5 mg mg 36 cpr divisibili 3,72 Classe A - RR. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

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1 5 mg mg 36 cpr divisibili 3,72 Classe A - RR Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

2 384/09 GLICONORM 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE GLICONORM 5 mg+500 mg compresse rivestite con film 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa rivestita con film contiene: Principi attivi: Glibenclamide 5,00 mg Metformina cloridrato 500,00 mg. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Compresse rivestite con film. La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine d ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Diabete mellito non insulino-dipendente, non chetoacidosico, che non sia controllabile con la sola dieta o con la dieta e sulfaniluree. 4.2 Posologia e modo di somministrazione La posologia giornaliera, le modalità e la durata del trattamento vanno stabilite dal medico curante in base alla situazione glicometabolica del paziente. In linea di massima la posologia è di 1-3 compresse al giorno, suddivise ai pasti principali. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; ipersensibilità ad altre sulfonamidi ed i loro derivati (possibili fenomeni di sensibilità crociata); diabete latente; diabete sospetto; diabete gestazionale, diabete insulino-dipendente, diabete chetoacidosico; coma e precoma diabetico; precedenti di acidosi lattica in diabetici; insufficienza renale o disfunzione renale (clearance della creatinina < 60 ml/min); condizioni acute che possono potenzialmente alterare la funzione renale come: - disidratazione, - infezione grave, - shock; trattamento in corso con diuretici o con agenti antipertensivi suscettibili di provocare alterazioni della funzione renale o durante una urografia endovenosa; affezioni cardiocircolatorie gravi (scompenso cardiaco, stato di shock cardiogeno o tossinfettivo, turbe della circolazione arteriosa periferica); malattie acute o croniche che possano provocare ipossia tissutale come: - insufficienza cardiaca o respiratoria, - recente infarto miocardico, - shock. insufficienza surrenale; insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcoolismo; regimi fortemente ipocalorici e, soprattutto, stati di digiuno; gravi malattie distrofiche; emorragie acute gravi; gangrena; durante i due giorni precedenti o seguenti un intervento chirurgico; gravidanza e allattamento; somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego ). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d impiego Per la presenza di un derivato sulfanilureico l uso deve essere limitato ai pazienti con diabete mellito sintomatico insorto in età adulta e non chetogenico che non possa essere controllato con la dieta, e nei quali la somministrazione di insulina non è indicata. Il trattamento con sulfaniluree di pazienti con deficienza di G6PD può portare ad anemia emolitica. GLICONORM, contenendo glibenclamide come principio attivo, deve essere pertanto utilizzato con cautela in tali pazienti e deve essere considerata un alternativa terapeutica. Ipoglicemia Fenomeni ipoglicemici possono manifestarsi, sebbene raramente, soprattutto in soggetti debilitati, in età avanzata, in caso di sforzi fisici inconsueti, in caso di alimentazioni irregolari o assunzione di bevande alcooliche, in caso di compromissione della funzionalità renale e/o epatica. In caso di manifestazioni ipoglicemiche (vedere sezione 4.8 Effetti indesiderati ) somministrare carboidrati (zucchero); nei casi più gravi, che raramente possono arrivare fino alla perdita della coscienza, è necessario effettuare un infusione lenta i.v. di soluzione glucosata. In concomitanza con traumi, interventi chirurgici, malattie infettive e febbrili, può rendersi necessario instaurare temporaneamente la terapia insulinica per mantenere un adeguato controllo metabolico. è opportuno tenere presente la possibilità di reazioni antabuse-simili dopo l ingestione di bevande alcooliche. Il trattamento deve essere sospeso 48 ore prima dell esecuzione di una angiografia o di una urografia riprendendolo, se necessario, 48 ore dopo l esame. Ogni trattamento (primo trattamento o passaggio da altri ipoglicemizzanti) deve essere prescritto dal medico. Il paziente deve attenersi rigorosamente alle prescrizioni mediche circa la posologia, le modalità di assunzione, il concomitante regime dietetico e l attività fisica. I pazienti trattati devono essere frequentemente studiati al fine di individuare eventuali fattori o condizioni capaci di indurre o di aggravare uno stato di ipossia cellulare e quindi di favorire la comparsa di una lattacidosi. Acidosi lattica L acidosi lattica è una complicanza metabolica rara ma grave (alto tasso di mortalità in assenza di trattamento tempestivo), che può insorgere in seguito ad un accumulo di metformina. I casi riportati di acidosi lattica in pazienti trattati con metformina si sono verificati in particolare in pazienti diabetici affetti da insufficienza renale grave. L incidenza dell acidosi lattica può e deve essere ridotta valutando anche altri fattori di rischio associati, come diabete non controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcol, insufficienza epatica ed eventuali altre condizioni associate all ipossia. Diagnosi: Il rischio di acidosi lattica deve essere considerato in caso di sintomi non specifici come crampi muscolari con disturbi digestivi, come dolore addominale e astenia grave. L acidosi lattica è caratterizzata da una dispnea con acidosi, dolori addominali e ipotermia seguiti da coma. Gli esami diagnostici di laboratorio mostrano una diminuzione del ph nel sangue, livelli di lattato plasmatico superiori a 5 mmol/l, e un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato. In caso di sospetta acidosi metabolica, sospendere il medicinale e ricoverare il paziente immediatamente (vedere sezione 4.9 Sovradosaggio ). I medici devono avvertire i pazienti sul rischio e sui sintomi dell acidosi lattica. I pazienti devono essere istruiti a riconoscere i sintomi premonitori dell acidosi lattica (anoressia, nausea, febbre, vomito, crampi muscolari, aumento dell ampiezza e della frequenza del respiro, malessere, dolori addominali, diarrea, eventuale obnubilamento o perdita della coscienza)e dell ipoglicemia (cefalea, irritabilità, turbe del sonno, depressione nervosa, tremori, forte sudorazione) onde avvertire tempestivamente il medico che deve essere altresì informato anche in caso di malattie febbrili o disturbi digestivi intercorrenti. In questo caso il medico stesso deve istituire tempestivamente i necessari accertamenti. Il rischio di tale inconveniente è più frequente nei pazienti di età superiore ai 60 anni, negli stati di insufficienza epatica e/o renale, di insufficienza cardiorespiratoria, di intossicazione etilica, di digiuno prolungato, in caso di trattamento con diuretici ed in caso di turbe gastrointestinali. Visto che la lattacidosi può avere esito infausto, non appena si abbia il sospetto che essa si sta instaurando è necessario interrompere la somministrazione e ricoverare d urgenza il paziente. L osservazione di un acidosi metabolica con evidenza di chetoacidosi in un diabetico senza particolare stato di intossicazione esogena (da salicilici, da alcool ecc.) è da considerarsi sospetta. Funzione renale Poiché un disturbo anche lieve della funzionalità renale può accrescere considerevolmente il rischio della lattacidosi, essendo la metformina escreta dai reni, è opportuno determinare la clearance della creatinina (questa può essere definita sulla base dei livelli di creatinina sierica mediante la formula di Cockcroft-Gault) prima di iniziare il trattamento e in seguito, con frequenza regolare: almeno una volta l anno nei pazienti con funzione renale normale, almeno due-quattro volte l anno nei pazienti con clearance della creatinina sierica al limite inferiore del normale e nei soggetti anziani. La diminuzione della funzione renale nei soggetti anziani è frequente e asintomatica. Un attenzione speciale va riservata alle situazioni in cui può venire compromessa la funzione renale, ad esempio quando si inizia una terapia antipertensiva o una terapia con diuretici e quando s inizia una terapia con FANS. Somministrazione di agenti di contrasto iodati La somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati negli studi radiologici può portare ad un insufficienza renale. Ciò può comportare un accumulo di metformina e può aumentare il rischio di acidosi lattica. È quindi necessario interrompere GLICONORM prima o al momento dell esame, riprendendo la somministrazione non prima di 48 ore dopo l esame e solo dopo aver controllato se la funzione renale è tornata normale (vedere sezione 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione ). Chirurgia La somministrazione di GLICONORM deve essere interrotta 48 ore prima di un intervento chirurgico programmato in anestesia generale, spinale o epidurale e, di norma, deve essere ripresa non prima di 48 ore dall intervento o alla ripresa della nutrizione orale e solo se si è ristabilita la normale funzionalità renale. Altre precauzioni I pazienti dovranno continuare il loro regime alimentare distribuendo regolarmente l introito di carboidrati durante il giorno. I pazienti in sovrappeso dovranno continuare il regime alimentare ipocalorico. I test di laboratorio normalmente previsti nei casi di diabete dovranno essere eseguiti regolarmente. 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione L azione ipoglicemizzante della sulfanilurea può essere aumentata dal dicumarolo e derivati, dagli inibitori delle monoaminossidasi, dai sulfami-

3 dici, dai chinoloni (principalmente fluorochinoloni come gatifloxacina, ciprofloxacina, ecc.), dal fenilbutazone e derivati, dal cloramfenicolo, dalla ciclofosfamide, dal probenecid, dai fibrati, dal feniramidolo e dai salicilati, dal miconazolo orale, dal sulfinpirazone, dalla perexilina e dall ingestione di alcool in quantità elevata; essa può invece essere diminuita dall adrenalina, dai corticosteroidi, dai contraccettivi orali, dai diuretici tiazidici, dal diazossido, dai derivati fenotiazinici, dalla fenitoina, dai barbiturici; cautela deve essere anche posta nel somministrare contemporaneamente β-bloccanti. In casi rari è stato osservato indesiderato potenziamento o diminuzione dell attività ipoglicemizzante della sulfanilurea in caso di concomitante trattamento con farmaci H 2 -antagonisti. Occorre tenere presente che le biguanidi possono potenziare l azione degli anticoagulanti. In corso di trattamento con β-bloccanti ed anche con clonidina, guanetidina o reserpina, la percezione dei sintomi premonitori di una crisi ipoglicemica può essere compromessa. Uso concomitante non raccomandato Alcol Aumento del rischio di acidosi lattica nelle intossicazioni acute da alcol, soprattutto nei casi di: - digiuno o malnutrizione, - insufficienza epatica. Evitare il consumo di alcol e di farmaci contenenti alcol (Vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego ). Agenti di contrasto iodati La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può provocare un insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina e rischio di acidosi lattica. GLICONORM deve quindi essere interrotto prima o al momento dell esame, riprendendo la somministrazione non prima di 48 ore dopo l esame e solo dopo aver controllato che la funzione renale sia tornata normale (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego ). Associazioni che richiedono precauzione Medicinali con attività iperglicemizzante intrinseca (quali glucocorticoidi (per via sistemica e locale) e simpaticomimetici): informare il paziente ed eseguire controlli più frequenti della glicemia, soprattutto all inizio del trattamento. Se necessario adeguare il dosaggio del farmaco antidiabetico durante la terapia con l altro farmaco e all interruzione di quest ultimo. I diuretici, in particolare i diuretici dell ansa, possono aumentare il rischio di acidosi lattica a causa della loro capacità di ridurre la funzione renale. Medicinali trasportati dal Trasportatore Cationico Organico-2 (OCT2), es. ranolazina, o cimetidina.in soggetti con diabete mellito di tipo II la somministrazione concomitante di metformina (1000 mg due volte al giorno) e ranolazina 500 mg e 1000 mg due volte al giorno ha aumentato l esposizione plasmatica di metformina di 1.4 e 1.8 volte rispettivamente. Uno studio condotto su sette volontari sani ha mostrato che la cimetidina, somministrata alla dose di 400 mg due volte al giorno, ha aumentato l esposizione sistemica di metformina (AUC) del 50% e la Cmax dell 81%. Quindi durante la somministrazione contemporanea di metformina e farmaci cationici che vengono eliminati mediante secrezione tubulare renale devono essere presi in considerazione uno stretto monitoraggio del controllo glicemico, l adeguamento del dosaggio nell ambito della posologia raccomandata e modifiche nel trattamento della patologia diabetica. 4.6 Fertilità,gravidanza e allattamento Gravidanza GLICONORM è controindicato in gravidanza. Il diabete non controllato durante la gravidanza (gestazionale o permanente) è associato ad un aumento del rischio di anomalie congenite e mortalità perinatale. Una quantità limitata di dati sull impiego di metformina in gravidanza non indica un aumento del rischio di anomalie congenite. Studi sugli animali non indicano effetti dannosi per la gravidanza, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto o lo sviluppo post-natale. Quando la paziente programma una gravidanza e durante la gravidanza, si raccomanda di non trattare il diabete con metformina, ma con insulina per mantenere i livelli di glicemia il più vicino possibile ai livelli normali, in modo da ridurre il rischio di malformazioni fetali. Allattamento GLICONORM è controindicato durante l allattamento. La metformina è secreta nel latte materno umano. Non è stato mostrato alcun effetto della metformina in neonati/lattanti allattati da donne trattate. Tuttavia, poiché è disponibile soltanto un numero limitato di dati, l allattamento durante il trattamento con metformina non è raccomandato. La decisione di interrompere l allattamento deve essere presa dopo aver valutato il vantaggio dell allattamento al seno e il rischio potenziale di effetti avversi sul bambino. Fertilità La fertilità dei ratti maschi e femmine non è stata influenzata dalla metformina quando somministrata a dosi fino a 600 mg/kg/die, che corrisponde approssimativamente a tre volte la dose giornaliera massima raccomandata negli esseri umani, in rapporto alla superficie corporea. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Il paziente dovrà essere informato del rischio di ipoglicemia e conseguente riduzione della capacità di concentrazione e di reazione e avvertito di tenerne conto prima di guidare o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati I seguenti effetti indesiderati possono verificarsi durante il trattamento con l associazione glibenclamide-metformina. La loro frequenza È definita come segue: - molto comuni: 1/10; - comuni: 1/100, < 1/10; - non comuni: 1/1.000, < 1/100; - rari: 1/10.000, < 1/1.000; - molto rari: < 1/ e casi isolati. Patologie gastrointestinali: Molto comuni: patologie gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, perdita dell appetito. Questi effetti indesiderati si verificano più frequentemente durante l inizio della terapia e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. Per prevenirli si raccomanda di assumere GLICONORM in 1-3 dosi giornaliere durante o dopo i pasti. Anche un lento aumento del dosaggio può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. Patologie del sistema nervoso: Comuni: Cefalea, alterazioni del gusto. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Molto rari: Reazioni cutanee quali eritema, prurito, orticaria. Eritema multiforme, vasculite allergica. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Molto rari: Ipoglicemia (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d impiego ). Acidosi lattica (vedere sez. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d impiego ). Diminuzione dell assorbimento di vitamina B12 con diminuzione dei livelli sierici durante l utilizzo a lungo termine. Si raccomanda di prendere in considerazione tale eziologia nei pazienti con anemia megaloblastica. Diminuzione dell assorbimento di vitamina B 12 con diminuzione dei livelli serici durante l utilizzo a lungo termine. Si raccomanda di prendere in considerazione tale eziologia nei pazienti con anemia megaloblastica. Patologie del sistema emolinfopoietico: Molto rari: Leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica, aplasia midollare, pancitopenia. Patologie epatobiliari: Molto rari: Casi isolati di alterazioni nei test di funzionalità epatica o epatite che si risolvono in seguito a interruzione del trattamento con GLICO- NORM. Colestasi. Disturbi del sistema immunitario: Molto rari: Reazioni da ipersensibilità. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all indirizzo www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. 4.9 Sovradosaggio In caso di sovradosaggio si può incorrere in ipoglicemia che può arrivare sino a dare luogo a turbe del comportamento o a coma. A seconda della gravità somministrare glucosio per via orale o per via endovenosa (soluzione glucosata ipertonica) ed ospedalizzare. Si possono manifestare inoltre disturbi gastrointestinali. Forti sovradosaggi di metformina o rischi concomitanti della metformina possono portare all acidosi lattica. L acidosi lattica rappresenta un caso medico di emergenza e va trattata in ospedale. Il metodo più efficace per eliminare lattato e metformina è l emodialisi. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Associazioni di antidiabetici orali. Codice ATC: A10BD02 Nel prodotto GLICONORM si trovano associate la glibenclamide, sulfanilurea della seconda generazione, attiva a bassi dosaggi ed in grado di agire sulla cinetica secretiva dell insulina per periodi di tempo non eccessivamente prolungati e ripetutamente ad ogni somministrazione, e la metformina, biguanide in grado di indurre una sensibilizzazione periferica all azione dell insulina (incremento del binding recettoriale dell insulina, potenziamento dell effetto post-recettoriale), un controllo dell assorbimento enterico del glucosio, un inibizione della neoglucogenesi e un riequilibrio del metabolismo lipidico, una riduzione dell eccesso di peso del diabetico obeso, un azione antiadesività piastrinica ed un attività fibrinolitica, effetti tutti accompagnati da una maggiore tollerabilità e maneggevolezza, con ridotto rischio di iperlattacidemia, rispetto ad altre biguanidi. La complementarietà di azione esistente tra questi due principi attivi, azione stimolante sulla secrezione di insulina endogena indotta dalla sulfanilurea (punto d attacco pancreatico), integrata dall azione diretta della biguanide sul tessuto muscolare che promuove un netto incremento dell utilizzazione del glucosio (punto d attacco extra-pancreatico), ha permesso di ottenere, per un determinato rapporto posologico,

4 un autentico effetto sinergico che ha consentito la riduzione delle dosi dei singoli componenti, grazie alla quale si evita una troppo intensa stimolazione delle β-cellule pancreatiche, cui consegue un ridotto pericolo di esaurimento funzionale dell organo, nonché una maggiore sicurezza d impiego e minore incidenza di effetti collaterali. 5.2 Proprietà farmacocinetiche La glibenclamide è assorbita per l 84% dal tratto gastrointestinale e viene eliminata per via digestiva ed urinaria dopo essere stata trasformata dal fegato in metaboliti inattivi; l emivita di eliminazione è di 5 ore; si lega alle proteine plasmatiche per il 97%. La metformina, assorbita attraverso il tratto gastrointestinale, viene rapidamente eliminata per via urinaria e con le feci; non si lega alle proteine plasmatiche; non viene metabolizzata dall organismo; la sua emivita plasmatica è di circa 2 ore. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I risultati degli studi di tossicità acuta effettuati nel topo e nel ratto hanno evidenziato l assenza di sinergismo di tossicità dei due principi attivi. Il trattamento per via orale del ratto e del cane per 26 settimane non ha determinato mortalità, alterazioni dello stato di salute né diminuzione del consumo di acqua e di cibo. Il trattamento non ha influito sulla curva di crescita, sulla crasi ematica, sulla funzionalità epatica, sugli esami biochimici del sangue, sull esame delle urine, sul peso e sull aspetto macro-microscopico dei vari organi ed apparati. Gli studi di teratogenesi non hanno evidenziato alcun effetto tossico sulla gestazione e sui feti. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Amido di mais, silice colloidale anidra, cellulosa microcristallina, gelatina, glicerolo 85 per cento, talco, magnesio stearato, ipromellosa, titanio diossido, macrogol Incompatibilità Non sono state riscontrate incompatibilità. 6.3 Periodo di validità 5 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione per la conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Le compresse vengono confezionate in blister. Ogni confezione contiene 36 compresse rivestite con film, divisibili. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO ABIOGEN PHARMA S.p.A. Via Meucci, 36 Ospedaletto PISA. 8. NUMERO DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO AIC n DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL AUTORIZZAZIO- NE Gennaio 2000/ DATA DI REVISIONE DEL TESTO Febbraio mg mg 36 cpr divisibili 3,72 Classe A - RR

5 500 mg 30 cpr 1, mg 40 cpr 3, mg 60 cpr divisibili 4,80 Classe A - RR Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

6 038/04 METFONORM 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE METFONORM 1000 mg compresse rivestite con film METFONORM 850 mg compresse rivestite con film METFONORM 500 mg compresse rivestite con film 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA METFONORM 1000 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene: Principio attivo: metformina cloridrato 1000 mg corrispondente a 780 mg di metformina base. METFONORM 850 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene: Principio attivo: metformina cloridrato 850 mg corrispondente a 662, 9 mg di metformina base. METFONORM 500 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene: Principio attivo: metformina cloridrato 500 mg corrispondente a 390 mg di metformina base. Per gli eccipienti, vedere FORMA FARMACEUTICA METFONORM 1000 mg: compresse rivestite con film divisibili METFONORM 850 e 500 mg: compresse rivestite con film 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento del diabete mellito di tipo 2, in particolare nei pazienti in sovrappeso, quando il regime alimentare e l esercizio fisico da soli non bastano ad un controllo adeguato della glicemia. Negli adulti, METFONORM, nei dosaggi da 500 mg, 850 mg e 1000 mg può essere usato in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antidiabetici orali o con l insulina. Nei bambini di età superiore ai 10 anni e negli adolescenti, METFO- NORM nei dosaggi da 500 mg, 850 mg e 1000 mg può essere usato in monoterapia o in combinazione con l insulina. E stata dimostrata una riduzione delle complicanze del diabete nei pazienti adulti in sovrappeso affetti da diabete di tipo 2 trattati con metformina come terapia di prima linea dopo il fallimento del regime alimentare (vedi 5.1 Proprietà farmacodinamiche). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Adulti Monoterapia e combinazione con altri farmaci antidiabetici orali Di norma la dose iniziale è di una compressa di METFONORM 500 mg o 850 mg 2 o 3 volte al giorno assunta durante o dopo i pasti. Dopo giorni la dose va adeguata sulla base del tasso ematico di glucosio. Un incremento graduale del dosaggio può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. In pazienti che assumono un alto dosaggio di metformina (da 2 a 3 g per giorno), è possibile sostituire due compresse di METFONORM 500 mg con una compressa di METFONORM 1000 mg. La dose massima raccomandata di metformina è di 3 g al giorno. In caso di passaggio da un altro farmaco antidiabetico orale alla metformina: interrompere il farmaco precedente e iniziare con la metformina alla dose sopra indicata. Combinazione con l insulina La metformina e l insulina possono essere usate in associazione per migliorare il controllo del tasso ematico di glucosio. La metformina viene somministrata alla dose iniziale normale di una compressa di METFO- NORM 500 mg o 850 mg 2-3 volte al giorno, mentre la dose di insulina viene adeguata sulla base della glicemia. Anziani: a causa della potenziale riduzione della funzione renale nei soggetti anziani, il dosaggio di metformina deve essere adeguato sulla base della funzione renale. E pertanto necessaria una valutazione periodica della funzione renale (vedi 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego). Bambini e adolescenti: Monoterapia e combinazione con insulina: METFONORM può essere utilizzato nei bambini di età superiore ai 10 anni e negli adolescenti. Di norma la dose iniziale è di una compressa da 500 mg o 850 mg una volta al giorno, assunta durante o dopo i pasti. Dopo giorni la dose va adeguata sulla base del tasso ematico di glucosio. Un lento aumento del dosaggio può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. Il dosaggio massimo raccomandato di metformina è di 2 g al giorno, assunto in 2 o 3 dosi separate. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità a metformina cloridrato o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Chetoacidosi diabetica, pre-coma diabetico. Insufficienza renale o disfunzione renale (clearance della creatinina < 60 ml/min). Condizioni acute con possibilità di alterazione della funzione renale come: - disidratazione - infezione grave - shock - somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati (vedi sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego). Malattie acute o croniche che possano provocare ipossia tissutale come: - insufficienza cardiaca o respiratoria - recente infarto miocardico - shock. Insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo. Allattamento. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego Acidosi lattica L acidosi lattica è una complicanza metabolica rara ma grave (alto tasso di mortalità in assenza di rapido trattamento), che può insorgere in seguito ad un accumulo di metformina. I casi riportati di acidosi lattica in pazienti trattati con metformina si sono verificati in particolare in pazienti diabetici affetti da insufficienza renale grave. L incidenza dell acidosi lattica può e deve essere ridotta valutando anche altri fattori di rischio associati, come diabete non controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcol, insufficienza epatica ed eventuali altre condizioni associate all ipossia. Diagnosi: L acidosi lattica è caratterizzata da una dispnea con acidosi, dolori addominali e ipotermia seguiti da coma. Gli esami diagnostici di laboratorio mostrano una diminuzione del ph nel sangue, livelli di lattato plasmatico superiori a 5 mmol/l, e un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato. In caso di sospetta acidosi metabolica, sospendere la metformina e ricoverare il paziente immediatamente (vedi sezione 4.9 Sovradosaggio). Funzione renale La metformina viene escreta dai reni, quindi è opportuno determinare i livelli di creatinina serica prima di iniziare il trattamento e in seguito, con frequenza regolare: almeno una volta l anno nei pazienti con funzione renale normale almeno due-quattro volte l anno nei pazienti con livelli di creatinina serica al limite superiore del normale e nei soggetti anziani. La diminuzione della funzione renale nei soggetti anziani è frequente e asintomatica. Un attenzione speciale va riservata alle situazioni in cui può venire compromessa la funzione renale, ad esempio quando si inizia una terapia antipertensiva o una terapia con diuretici e quando s inizia una terapia con FANS. Somministrazione di agenti di contrasto iodati La somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati negli studi radiologici può portare ad un insufficienza renale: è quindi necessario interrompere la metformina prima o al momento dell esame, riprendendo la somministrazione non prima di 48 ore dopo l esame e solo dopo aver controllato se la funzione renale è tornata normale (vedi sezione 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione). Chirurgia La somministrazione di metformina cloridrato deve essere interrotta 48 ore prima di un intervento chirurgico programmato in anestesia generale e di norma deve essere ripresa non prima di 48 ore dall intervento. Bambini e adolescenti: La diagnosi di diabete mellito di tipo 2 deve essere confermata prima di cominciare il trattamento con metformina. Non sono stati riscontrati effetti della metformina sulla crescita e sulla pubertà durante studi clinici controllati della durata di un anno, ma su questi punti specifici non sono disponibili dati a lungo termine. E raccomandato pertanto un attento follow-up dell effetto di metformina su questi parametri in bambini trattati con metformina, specialmente nei prepuberi. Bambini di età compresa fra 10 e 12 anni: Sono stati inclusi solo 15 soggetti di età compresa tra i 10 e i 12 anni negli studi clinici controllati condotti in bambini e adolescenti. Nonostante l efficacia e la sicurezza nei bambini sotto i 12 anni non differissero da quelle riportate per i bambini più grandi, è raccomandata un attenzione particolare quando si prescrive metfomina ai bambini di età compresa tra i 10 e i 12 anni. Altre precauzioni I pazienti dovranno continuare il loro regime alimentare distribuendo regolarmente l introito di carboidrati durante il giorno. I pazienti in sovrappeso dovranno continuare il regime alimentare ipocalorico. I test di laboratorio normalmente previsti nei casi di diabete dovranno essere eseguiti regolarmente. La metformina da sola non provoca mai ipoglicemia, anche se si consiglia cautela quando viene usata in combinazione con l insulina o le sulfaniluree. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Combinazioni sconsigliate Alcol Aumento del rischio di acidosi lattica nelle intossicazioni acute da alcol, soprattutto nei casi di:

7 digiuno o malnutrizione insufficienza epatica. Evitare il consumo di alcol e di farmaci contenenti alcol (Vedi sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego). Agenti di contrasto iodati La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può provocare un insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina e rischio di acidosi lattica. La metformina deve quindi essere interrotta prima o al momento dell esame, riprendendo la somministrazione non prima di 48 ore dopo l esame e solo dopo aver controllato se la funzione renale è tornata normale. Associazioni che richiedono precauzione Glucocorticoidi (per via sistemica e locale), beta-2-agonisti e diuretici hanno attività iperglicemizzante intrinseca. Informare il paziente ed eseguire controlli più frequenti della glicemia, soprattutto all inizio del trattamento. Se necessario adeguare il dosaggio del farmaco antidiabetico durante la terapia con l altro farmaco e all interruzione di quest ultimo. Gli ACE-inibitori possono ridurre la glicemia. Se necessario, adeguare il dosaggio del farmaco antidiabetico durante la terapia con l altro farmaco e all interruzione di quest ultimo. 4.6 Gravidanza e allattamento Attualmente non sono disponibili dati epidemiologici rilevanti. Studi sugli animali non indicano effetti dannosi per quanto riguarda la gravidanza, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto o lo sviluppo postnatale (vedi sezione 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Quando la paziente ha in programma una gravidanza e durante la gravidanza stessa, il diabete non va trattato con metformina ma si deve usare l insulina per mantenere la glicemia più vicina possibile al normale in modo da ridurre i rischi di malformazione fetale associati a livelli di glicemia anormali. Nel topo in fase di allattamento, la metformina viene escreta nel latte. Per la specie umana non sono disponibili dati analoghi e bisogna quindi decidere se interrompere l allattamento o interrompere la metformina, considerando l importanza che il composto ha per la madre. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari METFONORM in monoterapia non provoca ipoglicemia, quindi non ha effetti sulla capacità di guidare o di usare macchinari. I pazienti dovranno tuttavia essere informati del rischio di ipoglicemia quando la metformina viene usata in combinazione con altri farmaci antidiabetici (sulfaniluree, insulina, repaglinide). 4.8 Effetti indesiderati I seguenti effetti indesiderati possono verificarsi durante il trattamento con metformina. La loro frequenza e definita come segue: molto comune: > 1/10; comune: 1/100, < 1/10; non comune: 1/1.000, < 1/100; rara: 1/10.000, <1/1.000; molto rara: < 1/ e casi isolati. Alterazioni del metabolismo e della nutrizione: Molto rari: diminuzione dell assorbimento di vitamina B12 con diminuzione dei livelli serici durante l utilizzo di metformina a lungo termine. Si raccomanda di prendere in considerazione tale eziologia nei pazienti con anemia megaloblastica. Molto rari: Acidosi lattica (vedi sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego). Alterazioni del sistema nervoso: Comuni: Alterazioni del gusto. Alterazioni dell apparato gastrointestinale: Molto comuni: alterazioni dell apparato gastrointestinale come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita dell appetito. Questi effetti indesiderati si verificano più frequentemente durante l inizio della terapia e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. Per prevenirli si raccomanda di assumere la metformina in 2 o 3 dosi giornaliere durante o dopo i pasti. Anche un lento aumento del dosaggio può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. Alterazioni del sistema epatobiliare: Casi isolati: Alterazioni nei test di funzionalità epatica o epatite che si sono risolte in seguito a interruzione del trattamento con metformina. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: Molto rari: Reazioni cutanee quali eritema, prurito, orticaria. In dati pubblicati e successivi alla commercializzazione, e in studi clinici controllati su una limitata popolazione pediatrica tra i 10 e 16 anni trattata per un anno, le segnalazioni di eventi avversi erano simili in termini di gravità e di natura a quelle riportate per gli adulti. 4.9 Sovradosaggio Non sono state osservate forme di ipoglicemia con dosaggi di metformina fino a 85 g, benché in tali circostanze sia insorta un acidosi lattica. Forti sovradosaggi di metformina o rischi concomitanti della metformina possono portare all acidosi lattica. L acidosi lattica rappresenta un caso medico di emergenza e va trattata in ospedale. Il metodo più efficace per eliminare lattato e metformina è l emodialisi. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: ipoglicemizzanti orali. Codice ATC: A10BA02 La metformina è una biguanide con effetti antiperglicemici, che riduce la glicemia basale e postprandiale. Non stimola la secrezione di insulina e quindi non causa ipoglicemia. La metformina può agire attraverso 3 meccanismi: (1) riduzione della produzione del glucosio epatico attraverso l inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi; (2) nei muscoli, aumentando la sensibilità all insulina, migliorando l assorbimento e l uso del glucosio periferico (3) e ritardando l assorbimento intestinale del glucosio. La metformina stimola la glicogenosintesi intracellulare agendo sulla glicogeno sintetasi. La metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT). Nell uomo, indipendentemente dall azione sulla glicemia, la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi. Questo fenomeno è stato dimostrato da studi clinici controllati a medio e lungo termine a dosi terapeutiche: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, di colesterolo LDL e dei trigliceridi. Efficacia clinica: Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il beneficio a lungo termine del controllo intensivo della glicemia nei casi di diabete di tipo 2. Le analisi dei risultati sui pazienti in sovrappeso trattati con metformina dopo il fallimento del solo regime alimentare hanno dimostrato quanto segue: una riduzione significativa del rischio assoluto di complicanze correlate al diabete nel gruppo trattato con metformina (29.8 eventi in 1000 pazienti/anno) rispetto al solo regime alimentare (43.3 eventi in 1000 pazienti/anno), p=0.0023, e rispetto ai gruppi trattati in monoterapia con insulina e sulfaniluree (40.1 eventi in 1000 pazienti/anno), p= ; una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: metformina 7.5 eventi in 1000 pazienti/anno, solo regime alimentare 12.7 eventi in 1000 pazienti/anno, p=0.017; una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina 13.5 eventi in 1000 pazienti/anno rispetto al solo regime alimentare 20.6 eventi in 1000 pazienti/anno (p=0.011), e rispetto ai gruppi trattati in monoterapia con insulina e sulfaniluree 18.9 eventi in 1000 pazienti/anno (p=0.021); una notevole riduzione del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina 11 eventi in 1000 pazienti/anno, solo regime alimentare 18 eventi in 1000 pazienti/anno (p=0. 01). Per la metformina usata come terapia di seconda istanza in associazione con una sulfanilurea non sono stati riscontrati benefici nel risultato clinico. Nei casi di diabete di tipo 1 è stata usata su alcuni pazienti selezionati l associazione di metformina e insulina ma il vantaggio clinico di questa associazione non è stato formalmente determinato. Studi clinici controllati su una limitata popolazione pediatrica tra i 10 e 16 anni trattata per un anno hanno dimostrato una risposta in termini di controllo glicemico simile a quella degli adulti. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Dopo una dose orale di metformina, la Tmax viene raggiunta in 2.5 ore. La biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina da 500 mg o 850 mg è circa del 50-60% nei soggetti sani. Dopo una dose orale la frazione non assorbita riscontrata nelle feci era del 20-30%. Dopo somministrazione orale, l assorbimento di metformina è saturabile e incompleto. Si suppone che la farmacocinetica dell assorbimento di metformina non sia lineare. Ai dosaggi di metformina e con gli schemi di dosaggio normalmente applicati, le concentrazioni nel plasma in stato di equilibrio vengono raggiunte entro ore e generalmente sono inferiori a 1 μg/ml. In studi clinici controllati, i livelli massimi di metformina nel plasma (Cmax) non superavano 4 μg/ml, nemmeno ai dosaggi massimi. L alimentazione riduce e ritarda leggermente l assorbimento di metformina. In seguito alla somministrazione di una dose di 850 mg, sono stati osservati una concentrazione di picco nel plasma inferiore del 40%, una diminuzione del 25% dell AUC (area sotto la curva) e un prolungamento di 35 minuti del tempo necessario per arrivare alla concentrazione di picco nel plasma. La rilevanza clinica di queste diminuzioni è sconosciuta. Distribuzione Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. Il picco nel sangue è inferiore al picco nel plasma e compare più o meno nello stesso tempo. Gli eritrociti rappresentano molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il valore medio del volume di distribuzione (Vd) è tra 63 e 276 L. Metabolismo La metformina viene secreta inalterata nelle urine. Nell uomo non sono stati identificati metaboliti. Eliminazione L indice di clearance renale della metformina è di > 400 ml/min: questo indica che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glome-

8 rulare e secrezione tubulare. In seguito ad una dose orale, l emivita di eliminazione terminale apparente è di circa 6.5 ore. Quando la funzione renale è compromessa, la clearance renale diminuisce proporzionalmente a quella della creatinina, con conseguente prolungamento dell emivita di eliminazione e aumento dei livelli di metformina nel plasma. Pediatria: Studio in singola dose: dopo singole dosi di 500 mg di metformina, i pazienti pediatrici hanno dimostrato un profilo farmacocinetico simile a quello osservato negli adulti sani. Studi in dosi ripetute: i dati sono limitati a uno studio. Dopo dosi ripetute di 500 mg 2 volte al giorno per 7 giorni in pazienti pediatrici, il picco della concentrazione plasmatica (Cmax) e l esposizione sistemica (AUC0-t) erano ridotte di circa il 33% e il 40% rispettivamente, in confronto a adulti diabetici trattati con dosi ripetute di 500 mg 2 volte al giorno per 14 giorni. Dato che la dose è titolata individualmente in base al controllo glicemico, questo fatto è di limitata rilevanza clinica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Sulla base di studi convenzionali riguardanti la farmacologia, la sicurezza, la tossicità di dosaggi ripetuti, la genotossicità, potenziale cancerogeno, la tossicità a livello della funzione riproduttiva, i dati preclinici non mostrano pericoli particolari per l uomo. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Ipromellosa, povidone, magnesio stearato. Rivestimento: ipromellosa, macrogol 6000, titanio diossido (E 171). 6.2 Incompatibilità Non pertinente 6.3 Periodo di validità 3 anni 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Nessuna speciale precauzione per la conservazione 6.5 Natura e contenuto del contenitore METFONORM 1000 mg compresse rivestite con film 60 compresse in blister PVC/PVDC-Al. METFONORM 850 mg compresse rivestite con film 40 compresse in blister PVC Al. METFONORM 500 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC Al. 6.6 Istruzioni per l impiego e la manipolazione Nessuna istruzione particolare 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMER- CIO ABIOGEN PHARMA S. p. A. Via Meucci 36 - Ospedaletto PISA. 8. NUMERO DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMER- CIO METFONORM 1000 mg compresse rivestite con film AIC n METFONORM 850 mg compresse rivestite con film AIC n METFONORM 500 mg compresse rivestite con film AIC n DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL AUTORIZ- ZAZIONE METFONORM 1000 mg compresse rivestite con film: Marzo 2005 METFONORM 850 mg compresse rivestite con film: Febbraio 2003 METFONORM 500 mg compresse rivestite con film: Febbraio DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTO Febbraio mg 30 cpr 1, mg 40 cpr 3, mg 60 cpr divisibili 4,80 Classe A - RR