Università di Roma Tor Vergata - Scienze della Nutrizione Umana. Biochimica della Nutrizione. Prof.ssa Luciana Avigliano.

Transcript

1 Università di Roma Tor Vergata - Scienze della Nutrizione Umana Biochimica della Nutrizione Prof.ssa Luciana Avigliano 2011 Acidi grassi (b) - saturi - monosaturi - polinsaturi - trans-insaturi - con doppi legami coniugati - a catena ramificata

2 FONTI ALIMENTARI

3 ACIDI GRASSI SATURI (più comuni) Corta catena (C4:0-C6:0) acido butirrico acido esanoico grassi del latte vaccino e derivati Media catena (C8:0-C14:0) acido laurico (C12:0) acido miristico (C14:0) Oli tropicali (cocco, palma) (termine industriale: oli vegetali) Lunga catena C16 nei grassi animali e acido palmitico (C16:0) vegetali, acido stearico (C18:0) nel burro di cacao

4 acido oleico (18:1 n- 9) olio di oliva, olio arachide acido linoleico (18:2 n- 6) olio di mais, olio di girasole acido α-linolenico (18:3 n- 3) olio di soia, noci, germe di grano, semi di lino olio di soia: ac. linoleico. 50% α-linolenico 8% germe di grano α-linolenico 8% olio di semi di lino: molto ricco di acido α- linolenico (fino al 58%)

5 Acido arachidonico fonti dietetiche: carne ed uova n- 3: FONTI DIETETICHE acido α-linolenico (ALA) maggior fonte di n-3 della dieta EPA e DHA: pesce grasso (salmone, tonno, sardine, trota) oli di pesce, frutti di mare, sulla base della catena alimentare e del fitoplancton (alghe) all origine Salmone (atlantico) mg EPA+ DHA/100 mg di parte edibile (650 mg EPA; 1200 mg DHA) Aringa 1800 mg / 100 g Tonno mg / 100g Trota mg / 100g Pesce azzurro 300 mg EPA- 500 mg DHA/ 100 g

6 Why and How Meet n-3 PUFA Dietary Recommendations? Gastroenterol Res Pract Evolution of fatty acids consumption in European Union.

7 METABOLISMO

8 CLASSI IN BASE AL METABOLISMO 3 classi metabolicamente non interconvertibili SATURI E MONOINSATURI (sintetizzati ex novo) acido palmitico (16:0) acido palmitoleico (16:1 n-7) acido stearico (18:0) acido oleico (18:1 n- 9) CLASSE n-6 (sintetizzati a partire dal precursore essenziale) precursore: acido linoleico (LA 18:2 n-6) acido arachidonico (C20:4 n-6) CLASSE n-3 (sintetizzati a partire dal precursore essenziale) precursore: acido α-linolenico (ALA 18:3 n-3) acido eicosapentaenoico (EPA C20:5 n-3) acido docosaesaenoico (DHA C22:6 n-3)

9 BIOSINTESI DEGLI ACIDI GRASSI MONOINSATURI: acido oleico substrato preferito di acilcoa colesterolo acil transferasi (ACAT) esteri colesterolo assemblaggio VLDL diacil glicerolo acil transferasi biosintesi trigliceridi sintesi ex novo: acetilcoa Cocnvert acido palmitico reticolo endoplasmatico: allungamento: ac.palmitico + acetilcoa acido stearico desaturazione: acido stearico + NADH + steroilcoa (Δ-9) desaturasi acido oleico SCD ubiquitaria, alta espressione nel fegato e nel cervello. I livelli sono dieta ricca in carboidrati (glucosio, fruttosio) insulina PUFA (che abbassano i livelli di SRE-BP1c, fattori di trascrizione responsabili della induzione degli enzimi glicolitici e lipogenici da parte dell insulina)

10 acido linoleico ed acido α-linolenico sono nutrienti essenziali Piante sono in grado di desaturare in posizione Δ12 e Δ15 ma non in posizione Δ 5 e Δ 6 sintetizzano i precursori ma non i derivati Animali in grado di desaturare in posizione Δ5 e Δ6 ma non in posizione Δ12 e Δ15 sintetizzano i derivati

11 serie n-9 serie n-6 serie n-3 CH 3 -CO SCoA C18:1 Δ 9 C18:2 Δ 9,12 C18:3 Δ 9,12,15 acido oleico acido linoleico (LA) acido α-linolenico acido eicosatrienoico acido arachidonico acido eicosapentaenoico C20:3 Δ 5, 8, 11 ARA C20:4 Δ 5, 8, 11,14 EPA C20:5 Δ 5, 8,11,14,17 acido docosaesaenoico DHA C22:6 Δ 4,7,10,13,16,19 Aumenta il numero di doppi legami

12 BIOSINTESI DEGLI ACIDI GRASSI POLINSATURI fegato, astrociti, endotelio vascolare di retina e cervello RETICOLO ENDOPLASMATICO LA e ALA subiscono cicli alternati di - desaturazione (enzimi: Δ-6 desaturasi e Δ-5 desaturasi) ed - allungamento + acetilcoa (enzima: elongasi) PEROSSISOMA sintesi DHA (beta ossidazione di C24) MEMBRANA PLASMATICA Fosfolipidi C20 (ciclossigenasi, lipossigenasi) eicosanoidi (prostaglandine, trombossani, leucotrieni)

13 serie n-9 serie n-6 serie n-3 18:1 Δ 9 18:2 Δ 9,12 18:3 Δ 9,12,15 acido oleico acido linoleico acido α-linolenico Δ6-DESATURASI :2 Δ 6,9 18:3 Δ 6, 9,12 18:3 Δ 6, 9,12,15 acido γ-linolenico acido stearidonico ELONGASI :2 Δ 8, 11 20:3 Δ 8, 11,14 20:4 Δ 8, 11,14, Δ5-DESATURASI :3 Δ 5, 8, 11 20:4 Δ 5, 8, 11,14 20:5 Δ 5, 8, 11,14,17 acido eicosatrienoico acido arachidonico ac. eicosapentaenoico (EPA) R.E. ELONGASI 22:5 Δ 7,10,13,16,19 ELONGASI 24:5 Δ 9,12,15,18, 21 Δ6-DESATURASI 24:6 Δ 6, 9,12,15,18, 21 PEROSSISOMI retroconversione tramite 22:6 Δ 4, 7,10,13,16,19 beta ossidazione ac. docosaesaenoico (DHA)

14 Δ 6 DESATURASI: ENZIMA CHIAVE catalizza la 1 tappa limitante Produzione di HUFA (highly unsatured fatty acid) mantenuta entro stretti ambiti DIETA apporto calorico, composizione in lipidi dieta ricca in acido grassi saturi o mono insaturi (burro, trioleina) dieta ricca in PUFA (oli vegetali, oli marini) (alti introiti di EPA o DHA portano a diminuzione di acido arachidonico ed eicosanoidi n-6 derivati) (inibizione a feedback dai prodotti della stessa o altra serie) ORMONI insulina (glucosio) (diminuiti livelli nel diabete tipo 1) si può considerare enzima lipogenico glucagone adrenalina ACTH glucocorticoidi

15 COMPETIZIONE tra SUBSTRATI n-9, n-6, n-3 Affinità della desaturasi in vitro: n-3 >n-6 >n-9 MA nella dieta occidentale si ha assunzione di - alte dosi di acido oleico - alte dosi di acido linoleico (sintesi dell acido arachidonico prevale su assunzione) - basse dosi di n-3

16 controllo enzimatico importante quando la via biosintetica è la principale fonte di PUFA ANIMALI: erbivori > onnivori >carnivori UOMO: vegetariani-vegani >onnivori> mangiatori di pesce via biosintetica prevalente rispetto alla assunzione ed aumenta la espressione di desaturasi

17 Acido linoleico incorporato nei fosfolipidi dei tessuti e dei depositi adiposi e costituisce una forma di riserva ALA: scarsamente incorporato in fosfolipidi e indirizzato verso l ossidazione, 5-10% ALA EPA 1% - <5% ALA DHA La biosintesi endogena di DHA è sufficiente nell adulto sano La biosintesi endogena potrebbe essere insufficiente: Nati pretermine Gravidanza, allattamento Senescenza (potrebbe diminuire già dopo i anni) Diabete Resistenza alla insulina Alcolismo Alterazione dei perossisomi DHA si può considerare un nutriente condizionatamente essenziale per cui l interesse nutrizionale è focalizzato sulla serie n-3

18 CATABOLISMO DEI PUFA: nei PEROSSISOMI non richiede carnitina β-ossidazione PEROSSISOMIALE acil CoA ossidasi:utilizza O 2 H 2 O 2 - β-ossidazione di acidi grassi con numero di C>20 - sintesi DHA dal suo precursore a 24 atomi di C - catabolismo acidi grassi ramificati - sintesi degli acidi biliari (da C 27 C24) Livelli ematici di acidi grassi > C22 usati come diagnosi prenatale o neonatale di alterazione perossisomiale Disordini perossisomiali (sindrome di Zellweger) possono beneficiare della supplementazione di DHA

19 FUNZIONI FISIOLOGICHE

20 STRUTTURALE nei fosfolipidi di membrana Modulano le proprietà di recettori, canali ionici, trasportatori, enzimi Acido linoleico: cerammidi della pelle (sfingosina C18 + acido grasso) DHA: specifica funzione nei processi visivi e neuronali ( fluidità di membrana) sistema nervoso -sinapsi (alti livelli di DHA ed acido arachidonico) retina (DHA 50 % degli acidi grassi totali ed 80% dei PUFA dei FL di coni e bastoncelli) spermatozoi MEDIATORI LIPIDICI nella TRASDUZIONE DEL SEGNALE Eicosanoidi (ac. arachidonico, EPA prostaglandine, trombossani, leucotrieni) REGOLATORI DELLA ESPRESSIONE GENICA ligandi e regolatori di fattori di trascrizione lipid sensors PPAR (Peroxisome Proliferator-Activate Receptor) - geni enzimi lipolitici SRE-BP (Sterol Responsive Element-Binding Protein) - geni enzimi lipogenesi (acidi grassi, trigliceridi, colesterolo)

21 PUFA presenza di strutture ripetitive =CH-CH 2 -CH= che danno alla molecola alta flessibilità DHA estrema flessibilità, incompatibile con colesterolo e sfingolipidi In genere nelle membrane cellulari lipid rafts ricche in colesterolo, sfingolipidi, ac grassi saturi piattaforma per specifiche proteine di membrana In alcune membrane specializzate: domini non rafts membrana del bastoncello: depleta in colesterolo e ricca in DHA sottile e permeabile. La dieta induce cambiamenti nella composizione dei lipidi di membrana l unico organo che fa eccezione è il cervello.

22 EICOSANOIDI C20 PROSTAGLANDINE (PGE; PGF serie 1,2,3 dal numero di doppi legami) TROMBOSSANI (TX) PROSTACICLINE (PGI) LEUCOTRIENI Sintetizzati in tutte le cellule tranne eritrociti Non si immagazzinano Azione locale PG: Risposta infiammatoria Febbre Pressione sanguigna Coagulazione del sangue Parto Riassorbimento osseo Leucotrieni risposta immunitaria risposta infiammatoria

23 FONTE: Fosfolipidi di membrana serie n-6 serie n-3 ARA (20:4n-6), EPA (20:5 n-3) ciclossigenasi (inattivata da aspirina) Iipossigenasi eicosanoidi derivati n-6 eicosanoidi derivati n-3 serie 2 prostanoide serie 3 prostanoide TXA 2, PGE 2, PGI 2 TXA 3, PGE 3, PGI 3 serie 4 leucotrieni serie 5 leucotrieni LTB 4, LTC 4, LTE 4 LTB 5, LTC 5, LTE 5 pro-infiammatori anti-infiammatori pro-aggreganti anti-aggreganti n-6 contribuiscono alla risposta infiammatoria ed al danno ossidativo n-3 migliorano la emodinamica ed inibiscono la trombogenesi: - prevenzione di malattie cerebrovascolari senili quali la sindrome di Alzheimer e Parkinson, - prevenzione di malattie cardiovascolari

24 regolatori di fattori di trascrizione lipid sensors

25 PUFA: potenti ligandi ed attivatori dei PPAR-α Peroxisome Proliferator Activated Receptor-α Fattori di trascrizione che inducono gli enzimi della lipolisi e della β-ossidazione mitocondriale e perossisomiale. Attivati nel digiuno per favorire la ossidazione dei grassi PPAR-α RXR PPAR ligando cambio conformazionale formazione di eterodimero con Retinoid X Receptor (RXR, ligando acido 9-cis retinoico) Complesso coattivatore AGGTCAGCTGTCA Trascrizione basale Peroxisome Proliferatore Response Element PPAR-α Bersaglio dei fibrati, farmaci ipolipidemici

26 PUFA: inibitori della espressione di SRE-BP1c Sterol Responsive Element-Binding Protein SRE-BP: Fattori di trascrizione responsabili della up-regolazione degli enzimi glicolitici e lipogenici da parte dell insulina Insulina ne stimola la sintesi nella fase di alimentazione Bassi livelli di SRE-BP portano a calo della lipogenesi L attivazione di PPAR-α porta aumento della lipolisi PUFA doppia azione: favorita la lipolisi ed inibita la lipogenesi PUFA: buoni candidati per la gestione dietetica della iperlipidemia