pugh Ascites Creatinine Cirrhosis # da CBP BPCO Infections Previous G.I. Bleeding ASA physical status Intraoperative Hypotension Surgery Severity Score Ziser, anesthesiology, 1999

64 Mayo Model 9 To determine the risk of post-operative mortality for all types of major surgery, especially gastro-intestinal, orthopedic and cardiac surgery (includes open-heart procedures), please enter the following variables: What is the age? What is the ASA score? What is the bilirubin? What is the creatinine? What is the INR? (use 1-5) (mg/dl) (mg/dl) Reset Compute What is the etiology of cirrhosis? Form PROBABILITY OF MORTALITY POST-OPERATIVE INTERVAL 7 days 30 days 90 days 1 year Alcoholic or Cholestatic Viral/Other 5 years

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72 Trasfusione piastrinica I CONSIDERAZIONI GENERALI CIRCA LE INDICAZIONI Vi è certamente indicazione nelle piastrinopenie da alterata funzione midollare con rischio emorragico elevato (la soglia varia a seconda della diagnosi, del quadro clinico e la modalità di trattamento). Non vi è indicazione alla trasfusione profilattica nei pazienti terminali o prognosi infausta a breve scadenza. Raramente vi è indicazione profilattica nella ipersplenismo, da trasfusione massiva, da CID. piastrinopenie autoimmuni, da Controindicata la trasfusione di piastrine nei quadri microangiopatici tipo porpora trombotico-trombocitopenica e sindrome uremico-emolitica, così come quasi sempre nelle piastrinopenie indotte da eparina (specialmente Tipo II). L efficacia della trasfusione di piastrine andrebbe monitorizzata effettuando un conteggio piastrinico dopo dal suo termine; in caso di mancato raggiungimento del valore soglia preso in considerazione inizialmente si dovrebbe procedere ad nuova trasfusione. La trasfusione terapeutica è indicata nelle piastrinopenia con sanguinamenti minori (petecchie, porpora cutaneo-mucosa) o maggiori (ematemesi, melena, emorragia retinica o cerebrale, ematuria, emoftoe, e tutte le perdite che giungono a richiedere provvedimenti trasfusionali con globuli rossi).

73 Trasfusione piastrinica II PREPARAZIONI E IMPIEGO Sono routinariamente disponibili pool di piastrine da più donatori e sacche da aferesi da monodonatore, queste ultime, se ottenute da donatore selezionato, sono preferibili ove necessita trasfondere piastrine istocompatibili. Contenuto medio per sacca ca. 3.2 x Le sacche di piastrine vanno trasfuse subito all arrivo in reparto e non oltre 3 ore dall uscita dal centro trasfusionale (orario riportato sull unità). La durata dell infusione nell adulto deve essere di e non deve superare le 2,5 h. E difficile stabilire l incremento atteso post-trasfusionale in quanto relativo alla presenza di sanguinamenti occulti e inversamente proporzionale al peso del paziente. Ad es. un pool piastrinico che contiene in media 3.2 x 1011 piastrine dovrebbe incrementare la conta di plts/µl in un soggetto di 50 kg, di plts/µl in uno di 70 kg e circa plts/µl in uno di 90 kg. La refrattarietà immunologia viene definita se si osserva un basso aumento posttrasfusionale (<5000/µL) dopo la trasfusione di 3U piastriniche AB0 compatibili conservate da meno di 3 giorni.

74 Trasfusione piastrinica III AUMENTO DEL RISCHIO EMORRAGICO NELLA PIASTRINOPENIA 1. febbre 38.5 C 2. leucocitosi > /µL 3. piastrinopenia insorta rapidamente (48-72h) 4. associazione con piastrinopatie primitive, secondarie, iatrogene (FANS,ASA) 5. associazione con alterazioni emocoagulative plasmatiche primitive, secondarie o iatrogene (terapia eparinica, TAO) 6. neoplasie primitive o mts cerebrali e meningee 7. neoplasie vescicali sottoposte a chemioterapia intensiva 8. chemioterapia/radioterapia in melanomi, tumori ginecologici, colorettali, bronchiali 9. in caso di mancata disponibilità rapida di piastrine in caso di emergenza 10. pazienti in regime ambulatoriale (difficoltà di accesso per lontananza dal centro, giorni prefestivi e festivi)

75 Trasfusione piastrinica IV CLINICA SOGLIA PROFILATTICA S.P. RISCHIO AUMENTATO pazienti oncologici e oncoematologici in terapia /µL /µL piastrinopenia cronica stabile e grave (mielodisplasie, aplasie) solo se episodi emorragici solo in fase di terapia manovre invasive (estrazioni dentarie, cvc, biopsie bronchiali e in egdscopia, ecc.) /µL IDEM biopsie osteomidollari e mieloaspirati /µL >20.000/µL CVC temporaneo d emergenza /µL /µL rachicentesi /µL /µL interventi chirurgici maggiori /µL Fra 50 e /µL se rischi particolari (ad es. ASA) sanguinamento intraoperatorio microvascolare /µL /µL anestesia spinale o epidurale /µL /µL sanguinamento in caso di emorragie del microcircolo dopo trasfusioni massive /µL Se INR > 1.5 aggiungere plasma (+precauz /µL)

76 INDICAZIONI PLASMA FRESCO CONGELATO 1 In presenza di sanguinamento o in preparazione di procedure invasive in soggetti con deficit di vitamina K (TAO) in presenza di INR 2.2 oppure di PT o aptt 1.5 volte il valore normale. Fattori K dipendenti sono FII, FVII, FXI, FX, proteina C e proteina S. L antagonismo dato dalla vitamina K si manifesta in 6-8 ore, quindi fuori dalla possibile utilità in caso di emorragia o di urgenza chirurgica. antagonismo rapido: Konakion 5 mg ev + complesso protrombinico (Protromplex Tim3 500UI/fiala + 20 ml solvente, Uman Complex D.I UI/fiala + 20 ml solvente) calcolato su una dose di FIX = 50 UI/kg antagonismo rapido in caso di indisponibilità di complesso protrombinico: PFC 1000 ml emorragie minori in corso di TAO: sospensione farmaco, Konakion mg ev intervento chirurgico differibile di 8-12 ore: sospendere TAO, Konakion 1-2 mg ev lenta fino a INR < 1.5 interventi programmabili: se INR < 2 sospendere TAO 72 ore prima dell intervento, se INR >2 <3 attendere 4 gg, se INR > 3 attendere 5 gg. Se il giorno dell intervento INR > 1.8 somministrare Konakion 1mg s.c. Presenza di sanguinamento in atto in insufficienza epatica con aumento PT/INR, aptt; non indicato in profilassi per manovre invasive se INR < 2.

77 INDICAZIONI PLASMA FRESCO CONGELATO 2 Sanguinamento o profilassi manovre invasive in deficit noto (congenito, acquisito) dei singoli fattori della coagulazione quando i rispettivi concentrati non sono disponibili. Nell emofilia ricorrere al FVIII ricombinante; nella M. di von Willebrand è elettiva la somministrazione di desmopressina (Minirin-DDAVP) in infusione di 0.3 mg/kg prime dell intervento (aumento di 3-4 volte valore basale FVIII vw; se insufficiente: crioprecipitato); FIX disponibile come concentrato specifico (se indisponibile indicato PFC); deficit FII e FX utilizzare complesso protrombinico (cfr. sopra); deficit di fibrinogeno utilizzare Fibrinogeno TIM3 (flaconi 1g/50 ml) o crioprecipitato. Correzione dei sanguinamenti microvascolari (CID) in presenza di PT/INR e aptt > 1.5 volte la norma, in contemporanea al trattamento della patologia scatenante. Non indicato in profilassi. Trattamento della microangiopatia tipo porpora trombotica-trombocitopenica in associazione a plasmaferesi. Correzione del sanguinamento microvascolare secondario a deficit di coagulazione nelle trasfusioni massive, quando non sono disponibili immediatamente PT e aptt o se questi sono alterati (PT/INR e aptt > 1.5 volte la norma e fibrinogeno < 100 mg/dl) e le piastrine > /µL ; se piastrine < /µL trasfonderle.

78 TERAPIA DELLE EMORRAGIE DA INIBITORI ACQUISITI TERAPIA DELLA MALATTIA DI BASE TRATTAMENTO DEL QUADRO EMORRAGICO FATTORE VIIa (NOVOSEVEN ) Fiale da 1,2 mg 1) Bolo 6-8 fiale subito 2) A seguire boli di 4-6 fiale/4h STOP a fine sanguinamento (NB: non sono corretti i test di emocoagulazione alterati) TRATTAMENTO IMMUNOSOPPRESSIVO PDN 1-1,5 mg/kg/die Rituximab 375 mg/mq/settimana Gammalobuline 1 g/kg ev/die x2/sett. Dosaggio settimanale inibitore Si deve osservare un progressivo calo del dosaggio inibitore STOP a rientro n.n. dell APTT

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81 Rischio tromboembolico alto basso Storia di Rischio emorragico alto basso Chirurgia o procedura a rischio alto basso URGENZA ELEZIONE

82 Problemi di coagulazione in pazienti ricoverati SCELTA SCELTATRA TRA RISCHIO RISCHIO EMORRAGICO EMORRAGICO ee RISCHIO RISCHIO ISCHEMICO ISCHEMICO oo TROMBOTICO TROMBOTICO VALUTAZIONE VALUTAZIONE DI DI RISCHIO RISCHIO EMORRAGICO EMORRAGICO CHIRURGICO CHIRURGICO oo in in corso corsodi di MANOVRE MANOVRE INVASIVE INVASIVE ee gestione gestione di di terapia terapia anticoagulante anticoagulante oo antiaggregante antiaggregante in in atto. atto. PIASTRINOPENIE/PIASTRINOPATIE PIASTRINOPENIE/PIASTRINOPATIE ALTERAZIONE ALTERAZIONE DEI DEI TEST TEST DELLA DELLACOAGULAZIONE COAGULAZIONE QUANDO QUANDO TRASFONDERE TRASFONDERE PIASTRINE PIASTRINE QUANDO QUANDO TRASFONDERE TRASFONDERE PLASMA PLASMA

83 Conclusioni su indicazioni a trasfusione di Plasma e Piastrine. Dott. Simonetta Nucci, U.O Immunoematologia e Centro Trasfusionale

84 La gestione delle Coagulopatie acquisite

85 Paziente ospedalizzato senza problemi emorragici ma in terapia anticoagulante o antiaggregante o con deficit coagulativo acquisito Paziente ospedalizzato con problemi emorragici secondari ad un ampio spettro di situazioni cliniche Sovradosaggio di anticoagulanti Epatopatie gravi acute e croniche scompensate (fattori coag. quasi tutti di sintesi epatica, Kdipendenti: FII,FVII,FIX,FX) Coagulazione intravasale disseminata Piastrinopenie acute secondarie (farmaci, stati tossico-infettivi) Sindrome da trasfusione massiva

86 PARAMETRI INCIDENZA INR/PT aptt CID ACUTA CID CRONICA FIBRINOLISI PRIMARIA PTT EPATOPATIE CRONICHE COMUNE COMUNE MOLTO RARA RARA COMUNE N No No / No / N No N N o o No FVIII / No No N N ATIII / No N FIBRINOGENO D-DIMERO ± ± ± PIASTRINE N SCHISTOCITI +/++ SCHISTOCITI ± /+ NORMALI SCHISTOCITI ++++ MACROCITI ERITROCITI

87 COAGULOPATIE ACQUISITE DIFETTOSA SINTESI FATTORI COAGULATIVI CARENZA DI VITAMINA K CONSUMO INTRAVASCOLARE AUMENTATA CLEARANCE FATTORI COAGULATIVI INSORGENZA DI ANTICOAGULANTI ACQUISITI EPATOPATIE CRONICHE = COAGULOPATIA COMPLESSA RIDOTTA SINTESI DEI FATTORI COAULATIVI (VIA INTRINSECA,ESTRINSECA,COMUNE E FXIII) SINTESI DI FATTORI COAGULATIVI ANOMALI (es. PIVKA, da disutilizzo della vit.k) RIDOTTA SINTESI DEGLI INIBITORI NATURALI DELLA COAGULAZIONE (ATIII,PrC,PrS) RIDOTTA SINTESI DEI FATTORI DEL SISTEMA FIBRINOLITICO (PLASMINOGENO) RIDOTTA CLEARANCE FATTORI COAGULAZIONE ATTIVATI, DEI PRODOTTI DI DEGRADAZIONE DELLA COAGULAZIONE E DELLA FIBRINOLISI GENERAZIONE DI TROMBINA CON CONSEGUENTE COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE ALTERAZIONI PIASTRINICHE, SEQUESTRO PIASTRINICO ALTERAZIONI DEL MICROCIRCOLO DEFICIT DI VITAMINA K (protrombina,fvii,fix,fx, PrC, PrS) DEFICIT APPORTO ALIMENTARE (DIETE ALIPIDICHE, ANZIANI, INANIZIONE) MALASSORBIMENTO (SPRUE, GASTRO-ENTERECTOMIE, PANCREATITI, ITTERO OCCLUSIVO, IPERTENSIONE PORTALE, ALCOLISMO CRONICO) OSTRUZIONE TOTALE O PARZIALE VIE BILIARI INTRA O EXTRAEPATICHE STASI BILIARE INTRAEPATICA DA CIRROSI DISMICROBISMO INTESTINALE (ANTIBIOTICI, FANS, DIARREE CRONICHE, ENTERITI ACUTE) DEFICIT TRASPORTO PLASMATICO (IPOTRIGLICERIDEMIA, IPERTIROIDISMO TRATTATO) AUMENTATA RICHIESTA (GRAVIDANZA, PUERPERIO, EMORRAGIE IMPORTANTI) ANTAGONISTI: DICUMAROLICI, CUMADINICI

88 COAGULAZIONE INTRAVASALE DISSEMINATA COAGULOPATIA SECONDARIA AD ALTRA PATOLOGIA DOVUTA AD ABNORME ATTIVAZIONE DEL PROCESSO EMOCOAGULATIVO, CON DIFFUSI FENOMENI TROMBOTICI, COAGULOPATIA DA CONSUMO E PIASTRINOPENIA, SOVENTE CON COMPONENTE FIBRINOLITICA FORME CLINICHE ACUTA SUBACUTA CRONICA COMPENSATA CRONICA IPERCOMPENSATA

89 Interventi su organi ricchi di trombochinasi Polmone Prostata Pancreas Placenta Sepsi da gram negativi Sepsi da gram positivi capsulati Virus (varicella) Infezioni Abruptio placentae Embolismo da liquido amniotico CID ACUTA-SUBACUTA Aborto settico CHIRURGIA Rottura dell utero INFEZIONI COMPLICANZE OSTETRICHE Mola idatiforme ONCOEMATOLOGIA Leucemie acute (M3) DANNO TESSUTALE ESTESO Linfomi avanzati leucemizzati Ustioni Emolisi acuta (incomp. AB0) Ipertermia, Traumi cerebrali, crash syndrome rabdomiolisi CID CRONICA Ritenzione di feto morto Tossiemia gravidica TUMORI SOLIDI METASTATIZZATI Aneurisma aortico COMPLICANZE OSTETRICHE Emangiomi (s. di Kasabach-Merritt) FORME LOCALIZZATE EPATOPATIE Shunt di Le Veen Atrofia giallo-acuta, epatite fulminante

90 COAGULOPATIE DA AUMENTATA CLEARANCE FATTORI PLASMATICI CARENZA PATOLOGIA PT PTT FX AMILOIDOSI FIX S.NEFROSICA N COAGULOPATIE DA INIBITORI ACQUISITI DI FATTORI PLASMATICI PRESENZA DI ANTICOAGULANTI A EFFETTO INIBITORIO VERSO 1 O PIU FATTORI SINTOMI PIU FREQUENTEMENTE EMORRAGICI MA TALORA TROMBOTICI NELL AMBITO DI QUADRI PARANEOPLASTICI O AUTOIMMUNI SOSPETTO CLINICO APTT ALLUNGATO ISOLATAMENTE IL LABORATORIO FORNISCE INDAGINI CIRCA LA CORREZIONE CON PLASMA NORMALE E PROCEDE ALLA DETERMINAZIONE E AL DOSAGGIO DEGLI INIBITORI PLASMATICI (SPESSO IgG) SONO PIU FREQUENTI GLI INIBITORI DEI FVIII, FVIII-VWF, FIX. RARI GLI INIBITORI DEI FV, FX, FXI. INIBITORI DEL FIBRINOGENO E DELLA SUA POLIMERIZZAZIONE SI RISCONTRANO NELLE GAMMAPATIE MONOCLONALI. INIBITORI DEL FXIII SONO INDOTTI DA FARMACI (ISONIAZIDE, FENITOINA, PENICILLINE).

91 ANTICOAGULANTE DI TIPO LUPICO (LAC) PRESENZA DI Ig ACQUISITE VS. COMPONENTI FOSFOLIPIDICI ATTIVANTI FX E PROTOMBINA MALATTIE AUTOIMMUNI (LES) MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE IDIOPATICO PARANEOPLASTICO DA FARMACI MALATTIE INFETTIVE SPESSO ASINTOMATICO FREQUENZA DI TROMBOSI ARTERIOSE O VENOSE DISORDINI NEUROLOGICI PIASTRINOPENIA INTERMITTENTE CON SCARSA SINTOMATOLOGIA EMORRAGICA ABORTI RICORRENTI I TRIMESTRE ALTERAZIONI CUTANEE APTT ALLUNGATO ISOLATAMENTE NON CORRETTO DALL AGGIUNTA DI PLASMA NORMALE RICERCA LAC POSITIVA SIGNIFICATIVO TITOLO ANTICORPI ANTI-CARDIOLIPINA PAZIENTI ASINTOMATICI: PREVENZIONE DEI FATTORI DI RISCHIO TROMBOTICO LAC SECONDARIO: TERAPIA MALATTIA DI BASE TROMBOSI IN ATTO: EPARINA, POI TAO PER ALMENO 6 MESI PROFILASSI RECIDIVE TROMBOTICHE: TAO DOPO ABORTI RIPETUTI, IN GRAVIDANZA EPARINA A BASSO PM PROFILATTICA

92 PIASTRINOPENIE V.N /µ L TURNOVER /µ L/die pool circolante:pool splenico 3:1 EMIVITA 8-10 gg VPM 7-11 fl cateresi splenica:epatica 3:1 QUOTA DI PIASTRINE < /µL necessaria conferma su un secondo emocromo in citrato normalmente asitomatiche fino a /µl rischio emorragico dovuto a fattori soggettivi e circostanziali (cause della pp) il tempo di stillicidio/emorragia fornisce informazioni sul rischio emorragico: NON ROUTINE 1. DIFETTO PRODUTTIVO 2. AUMENTATO CONSUMO O AUMENTATA DISTRUZIONE 3. ALTERATA DISTRIBUZIONE

93 Piastrinopenie Infezioni Farmaci citotossici Radiazioni Sostituzione midollare Deficit piastrinopoiesi IPO-APLASIA MEGACARIOCITICA PIASTRINOPOIESI INEFFICACE ALTERATA STIMOLAZIONE PIASTRINOPOESI Aumentata distruzione/consumo IMMUNOLOGICHE HIV-CORRELATE NON IMMUNOLOGICHE CID Microangiopatie (SUE, PTT) Circolazione extracorporea Infezioni batteriche,virali,protozoarie) Deficit folati o B12 Mielodisplasie Forme ereditarie Autoanticorpi idiopatica (Werlhof) in malattie autoimmuni s. da a. antifosfolipidi Alloanticorpi Da farmaci/eparina-indotte Deficit trombopoietina (dialisi, HIV) o altri fattori correlati Meccanismo immunologico+ Lesione infettiva megacariociti+ Cause farmacologiche Alterata distribuzione SEQUESTRO DILUIZIONE DA TRASFUSIONI PLASMATICHE ANESTESIA IPOTERMICA Ipersplenismo Emangiomatosi diffusa

94 PIASTRINOPATIE: PIASTRINOPATIE difetto funzionale piastrinico congenito o acquisito, valutabile attraverso il T. di Stillicidio, poi con esami specialistici. Comune condizione indotta dagli antiaggreganti, per tempi variabili a seconda del principio attivo ASA 72 h, Ibuprofene 12h, Ticlopidina 24-36h Da considerarsi come autentiche piastrinopenie, al punto da considerare la trasfusione di piastrine in caso di manovre ad alto rischio.

95 La valutazione del rischio emorragico nel paziente con malattia epatica avanzata Che affidabilità hanno i test coagulativi nelle epatopatie? I test coagulativi vanno di pari passo con il rischio emorragico? Il deficit coagulativo è la causa principale di sanguinamento nel malato di fegato? Quale sanguinamento? In quale situazione? Con quale manovra?

96 Il paradigma: I test coagulativi esplorano il rischio emorragico del cirrotico. Oltre certi livelli è necessaria (e utile) la loro correzione, che è attesa ridurre il rischio emorragico.

97 Bravo AA et al. NEJM 2001; 344:

98 Fattori della coagulazione sintetizzati a livello epatico Proteine procoagulanti Fattori Vitamina Kdipendenti (II, VII, IX, X, V, VIII, XI e fibrinogeno) Proteine anticoagulanti AT, Proteina C ed S Proteine fibrinolitiche Plasminogeno, PAI-1, α 2-antiplasmina Altri fattori Trombopoietina, Proteina Z

99 TEMPO DI PROTROMBINA Plasma citratato -PT + tromboplastina + calcio fattore tissutale + fosfolipidi FVII PT: secondi Tempo Quick: % di norm INR: normalizzato per diverse tromboplastine per TAO fibrina Anticoagulanti orali FVIIa FX FXa+V+Ca II IIa fibrinogeno Tempo in secondi

100 Deficit coagulativo epatopatico: complesso e potenzialmente diverso da paziente e paziente e in diverse fasi nello stesso paziente. tromboplastine secondarie e terziarie: misurare PT con tromboplastine da calibrare e tromboplastina di riferimento in plasmi di soggetti normali soggetti in Tao stabilizzata epatopazienti ISI vit K (terapia anticoagulante orale) ISI Fegato (preoperatorio?funzione epatica, MELD?) Ottimale?: una tromboplastina con ISI simile per tutte situazioni, improbabile

101 Problematiche coagulative nella cirrosi La tendenza emorragica nella cirrosi epatica è multifattoriale: - Trombocitopenia - Trombocitopatia - Riduzione dei fattori della coagulazione - Fibrinolisi accellerata - Meccanismi emodinamici Normal hemostasis has been defined as the controlled activation of clot formation and clot lysis in an effort to prevent hemorrhage without the inappropriate formation of thrombosis or clots. Normal hemostasis requires the maintenance of a balance between clot formation processes and clot breakdown processes, permitting blood to flow through blood vessels unimpeded. An imbalance due to vascular injury, disease, or drugs can result in either hemorrhage or inappropriate clot formation.

102 La maggior parte delle emorragie spontanee riguarda il tratto gastroenterico (varici esofagee) Importante è il sanguinamento dopo biopsia epatica Sono presenti altre manifestazioni non gravi (petecchie, ecchimosi, gengivorragia, epistassi e menorragia)

103 Alterazioni dell emostasi: le piastrine Trombocitopenia La causa non è chiara; potrebbe dipendere da: 1. Ridotta sintesi midollare 2. Maggiore consumo a livello splenico/epatico 3. Ridotta sintesi di trombopoietina 4. Ipertensione portale The classical twin pathway mechanism of coagulation was derived from in vitro investigations into the factors necessary for the process to occur. However, it fails to explain several important clinical observations, such as why a patient lacking FVIII should be capable of bleeding so profusely, when they have an intact extrinsic pathway

104 Alterazioni dell emostasi: le piastrine Trombocitopatia La causa non è chiara; potrebbe dipendere da: 1. Difetto funzionale intrapiastrinico (alterata sintesi?) 2. Aumentata produzione degli inibitori piastrinici (NO e prostaciclina) 3. Bassa resistenza vascolare con fenomeni di share-stress. The classical twin pathway mechanism of coagulation was derived from in vitro investigations into the factors necessary for the process to occur. However, it fails to explain several important clinical observations, such as why a patient lacking FVIII should be capable of bleeding so profusely, when they have an intact extrinsic pathway

105 Piastrinopenia/patia + alterazioni vascolari Allungamento del tempo di stillicidio/emorragia

106 Correlazione tra piastrinopenia/patia, cirrosi epatica e test di laboratorio Correlazione altamente controversa tra l allungamento del tempo di emorragia, la gravità della cirrosi ed il rischio di sanguinamento. Un solo lavoro ha mostrato un aumento del rischio emorragico dopo biopsia epatica di 5 volte superiore nei pazienti con TE allungato (Boberg KM et al. Thromb Haemost 1999;81;378-81). La Desmopressina può migliorare o normalizzare il Tempo di Emorragia nei pazienti con cirrosi.

107 Correlazione tra piastrinopenia/patia, cirrosi epatica e test di laboratorio (I) La Desmopressina è indicata e può migliorare o normalizzare utilmente il TE in pazienti con: von Willembrand, piastrinopatia uremica. (off label) ma non riduce il sanguinamento nei cirrotici con TE corretto. Emorragia digestiva (Terlipressina +/- Desmopressina) Uso di sangue in resezione e trapianto

108 Intranasal desmopressin versus blood transfusion in cirrhotic patients with coagulopathy undergoing dental extraction: a randomized controlled trial. Stanca CM, Montazem AH, Lawal A, Zhang JX, Schiano TD. J Oral Maxillofac Surg Jan;68(1): Mount Sinai Medical Center, Department of Medicine, New York, NY 10029, USA Estrazione dentaria in pazienti con cirrosi con piastrine e o INR 2-3. plasma 10 ml/kg e/o 1 unita di piastrine vs desmopressin intranasale (300 microg) somministrati prima di estrazione dentaria. Sanguinamento post estrazione nelle successive24-48 ore: Nessuna differenza come eventi tra i 2 gruppi

109 In definitiva In linea di massima non problemi sopra le piastrine (chirurgia e biopsie). Poche certezze sotto le La piastrinopenia suggerisce ipertensione portale, probabilmente il maggiore fattore di sanguinamento in chirurgia toraco addominale.

110 Alterazioni dell emostasi: i fattori della coagulazione Riduzione dei fattori procoagulanti: - Fattore V - Fattore VII - Fattore IX, X, XI - Fattore XII - Precallicreina - Chininogeno alto p.m. - Trombina Fase precoce della cirrosi Fase tardiva della cirrosi The classical twin pathway mechanism of coagulation was derived from in vitro investigations into the factors necessary for the process to occur. However, it fails to explain several important clinical observations, such as why a patient lacking FVIII should be capable of bleeding so profusely, when they have an intact extrinsic pathway

111 Limiti dei test standard della coagulazione Il PT ed il aptt misurano solo i fattori procoagulanti e non sono in grado di monitorare la riduzione degli anticoagulanti fisiologici (Proteina C o S) che anch essi sono ridotti specialmente nella fase avanzata della cirrosi Inoltre tali test hanno una scarsa sensibilità per la determinazione di basse concentrazioni dei fattori procoagulanti

112 Uso clinico dei test della coagulazione Esiste una correlazione significativa tra allungamento del PT e INR e gravità della cirrosi: - Non è necessariamente correlato al grado di coagulopatia - Risente anche del grado di ipertensione portale - E un eccellente marker di insufficienza epatica - E un fattore prognostico negativo di sopravvivenza

113 Meccanismi compensatori Riduzione concomitante degli anticoagulanti fisiologici: - Proteina C - Proteina S - Antitrombina -Aumento del von Willembrand circolante

114 Alterazioni dell emostasi: la fibrinolisi Meccanismi di iperfibrinolisi: - Elevati livelli di attivatore tissutale del Plasminogeno (t-pa) - Bassi livelli di α2 anti-plasmina Meccanismi di ipofibrinolisi: Deficit del Plasminogeno - Aumento del PAI-1 (inibitore dell attivatore del Plasminogeno - Riduzione del TAFI (inibitore della trombina attivante la fibrinolisi)

115 Alterazioni globali dell emostasi nelle malattie epatiche Deficit multiplo dei fattori della coagulazione Trombocitopenia/patia Iperfibrinolisi Disfibrinogenemia ma Deficit degli anticoagulanti naturali Deficit dei fattori profibrinolitici ed aumento degli inibitori degli attivatori del plasminogeno Aumento delle proteine adesive (fattore vonwillebrand)

116 Problematiche coagulative nella cirrosi Complicanze trombotiche: Una complicanza frequente (~20%) è rappresentato dalla Trombosi Venosa Portale, con possibile estensione alla vena mesenterica e seguente infarto intestinale Però il rischio di tromboembolismo periferico non è diverso rispetto alla popolazione ricoverata senza malattie di fegato. Saleh et al

117 Al momento, il ruolo della trombofilia (congenita o acquisita) nel determinare la Trombosi Portale è suggestivo ma non definitivo Un importante ruolo sembra essere determinato dalla endotossiemia (che incrementa la produzione di Fattore Tissutale). Violi. JTH 2006;4: Ruolo della situazione emodinamica locale: flusso portale rallentato, stasi -sclerosi varici?- betabloccanti? TIPS come maniera per ricostituire flusso veloce?

118 Problema: È possibile che un trattamento emostasiologico troppo aggressivo (specie se in assenza di emorragie gravi in atto) oltre a essere inutile possa aumentare il rischio di complicanze trombotiche e favorire, tramite espansione plasmatica, emorragie digestive?.

119 Riassumendo Allo stato attuale la coagulopatia associata alla cirrosi epatica non sembra essere la causa principale del sanguinamento, specie di quello del tratto digestivo (legato all ipertensione portale) I test di routine hanno una scarsa accuratezza diagnostica anche se correlano alla gravità della malattia Gli interventi a correzione della coagulopatia non sono convincenti e hanno scarsi effetti se usati come profilassi. Esiste un rischio trombotico non indifferente

120 Il nuovo paradigma? Il cirrotico in fase stabile ha un equilibrio fra fattori procoagulanti e anticoagulanti in cui il rischio emorragico derivante dal versante coagulativo non è necessariamente aumentato. A INR e aptt aumentato non corrisponde necessariamente deficit coagulativo almeno in assenza di trombocitopenia severa o trombocitopatia. SERVE UN NUOVO TEST: Tromboelastogramma? Generazione di Trombina?

121 Haemostasis issues for Clinicians Identify Haemostatic Imbalance Before Surgery Prothrombotic Platelet Function Excess Fibrinolysis During Surgery Platelet Function Excess Fibrinolysis Factor deficiency vs residual circulating anticoagulant After Surgery (If the patient is bleeding how it should be treated) Coagulopathy Excess anti-coagulant Surgical The purpose of this slide is to present the hemostasis issues confronting the clinician during surgery, and later to show how the TEG instrument addresses these issues. 1. Should every patient be treated prophylactically with antifibrinolytic drugs before surgery. 2. Only approximately 5% of patients undergoing CPB exhibit fibrinolysis; should the 95% be treated prophylactically because of the 5%. 3. Should platelet phoresis be performed without first checking whether or not the patients' platelets are fully functional. If the patient is bleeding is it and how should they be treated Surgical Excess anticoagulant - Coagulopathy What we hope to show you tonight is how the TEG instrument can address these issues. 43

122 Suggested treatment Treatment protocol TEG value Clinical cause Suggested Treatment R between 7-10 min clotting factors x 1 FFP or 4 ml/kg R between min clotting factors x 2 FFP or 8 ml/kg R greater than 14 min clotting factors x 4 FFP or 16 ml/kg MA between mm platelet function 0.3mcg/kg DDAVP MA between mm platelet function x5 platelet units MA at 40 mm or less platelet function x10 platelet units α less than 45 fibrinogen level.06 u/kg cryo LY30 at 7.5% or greater, C.I. < 3.0 Primary fibrinolysis antifibrinolytic of choice LY30 at 7.5% or greater, C.I. > 3.0 Secondary fibrinolysis anticoagulant of choice LY30 < 7.5%, C.I. > 3.0 Prothrombotic state anticoagulant of choice 44 44

123 Il nuovo paradigma? Il cirrotico stabile è in equilibrio fragile (diversamente dal normale). Qualunque cosa turbi questo equilibrio: peggioramento acuto emorragia/consumo, sepsi, insufficienza renale, farmaci interferenti, uso di fattori procoagulanti o anticoagulanti, potrebbe spostare l equilibrio, in senso emorragico o trombotico. In termini di valutazione del rischio emorragico tuttora è prevalente il giudizio clinico sulla situazione complessiva e l anamnesi (sanguinamenti spontanei, ematomi cutanei, storia emorragica, ipertensione portale) rispetto a test coagulativi.

124 E quindi? Non è certo che sia utile correggere il deficit (PT o piastrine) al di fuori di sanguinamento in atto e forse anche prima di manovre invasive. Il rischio trombotico sistemico va prevenuto applicando i concetti generali. La trombosi venosa portale va trattata con terapia anticoagulante. Nel caso di sanguinamento da varici considerare anche i rischi da espansione di volume e protrombotici del plasma.

125 I farmaci procoagulanti nel cirrotico? Vit K: se colestasi o ipertensione portale qualche effetto è atteso (EV). Anti-fibrinolitici, es tranexamico, nei sanguinamenti in atto, post chirurgico o post manovra. Desmopressina? Nelle manovre e deficit intermedi? Odontoiatriche, CVC, paracentesi, Toracentesi, biopsie? Agonisti recettore trombopoietina (Eltrombopag) in piastrinopenie da interferone o in prevenzione?

126 Il nuovo paradigma? Si sostituiscono certezze non basate su evidenze con incertezze basate su evidenze

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130 Cirrhosis and Surgery Total Charges Lenght of Stay Mortality Rate % Normal Cirrhosis Cirrhosi + PH