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1 Corso di Chemioterapia Università di Chieti-Pescara Facoltà di Farmacia Dipartimento di Farmacia Prof. Giustino Orlando ANNO ACCADEMICO

2 Parassiti Organismi che si accrescono a spese di un altro organismo danneggiandolo Unicellulari Protozoi Pluricellulari Elminti Sono causa di infezioni nell'uomo e le conseguenze possono essere da innocue a fatali incidenza di molte malattie da parassiti è andata aumentando negli ultimi anni (schistosomiasi, malaria) Altre malattie da parassiti hanno acquisito importanza con l'avvento dell'aids (Cryptosporidiosi) Protozoi, microrganismi unicellulari eucarioti sprovvisti di pigmenti, eterotrofi, alcuni provvisti di mezzi di locomozione, generalmente aerobi-anaerobi facoltativi, a riproduzione asessuata e sessuata (il ciclo sessuato e asessuato si svolge di solito in ospiti diversi) Si differenziano dai batteri per: Nucleo cromosomico Citoplasma differenziato Strutture specializzate per il movimento e per l alimentazione Principali protozoi patogeni per l uomo

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4 Localizzazione patologie

5 CENNI STORICI ed EZIOPATOGENESI Malaria deriva dal termine medievale mal aria Definita anche Paludismo dalla convinzione che fosse provocata da esalazioni nocive provenienti da zone paludose Diffusa nel V secolo a.c. in tutto il Mediterraneo Riferimenti già ai tempi dei Sumeri, degli Assiro- Babilonesi e degli Egizi Ippocrate ne individuò la tipologia terzana e quartana L isolamento del Plasmodium, il protozoo agente della malattia, risale a fine 800, quando si capì che la malattia si manifestava a seguito alla puntura della zanzara del genere Anopheles

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7 Malattia parassitaria causata da protozoi intracellulari appartenenti al genere Plasmodium Quattro specie responsabili di malattia nell uomo Plasmodium falciparum e Plasmodium vivax (le più comuni e mortali) Plasmodium malariae Plasmodium ovale La Malaria Quella col più alto tasso di mortalità è la Plasmodium falciparum 40 % della popolazione mondiale vive in aree malariche 500 milioni di casi di malaria ogni anno nel Mondo 2 milioni di morti ogni anno (90 % in Africa sub-sahariana) Ogni 30 secondi muore un bambino di malaria

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10 Aspetti epidemiologici Secondo l OMS la Malaria oggi, assieme a TBC e AIDS, è una delle principali emergenze sanitarie del pianeta Il serbatoio del parassita è rappresentato dagli individui infettati, mentre i vettori sono rappresentati dalle zanzare del genere Anopheles In Italia nel periodo si è registrata una diminuzione tra l 1% e il 7% dei casi di malaria importata

11 Casi cumulativi di malaria notificati in Italia ( )

12 Aspetti epidemiologici Casi di Malaria notificati nel 2006 in Italia PROVENIENZA TIPO DI PLASMODIO Africa 561 falciparum 550 Asia 28 vivax 43 Americhe 6 malariae 9 Oceania 2 ovale 27 Non noto 33 Forme miste 1 Totale 630 Totale 630 (dati forniti dall Istituto Superiore di Sanità e dal Ministero della Salute) MOTIVO DELL ESPATRIO ETÁ DEI PAZIENTI SESSO Lavoro Maschi 404 Turismo Femmine 211 Visita a parenti e oltre 164 Non noto 15 Missioni/volontari 34 Non noto 92 Non noto 126 Totale 630 Totale 630 Totale 630

13 Metodi di trasmissione La Malaria non si trasmette per contagio interumano diretto ma soltanto attraverso le zanzare oppure: trasfusioni di sangue (Malaria indotta) da madre a feto (Malaria congenita) trapianti d organo zanzare Anopheles importate

14 MALARIA-ciclo biologico Ciclo schizogonico (asessuato) uomo (ospite intermedio) Ciclo sporogonico (sessuato) zanzara femmina (Anopheles spp.)

15 Malaria -vettore Zanzara Anopheles femmina (A.gambiae; A.funestus) Punge principalmente dal tramonto all alba Nella maggior parte dei casi dopo il pasto sopravvive abbastanza a lungo (9-22 giorni) per trasmettere l infezione Zanzare infette possono sopravvivere a lunghi viaggi aerei e trasmettere l infezione (baggage malaria)

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17 Sintomatologia Caratteristiche simil influenzali tra gli 8 e i 30 giorni dall infezione Oscillazioni termiche con innalzamento di T anche fino a 40 C Cefalea, nausea, vomito, diarrea, mialgie Questo ciclo è diverso per ogni tipo di plasmodio

18 Sintomatologia Infezione da Plasmodium falciparum (Terzana maligna) Periodo di Incubazione breve (9-19 giorni) Oltre il 50% dei globuli rossi infetti Febbre elevata, cefalea, nausea, vomito, epatomegalia Delirio, ipotensione, disidratazione, ittero Può degenerare in Malaria cerebrale fino al coma

19 Sintomatologia Infezione da Plasmodium vivax (Terzana benigna o Malaria primaverile) Periodo di Incubazione giorni Dal 2 al 5% dei globuli rossi infetti Febbre, epatomegalia I casi diagnosticati si risolvono in tempi brevi Possono verificarsi recidive

20 Sintomatologia Infezione da Plasmodium ovale (Terzana benigna) Periodo di Incubazione giorni Dal 2 al 5% dei globuli rossi infetti Infezione simile a P. vivax Possono verificarsi recidive anche fino a 5 anni

21 Sintomatologia Infezione da Plasmodium malariae (Malaria Quartana) Periodo di Incubazione giorni Limitato numero di cellule infette Possono verificarsi recidive periodicamente anche fino a 50 anni

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24 Farmaci Antimalarici Classificati in base allo stadio del parassita su cui agiscono Farmaci impiegati in profilassi Farmaci utilizzati per prevenire le ricadute Schizonticidi ematici Gametocitocidi Sporontocidi

25 Schizonticidi ematici Agiscono sugli stadi eritrocitari del plasmodio sopprimendo le manifestazioni cliniche Ad azione rapida: alcaloidi (clorochina e chinino e derivati, atovaquone, endoperossidi dell artemisinina) Ad azione lenta (meno efficaci): antifolati e antibiotici Gametocitocidi Agiscono contro le forme eritrocitarie sessuate evitando la trasmissione alle zanzare Clorochina e chinino per P. vivax, P. ovale e P. malariae Primachina per P. falciparum Sporontocidi Agiscono prevenendo o inibendo la formazione delle oocisti e degli sporozoiti nelle zanzare (non vengono impiegati in clinica)

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27 Principi attivi impiegati in profilassi Meflochina (Lariam ; Mephaquine ) Meccanismo d azione non noto Impiegata in tutto il mondo in zone a prevalenza di P. falciparum Somministrata 1 volta alla settimana Effetti indesiderati: attacchi di panico, convulsioni epilettiche, cefalea, allucinazioni, ansia Proguanile (Paludrine ; atovaquone+proguanile Malarone ) Metabolizzato in Cicloguanile dal Citocromo P 450 Inibisce l enzima Diidrofolato reduttasi del plasmodio Somministrato in associazione all atovaquone

28 Principi attivi impiegati in profilassi Clorochina (Clorochina ; Aralene ; Avloclor ; Nivaquine ; Resochine ) Blocca la sintesi del DNA e l attività di alcuni importanti enzimi per il parassita Ormai trova un limitato impiego a causa del crescente numero di ceppi resistenti Effetti collaterali di lieve entità Doxiciclina (Bassado ; Vibrmycin ) Antibiotico del gruppo delle tetracicline Molto impiegato in profilassi Effetti collaterali: fotosensibilizzazione, vaginiti, vertigini, diarrea, infiammazioni dell esofago Primachina (non in commercio in Italia, farmaco di uso ospedaliero) Attiva contro le forme intraepatiche di tutte le specie di parassiti Impiegata anche in terapia come schizonticida ematico contro P. falciparum

29 Drugs for the Prevention of Malaria in Travelers Drug Use 2 Adult Dosage 3 Chloroquine Malarone Areas without resistant P falciparum Areas with chloroquineresistant P falciparum 500 mg weekly 1 tablet (250 mg atovaquone/100 mg proguanil) daily Mefloquine Areas with chloroquine- 250 mg weekly resistant P falciparum Doxycycline Primaquine 4 Areas with multidrug-resistant P falciparum Terminal prophylaxis of P vivax and P ovale infections; alternative for primary prevention 100 mg daily 52.6 mg (30 mg base) daily for 14 days after travel; for primary prevention 52.6 mg (30 mg base) daily For additional details and pediatric dosing, see CDC guidelines (

30 Farmaci Antimalarici 1820: Alcaloide estratto dalla corteccia di Cinchona officinalis Rubiaceae) Chinino (o Chinina) Rimasto per secoli l unico farmaco antimalarico nonostante gli effetti collaterali Successivamente isolati anche Pamachina Primachina Mepacrina Clorochina Pirimetamina Proguanile Clorochina impiegata su larga scala per anni in profilassi fino alla comparsa di ceppi clorochino-resistenti Sintesi della Meflochina Scoperta dell Artemisia annua (1971)

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33 Principi attivi impiegati in terapia Oltre a clorochina, meflochina, atovaquone e proguanile Chinino o Chinina (Chinina Cloridrato ; Chinina Solfato ) Schizonticida ematico efficace contro le 4 specie Impiegato fino alla scoperta della clorochina Simile alla chinidina (può causare aritmie fatali) È necessario monitorare costantemente i livelli glicemici Trattamento prolungato può portare al Cinchonismo (vomito, diarrea, insufficienza renale acuta, disturbi visivi e uditivi) Pirimetamina (pirimetamina+sulfadossina Metakelfin /Fansidar usata in gravidanza) Inibizione della Diidrofolato Reduttasi del plasmodio (blocco sintesi acidi nucleici) Generalmente ben tollerata, ma per lunghi periodi potrebbe causare inibizione dell ematopoiesi Sulfadossina Antagonista competitivo del PABA (inibisce la Diidropteroato Sintetasi) Effetti collaterali: vomito, nausea, anoressia, diarrea, reazioni allergiche

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35 Principi attivi impiegati in terapia Lumefantrina (lumefantrina+artemetere Coartem /Riamet ) Meccanismo simile a chinino e meflochina In commercio solo coformulata con l artemetere in caso di Malaria da P. falciparum meno severa Non testata nei casi di Malaria grave Artemisinina e derivati Schizonticidi ematici molto potenti (da 5 a 10 volte più potenti delle molecole abituali) Breve persistenza nell organismo minimo rischio di resistenza Attualmente l OMS raccomanda l uso delle Terapie di Combinazione a base di Artemisinina (ACTs) Non conseguono una cura definitiva (trattamento associato ad altri farmaci)

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37 Spettro attività antimalarici

38 Pianta annuale originaria della Cina Artemisia annua Asteraceae Dal 340 dc l A. annua infuso veniva usato per ridurre le febbri e i sintomi collegati con la malaria 1596: veniva prescritta per alleviare i sintomi della malaria 1972: isolamento del principio attivo Artemisinina

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40 Meccanismo d azione Artemisinina e derivati Attivazione della molecola da parte del ferro con rottura del ponte endoperossidico Formazione di un radicale organico libero instabile Alchilazione (legame covalente tra il radicale e le proteine del parassita) artemisinina

41 Artemisinina e derivati Estremamente potenti (riducono il numero di parassiti di circa per ogni ciclo sessuato) Agiscono in fretta Ben tollerati dall organismo Agiscono nella fase eritrocitaria della malattia

42 Prospettive future Artemisinina e Flavonoidi: associazione che sembra reagire 10 volte più rapidamente, moltiplicando le possibilità di successo La zanzara antimalaria : metodo italiano per rendere i maschi delle zanzare geneticamente modificati e quindi sterili Il lievito Ogm: un lievito che produce artemisinina a costi inferiori Il Vaccino: l OMS prevede entro il 2025 di sviluppare e autorizzare un vaccino efficace al 50%

43 Trattamento Faciparum? Yes No Fansidar or Artemeter/Lumefant rine Vivax or Ovale Malariae Chloroquine Check G6PD Primaquine Chloroquine

44 New Targets New Drugs Fosmidomycin was initially developed as an antibacterial drug, but has shown efficacy in combination with clindamycin or azithromycin against P. falciparum malaria. Fosmidomycin, which inhibits the 1-desoxy-D-xylulose-5-phosphate reductoisomerase in the mevalonate-independent pathway of isoprenoid synthesis in the apicoplast (Wiesner and Jomaa, 2007). The apicoplast, a specialized parasite organelle of algal origin (eubacteria, higher plants, algae, cyanobacteria, and diatoms), appears to be important for lipid and heme biosynthesis, and is a major focus of current drug development efforts Scientific Reports June 2011

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