Lezione n. 2: Biologia dei tumori

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1 CORSO INTEGRATO: PROBLEMI DI SALUTE III (ONCOLOGICI) Lezione n. 2: Biologia dei tumori Franco Testore

2 Argomenti Principi di proliferazione cellulare Meccanismi di regolazione della crescita e della proliferazione cellulare Cancerogenesi Basi molecolari Processo di metastatizzazione Angiogenesi Patogenesi e sequenza del processo

3 Argomenti Principi di proliferazione cellulare Meccanismi di regolazione della crescita e della proliferazione cellulare Cancerogenesi Basi molecolari Processo di metastatizzazione Angiogenesi Patogenesi e sequenza del processo

4 Il Ciclo cellulare Cellule differenziate non si duplicano FASE M Mitosi FASE G2 Sintesi di proteine DIFFERENZIAZIONE CELLULARE Cellule proliferanti FASE G1 Sintesi RNA e proteine G0 Cellule quiescienti reversibili e macromolecole FASE S Duplicazione DNA

5 Raddoppiamento cellulare 2 cellule neoplastiche Trasformazione maligna Cellula normale 4 cellule Raddoppiamento Divisione Raddoppiamento Raddoppiamento 8 cellule cellule (20 Raddoppiamenti) non visibile 1 bilione di cellule (30 Raddoppiamenti) diagnosticabile 16 cellule 1 trilione di cellule (40 Raddoppiamenti) Raddoppiamenti Morte

6 Cinetica di crescita dei tessuti tumorali Periodi di raddoppiamento: Tempo minimo nel quale una popolazione cellulare si moltiplica una volta (+rapido: mucosa duodenale: 1,6 giorni) Nei tumori le cellule proliferanti sono una parte ridotta Altre Altre Altre sono sono sono in G0 morte differenziate e non si replicano Crescita esponenziale: proliferazione continua (tumori sperimentali) Crescita gompertziana: proliferazione con decremento di crescita in funzione del tempo (tumori solidi umani)

7 Crescita neoplastica ed evidenza clinica Numero di cellule neoplastiche Esponenziale Gompertziana 1012 Soglia diagnostica (1cm) 109 tempo Non visibile Diagnosi Limite della evidenza clinica Morte dell ospite

8 Quiescienza delle cellule tumorali cell dormancy Le cellule neoplastiche possono rimanere quiescienti per anni Possibili meccanismi: Arresto in G0 La frequenza di morte cellulare bilancia la proliferazione L uscita dallo stato di quiescienza è clinicamente rilevabile come recidiva o progressione di Fidler IJ. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;141. malattia

9 Meccanismi di regolazione MICROAMBIENTE SUPERFICIE CITOPLASMA NUCLEO (DNA) Trasduttori di segnale Fattori trascrizionali CELLULARE Fattori di crescita Recettori

10 Definizioni Fattori di crescita (GFs) Gruppo di polipeptidi in grado di modulare la funzione cellulare e di esercitare una azione regolatrice, specifica, nella crescita delle cellule bersaglio Recettori Molecole glicoproteiche della membrana cellulare in grado di agire come trasformatori-transduttori dell informazione dall ambiente esterno all interno della cellula Possiedono tirosino-chinasi con attività di fosforilazione Sono specifici per un tipo di informazione (> del GF) Secondi messaggeri Proteine citoplasmatiche attivate dal recettore attivato, che trasmettono il segnale al nucleo

11 Argomenti Principi di proliferazione cellulare Meccanismi di regolazione della crescita e della proliferazione cellulare Cancerogenesi Basi molecolari Processo di metastatizzazione Angiogenesi Patogenesi e sequenza del processo

12 Trasformazione neoplastica Esemplificazione delle basi genetiche della trasformazione neoplastica Protooncogene

13 Trasformazione neoplastica

14 Trasformazione neoplastica Esemplificazione delle basi genetiche della trasformazione neoplastica Protooncogene Mutazioni Traslocazioni Amplificazioni Oncogene attivato

15 Trasformazione neoplastica Mutazioni Traslocazioni Amplificazioni Oncogene attivato

16 Trasformazione neoplastica Esemplificazione delle basi genetiche della trasformazione neoplastica Protooncogene Mutazioni Traslocazioni Amplificazioni Oncogene attivato Proteina codificata (es.: recettore) sempre attiva Crescita stimolata senza controllo sempre attiva

17 Trasformazione neoplastica Mutazioni Traslocazioni Amplificazioni Oncogene attivato Proteina codificata sempre attiva

18 Trasformazione neoplastica Esemplificazione delle basi genetiche della trasformazione neoplastica Protooncogene Oncogene attivato Mutazioni Traslocazioni Amplificazioni Cortocircuito (autocrino) Vantaggio proliferativo della cellula guasta = Proteina codificata (es.: recettore) sempre attiva Crescita stimolata senza controllo

19 Trasformazione neoplastica Mutazioni Traslocazioni Amplificazioni = Crescita senza controllo Oncogene attivato Proteina codificata sempre attiva

20 Definizioni Protooncogeni Geni che codificano proteine coinvolte nel controllo della crescita cellulare: Fattori di crescita Recettori per fattori di crescita Trasduttori del segnale a livello citoplasmatico Proteine nucleari coinvolte nella trascrizione del DNA Proteine coinvolte nell apoptosi Oncogeni Versione attivata (alterata) del protooncogene Geni oncosoppressori Geni che codificano proteine la cui funzione normale è di inibire la crescita cellulare

21 Caratteristiche delle cellule neoplastiche diverse da quelle delle cellule normali CELLULE TUMORALI CELLULE NORMALI Frequenti mitosi Nucleo Rare mitosi Vasi Cellule abnormi e eterogenee Perdita dell inibizione da contatto secrezione fattori di crescita (GFs) espressione oncogeni e geni onco-soppressori Neovascolarizzazione Espressione oncogeni è rara Intermittente e coordinata secrezione di GFs Presenza di geni onco-soppressori

22 Definizioni Cancerogenesi iniziazione: evento primario della trasformazione tumorale in cui avvengono alterazioni irreversibili del patrimonio genetico (agenti carcinogeni: ambientali, virali) promozione: alterazione, reversibile, della regolazione della proliferazione (agento co-carcinogeni: ormoni) progressione: assunzione della capacità invasiva e di metastatizzazione Cancerogenesi multifasica ( multistep carcinogenesis ) Lo sviluppo di una neoplasia necessita di molte alterazioni genetiche

23 Modello di tumorigenesi per carcinoma del colon APC Mucosa normale Iperplasia epiteliale K-RAS Adenoma precoce Oltre 10 anni DCC Adenoma intermedio Adenoma avanzato p53? Carcinoma 2-3 anni Geni (e proteine codificate) alterati: APC: adenomatous polyposis coli (oncosoppressore) K-RAS: trasduttore di segnale (oncogene) DCC: deleted in colon cancer (codifica x?) P53: fattore trascrizionale (oncosoppressore) Metastasi < 1 anno

24 Argomenti Principi di proliferazione cellulare Meccanismi di regolazione della crescita e della proliferazione cellulare Cancerogenesi Basi molecolari Processo di metastatizzazione Angiogenesi Patogenesi e sequenza del processo

25 Angiogenesi Strutturazione di un network capillare dal tessuto contiguo dell ospite Il processo origina dalle cellule endoteliali del microcircolo Mediato da numerose molecole rilasciate delle cellule tumorali e dell ospite: fibroblastic growth factor (FGF) vascular endothelial growth factor (VEGF) vascular permeability factor (VPF), angiogenina epidermal growth factor (EGF) Fidler IJ, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 6th ed. 2001;

26 Angiogenesi Tumore Secrezione di fattori angiogenetici CO2 Ipossia COX 2 Oncogeni Degradazione proteolitica della matrice extracellulare

27 Angiogenesi Tumore Fattori angiogenici Proliferazione e migrazione delle cellule endoteliali

28 Angiogenesi Tumore Fattori angiogenici Formazione di nuova vascolarizzazione tumorale

29 Processo di metastatizzazione Eterogeneità cellulare tumorale Neoplasia primitiva TRASFORMAZIONE PROGRESSIONE Metastasi METASTASI

30 Patogenesi MOTILITA & INVASIONE ANGIOGENESI TRASFORMAZIONE ADERENZA ARRESTO NEL LETTO CAPILLARE TRASPORTO EMBOLI Aggregati multicelluilari con linfociti e piastrine PASSAGGIO EXTRAVASALE NEI PARENCHIMI METASTASI RISPOSTA AL MICROAMBIENTE PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE TUMORALI & ANGIOGENESI METASTASI DALLE METASTASI

31 Fattori dell ospite che influenzano il processo di metastatizzazione Fattori anatomici Microambiente dell organo Fattori angiogenici Risposta immunitaria Fidler IJ. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;

32 Ma la storia non finisce qui