HPV-DNA test (HC2 ) nel follow-up delle lesioni ad alto grado (CIN2-3) trattate con escissione in radiofrequenza.

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1 HPV-DNA test (HC2 ) nel follow-up delle lesioni ad alto grado (CIN2-3) trattate con escissione in radiofrequenza. P. Garutti, A. Graziano, C. Bedoni, E. Mossuto, A. Patella Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ferrara, Clinica Ostetrica e Ginecologica, Introduzione La persistenza di Human Papillomavirus ad alto rischio (hrhpv) è un fattore necessario per lo sviluppo e per la progressione delle CIN ad alto grado. L International Agency for Research on Cancer (IARC) ha dichiarato che i tipi 16 e 18 sono i principali agenti causali dei carcinomi cervicali (70%) assieme ai tipi 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 e 88 (1, 2). Il test Hybrid Capture 2 (HC2 ) è in grado di distinguere 13 tipi di HPV a rischio medio/alto di cancerogenesi (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68) e 5 tipi a basso rischio associati a lesioni di basso grado (6, 11, 42, 43, 44). Il trattamento preferenziale delle lesioni di alto grado consiste in una chirurgia di tipo escissionale che permette una guarigione fino al 90% indipendentemente dalla tecnica utilizzata (3, 4). Poichè si stima un rischio di recidiva (o di persistenza) della malattia pari al 5-25% prevalentemente nei primi 3 anni dal trattamento (5, 6, 7), tutti i protocolli prevedono un periodo successivo di follow up. Tra i fattori prognostici per individuare le pazienti a rischio di recidiva molta attenzione ha ricevuto l interessamento dei margini di escissione; attualmente tale parametro non è più ritenuto un indicatore efficace in quanto sono state riscontrate recidive di CIN in percentuale variabile dallo 0,3-23% in donne con margini esenti da lesioni, e nel 6,9-84,8% in donne con margini positivi (8). La presenza del genoma virale di hrhpv studiata con l HPV-DNA test è stata proposta come fattore predittivo di recidiva nelle lesioni di alto grado trattate ed è stato dimostrato che la mancata clearance del virus si correla con un aumentato rischio di malattia residua o di recidiva (9). Il razionale dello studio è la valutazione dell efficacia dell HPV-DNA test applicato nel follow up delle donne con lesioni di alto grado, trattate in un contesto di screening. Materiali e metodi: I dati riguardano 102 pazienti su 227 che hanno avuto accesso al Centro di Colposcopia della Clinica Ostetrica e Ginecologica dell Azienda Ospedaliero- Universitaria di Ferrara dal 1 Gennaio 2008 al 28 Febbraio 2011 e che vengono seguite secondo il Protocollo di approfondimento diagnostico terapeutico dello screening del cervicocarcinoma nella Regione Emilia-Romagna (RER) (3). Su un totale di 227 pazienti con diagnosi di CIN 2-3 nel periodo osservato, sono state reclutate nello studio 102 pazienti in cui il follow up variava da 6 a 24 mesi e che avevano effettuato l HPV-DNA test a 6 mesi. Le pazienti con diagnosi di CIN di alto grado (displasia moderata, displasia grave e carcinoma in situ) sono state sottoposte a trattamento escissionale mediante ansa diatermica in radiofrequenza, in anestesia locale e in regime ambulatoriale. Il follow up prevede un controllo con citologia e colposcopia ogni 6 mesi per 2 anni e, se necessario, integrate da biopsie mirate, sondaggio del canale cervicale con citobrush e/o curettage, eventuale ansa diagnostica; come opzione è stato introdotto

2 recentemente l HPV-DNA test a sei mesi e un successivo controllo a 18 mesi in caso di negatività dei tre test. La diagnosi di recidiva/malattia residua (CIN2-CIN3) è stata sempre avvalorata da un esame istologico. La citologia (Thin-Prep, Digene), l HPV-DNA test (HC2 ) e l istologia sono state refertate presso l Istituto di Anatomia Patologica dell Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ferrara. I dati sono ricavati dal database Venere in Microsoft Office Access che registra l attività dell ambulatorio colposcopico. Risultati Delle 102 pazienti presenti a 6 mesi dal trattamento il 50% (51/102) era negativo all HPV-DNA test ed il rimanente 50% (51/102) era positivo. Le 51 pazienti con HPV-DNA test negativo presentavano come diagnosi iniziale CIN2 in 16 casi e CIN3 in 35 casi; le 51 pazienti con HPV-DNA test positivo presentavano come diagnosi iniziale 26 CIN2 e 25 CIN3. Entrambi i gruppi sono stati suddivisi in 4 sottocategorie in base all esito citologico e colposcopico. I risultati del follow up a 6, 12, 18, 24 mesi sono riassunti nella Figura 1. Nei casi negativi all HPV-DNA test non sono state riscontrate recidive di CIN 2-3 nel periodo di follow up considerato mentre soltanto in 11 casi è stata riscontrata una lesione CIN1 che, secondo protocollo, non veniva trattata. Nei casi positivi all HPV-DNA test sono state riscontrate 5 recidive, rispettivamente 1 CIN2 ed 1 CIN3 a 6 mesi, 2 CIN3 a 12 mesi, e 1 CIN3 a 18 mesi. In particolare: Le due recidive diagnosticate a 6 mesi erano positive non solo all HPV- DNA test, ma anche alla citologia e alla colposcopia, e si trattava di due casi di CIN3 iniziali. Le recidive diagnosticate a 12 mesi appartenevano entrambe alla categoria con citologia a 6 mesi positiva e colposcopia negativa. Il primo caso riguardava una paziente con displasia grave su cono iniziale che a 6 mesi presentava una citologia alterata (ASC-H del canale) ed una colposcopia negativa e soddisfacente. La paziente, invitata a effettuare ulteriori accertamenti, non si presentava a controllo e a 12 mesi è stata fatta la diagnosi di recidiva (CIN3). L altro caso riguardava una paziente con diagnosi di focale displasia grave e margine endocervicale positivo. La citologia a 6 mesi era alterata (H-SIL), la colposcopia soddisfacente e negativa; al successivo controllo a 12 mesi è stata fatta diagnosi di CIN3 focale. Il caso recidivato a 18 mesi riguardava una paziente sottoposta a conizzazione la cui diagnosi deponeva per focolaio di carcinoma in situ esteso alle ghiandole presente nel margine endocervicale con apice del cono negativo. Al controllo a 6 mesi presentava una citologia negativa e una colposcopia soddisfacente e negativa. A 12 mesi presentava citologia H-SIL, colposcopia soddisfacente e positiva (ATAG2), e biopsia con esito CIN1 e curettage con rare atipie dell epitelio ghiandolare endocervicale. A 18 mesi permaneva citologia H-SIL con colposcopia soddisfacente e positiva (ATAG1) per cui la paziente veniva sottoposta di nuovo a conizzazione con esito CIN3 in un quadrante.

3 Figura 1: Follow-up a 6, 12, 18, 24 mesi di 102 lesioni CIN2-3 (displasia moderata, displasia grave e carcinoma in situ) trattate con escissione in radiofrequenza. Follow-up 6 mesi HpvDNA test Citologia Colposcopia 102 pazienti 12 mesi 68 pazienti 18 mesi 45 pazienti 24 mesi 22 pazienti

4 Discussione e conclusioni I risultati dello studio evidenziano la bassa probabilità di malattia residua/recidiva delle lesioni di alto grado trattate con escissione chirurgica in radiofrequenza (5/102 casi). Questo dato, pur riferendosi ad un follow-up non ancora completato, appare nettamente inferiore rispetto al gold standard di riferimento (4,9% vs 10%) (3, 7). E plausibile che i risultati favorevoli siano dovuti al setting controllato in cui si svolge il percorso diagnostico-terapeutico dello screening in cui per altro si riscontrano sempre più frequentemente lesioni in fasi iniziali, di dimensioni ridotte, e quindi più favorevoli ad un trattamento conservativo e, nello stesso tempo, radicale. Data la scarsa frequenza di recidive dopo il trattamento delle CIN di alto grado, sembra indicato modificare il piano dei controlli successivi alla terapia per migliorare il follow up anche in termini di costo-beneficio. Tali modifiche possono riguardare sia la cadenza che la modalità dei controlli. Per quanto riguarda l utilizzo della citologia, dai dati dello studio è emerso che necessita di più controlli per rivelare tutti i casi di recidiva (1 caso negativo inizialmente e segnalato poi a mesi). La colposcopia, del resto, non sembra aggiungere nulla alla accuratezza del controllo; anzi nella nostra casistica è responsabile in parte di un ritardo di diagnosi (3 dei 5 casi), per un problema di gestione o di probabile falsa negatività (3,7,8). Lo studio invece suggerisce l utilità dell HPV-DNA test perchè presenta un alta Sensibilità e un alto Valore Predittivo Negativo. Come già dimostrato per la citologia ASC-US, anche in questo caso il test virale permette di distinguere due gruppi di pazienti in base al rischio di recidiva. Ciò consente di mantenere controlli intensificati nel gruppo con test virale positivo, e di ridurli se il test virale risulta negativo. Può essere ancora discutibile l utilità di associare la citologia al test virale; l incertezza potrebbe essere chiarita con la prosecuzione del follow up in un campione più numeroso. Premesso che tutte le pazienti che hanno avuto diagnosi di lesione di alto grado restano 5 volte più a rischio di sviluppare un carcinoma invasivo nei anni successivi, l indicazione ad utilizzare l HPV-DNA test almeno nei primi anni dopo il trattamento è fortemente raccomandata in un setting controllato come lo screening che garantisca la qualità del percorso.

5 Bibliografia 1. Smith JS, Lindsay L, Hoots B, et al. Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical lesion: a meta-analysis update. Int J Cancer 2007;12: Zur Hausen H, Arbyn M, Bosch F, et al. Human papillomaviruses. IARD Monogr Eval Carcinog Risks Hum 2007;90: Protocollo diagnostico terapeutico dello screening per la prevenzione del tumore del collo dell utero della Regione Emilia-Romagna: 3 Edizione European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. Second Edition, Alonso J, Torne A, Puig-Tintore LM, et al. Pre- and post-conization high-risk HPV testing predicts residual/recurrent disease in patients treated for CIN 2-3. Gynecol Oncol 2006; 103: Arbyn M, Paraskevaidis E, Martin-Hirsch P, Prendiville W, Dillner J. Clinical utility of HPV-DNA detection: triage of minor cervical lesions, follow up of women treated for high grade CIN: an update of pooled evidence. Gynecol Oncol 2005; 99:S Arbyn M, Sasieni P, Meijer CJ, Clavel C, Kolipoulos G, Dillner J. Clinical applications of HPV testing: a summary of meta-analyses. Vaccine 2006; 24(suppl3): S International Agency for Research on Cancer (IARC). European Guidelines for quality assurance in cervical cancer screening, Second Edition. European Communities 2008: Brismar S, Johansson B, Borjesson M, Arbyn M, Andersson S. Follow-up after treatment of cervical intraepithelial neoplasia by human papillomavirus genotyping. American Journal of Obstetrics And Gynecology 2009: 17.e1-17.e8.