Il dosaggio dei farmaci nell insufficienza renale

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1 Aggiornamenti in Medicina Generale Modena, Il dosaggio dei farmaci nell insufficienza renale Dott. Giulio Malmusi - Nefrologo

2 Parliamo di: Come la funzione dei reni influenza l eliminazione dei farmaci Come i reni possono essere danneggiati dai farmaci Le dosi di alcuni farmaci nell insufficienza renale: farmaci di uso temporaneo (es.: Aciclovir) farmaci di uso continuativo (es.: Atenololo)

3 Perché parliamo di dosaggio nelle terapie continuative? Perché ad ogni ripetizione di ricetta dobbiamo chiederci se la solita dose di una terapia continuativa è ancora corretta per il nostro paziente, che non è sempre il solito, ma invecchia e quindi gli si riducono le funzioni di depurazione dei reni e del fegato

4 Le mie fonti di informazione Il Bennett Drug prescribing in renal failure Epocrates Le schede tecniche dei farmaci PubMed

5 Principi generali X?? X?

6 Quanta funzione renale? Si considera soglia dell insufficienza renale un FG < 60 ml/minuto Il limite per la riduzione di dose dei farmaci è dato in genere a 50 ml/min Uomo Donna Età FG x creat 1,0 FG x creat 1,3 FG x creat 0,9 FG x creat 1,

7 Le formule di stima di FG La formula di Cockroft e Gault applicabile con una comune calcolatrice, è: FG (ml/minuto) = (140 età in anni) x peso in Kg 72 x creatininemia in mg/dl Nelle donne, il valore così ottenuto deve essere ridotto del 15%. È opportuno correggere il valore ottenuto per la superficie corporea di riferimento di 1,73 m 2 ; ovvero utilizzare come peso il peso ideale del paziente

8 E se devo prescrivere un farmaco a un paziente di cui non conosco la creatinina? Predittori di possibile danno renale Anamnesi di patologia renale Interventi sui reni Età avanzata Ipertensione Diabete HIV+ Gotta Chemioterapia Necessità di diuretici

9 C è la dose di carico e la dose di mantenimento Soglia di tossicità Tasso ematico Livello minimo efficace Dose di carico

10 Dando la stessa dose quando l eliminazione è ridotta, si ha un accumulo Soglia di tossicità Tasso ematico Livello minimo efficace Dose di carico

11 Se l eliminazione è ridotta bisogna dare una dose ridotta Soglia di tossicità Tasso ematico Livello minimo efficace Dose di carico

12 E la dose va ridotta tanto più quanto più è ridotta l eliminazione Soglia di tossicità Tasso ematico Livello minimo efficace Dose di carico

13 Per fortuna esistono i farmaci maneggevoli Soglia di tossicità Livello minimo efficace

14 Si può mantenere invariata la dose singola, allungando gli intervalli fra le somministrazioni Soglia di tossicità Tasso ematico Livello minimo efficace Dose di carico

15 Esempi pratici (positivi) L ipotensivo Captopril, quasi abbandonato per la breve emivita, che richiede 3 somministrazioni al giorno nell insufficienza renale si può usare più comodamente con 1 o 2 somministrazioni al dì (a seconda di FG) Cefalosporine intramuscolari a breve emivita come Cefazolina e Cefotaxime, che richiederebbero 3 iniezioni al giorno nell insufficienza renale si usano bene perchè si mantengono tassi ematici efficaci con 1 iniezione al giorno

16 IL PROBLEMA DELL ACCUMULO DEI FARMACI NELL INSUFF. RENALE È evidente che il problema è maggiore ed emerge più precocemente se uso un farmaco ad eliminazione solo renale (Gentamicina e simili) Il problema emerge solo per gravi riduzioni della funzione renale se uso un farmaco eliminato anche dal fegato (Ciprofloxacina, Rifampicina)

17 E se anche il fegato è compromesso? X? X? In questi casi il margine terapeutico diviene strettissimo e bisogna ricorrere ai dosaggi ematici dei farmaci.

18 Esempi pratici con le dosi desunte dalle schede tecniche. IPOTENSIVI di largo uso che richiedono dosi ridotte nell insufficienza renale. Atenololo: nei pazienti con clearance creatininica di ml/min la posologia deve essere di 50 mg al giorno Bisoprololo: Il dosaggio comune è di 10 mg somministrati una volta al giorno. Il dosaggio massimo è di 20 mg/die. Nel caso di pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 20 ml/min) il dosaggio non deve essere superiore a 10 mg/die (quindi questa dose, nell insuff renale, corrisponde a 20 mg nel sano).

19 IPOTENSIVI di largo uso che richiedono dosi ridotte nell insufficienza renale. Ramipril. Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina compresa tra 50 e 20 ml/min) la dose iniziale va ridotta a 1,25 mg; la dose giornaliera massima è di 5 mg. Enalapril Lisinopril Quinapril II dosaggio iniziale nei pazienti con compromissione renale deve basarsi sulla clearance della creatinina: da 10 a 30 ml/min: 2,5-5 mg da 31 a 80 ml/min: 5-10 mg

20 Il caso di Margherita Margherita è una 85enne in gamba, che da molti anni si cura la pressione prendendo ogni giorno Carvedilolo 25 mg, Enalapril 40 mg, Potassio Canrenoato 50 mg e Furosemide 12,5 mg. Per dolori artrosici usa da anni FANS. Fa gli esami preoperatori per operarsi di cataratta e scopre di avere la Creatinina a 2,1 mg/dl e la potassiemia a 6,7 meq/l. Perchè?

21 Effetto di potenziamento nell IRC ACEinibitore Riduzione FG (filtrazione ridotta senza danno anatomico) Accumulo della molecola dell ACEinibitore Ulteriore riduzione FG Ulteriore accumulo del farmaco Ipotensione, aumento significativo della Creatinina

22 Diuretici Idroclorotiazide inefficace con FG < 30 Indapamide inefficace con FG < 30 Clortalidone inefficace con FG basso ; da evitare sotto i 10 ml/minuto Inoltre: inducono iperuricemia Amiloride: dimezzare la dose con FG < 50 Spironolattone: dimezzare la dose con FG < 50; rischio acidosi e iperkaliemia con FG < 30

23 Perché trattare l iperuricemia secondaria all insufficienza renale o all uso dei diuretici, anche nei pazienti non gottosi? Perché l acido urico precipita nei tessuti, e in particolare nella midollare dei reni, per cui è un fattore di nefrosclerosi accelerata Perchè da quando si è visto che l iperuricemia è costante nella sindrome metabolca numerosi studi hanno dimostrato l associazione fra i livelli di uricemia e la mortalità cardiovascolare. Questi studi non sono ancora conclusivi per una relazione causaeffetto, ma giustificano nell ambito di una buona pratica medica il trattamento dell iperuricemia.

24 Allopurinolo sì, Allopurinolo no L Allopurinolo è di fatto l unico farmaco disponibile per il trattamento dell iperuricemia. Un effetto collaterale non raro è la dermatite allergica, che può assumere aspetti anche gravi. Nell insufficienza renale il prurito è un sintomo molto comune, e non è un motivo sufficiente per sospendere il trattamento. In presenza di manifestazioni allergiche il primo indiziato deve sempre essere un farmaco, e fra questi il più frequente indiziato, fra quelli prescritti nell IRC, è l Allopurinolo.

25 Fenofibrato (Fulcro) CONTROINDICAZIONI / EFFETTI SECONDARI Controindicato in caso di: insufficienza epatica; insufficienza renale; ipersensibilità POSOLOGIA 1 capsula al giorno. Nell'insufficienza renale puo' essere necessario ridurre la dose. AVVERTENZE Funzionalità renale: il trattamento deve essere interrotto in caso di aumento dei livelli di creatinina maggiori del 50% rispetto al limite superiore di normalita' (ULN). Si raccomanda di controllare la creatinina nei primi 3 mesi successivi all'inizio del trattamento, e dopo periodicamente.

26 Altri farmaci che prevedono riduzione di dose nell IRC Ac. Tranexamico Aciclovir Gabapentina Pregabalin Ranetidina Clodronato Litio carbonato Venlafaxina Paroxetina Azatioprina Ciclofosfamide Digossina

27 Antibiotici da ridurre, ma con ampio margine terapeutico farmaco Cefazolina Cefotaxime Ceftriaxone Fluconazolo Claritromicina Dose massima con FG normale 8 g 6 g 4 g 400 mg 1 g Dose massima con FG g 4 g 4 g 200 mg 750 mg

28 Antibiotici che nell IRC sono poco efficaci nel trattare le infezioni urinarie, perché se il rene funziona poco non raggiungono concentrazioni sufficienti nell urina. Nitrofurantoina Produttore: Controindicazioni: Anuria, oliguria e altri gravi disturbi della funzionalità renale. È controindicata nella gravidanza a termine Il prodotto non raggiunge concentrazioni urinarie efficaci nei soggetti con clearance della creatinina inferiori a 40 ml/minuto. Bennet: Con FG < 60: EVITARE perché può causare anemia emolitica, neuropatie periferiche, fibrosi polmonare Fosfomicina (Monuril) spesso non funziona ma non è tossico

29 Antibiotici da ridurre, tossici Chinolonici: possono dare diversi effetti tossici fra cui epato e nefrotossicità; cristalluria. Ciprofloxacina: con FG < 30 max 500 mg al dì Levofloxacina: con FG < 30: dose di carico di 500 mg, poi 250 mg al dì

30 COTRIMOXAZOLO = sulfametoxazolo 800 mg trimetoprim 160 mg Dose MASSIMA nel normale: 1 cpr ogni 8 ore FG fra 100 e 50 1 cpr ogni 12 ore FG fra 50 e 10 1 cpr ogni 18 ore FG < 10 1 cpr ogni 24 ore Effetti indesiderati Molto comuni: Iperkaliemia. Anche alle dosi raccomandate può determinare iperkaliemia se somministrato a pazienti con....insufficienza renale o che sono in trattamento con farmaci che determinano iperkaliemia. Sono stati segnalati casi di ridotta funzionalità renale, nefrite interstiziale, livelli ematici elevati di azotemia (BUN), albuminuria, ematuria, livelli elevati di creatinina e cristalluria. Sono stati descritti livelli elevati di transaminasi e bilirubina, epatite, colestasi, necrosi epatica,

31 Antibiotici da ridurre, tossici vancomicina amikacina gentamicina tobramicina Qui bisogna mettersi a fare i conti con precisione: calcolare la dose giornaliera in base al peso corporeo; calcolare FG e la percentuale di riduzione rispetto al normale; calcolare la dose ridotta giornaliera; decidere le dosi di carico, le dosi singole successive e gli intervalli; programmare un dosaggio ematico.

32 Come si manifesta la tossicità renale? Poiché il danno è tubulointerstiziale, il sintomo più frequente è la POLIURIA OLIGURIA e ANURIA si manifestano solo quando il danno è grave e non reversibile in tempi brevi In caso di poliuria (diuresi >2 litri /die senza altro motivo), fare esami di laboratorio urgenti per valutare l entità del problema e adeguare la dose dell antibiotico e degli altri eventuali farmaci

33 Gli antiinfiammatori L autoprescrizione Danno renale cronico Danno renale acuto Problema oliguria Il paracetamolo è diverso?

34 Cosa comperano i nostri pazienti? Apriamo il sito Moment azzurro compresse, compresse eff., gocce: Ibuprofene 200 mg Moment rosa bustine: Ibuprofene 200 mg Momendol compresse bustine: Naprossene 200 mg Momentact compresse: Ibuprofene 400 mg Momentact analgesico bust.: Ibuprofene 400 mg Quanti mg di Naprossene in un vecchio Naprosyn? 250 Quanti mg di Ibuprofene in un vecchio Brufen? 300. Ora: 400

35 Danno renale da FANS Il meccanismo del danno renale da FANS è direttamente legato alla inibizione delle prostaglandine, che normalmente favoriscono il flusso ematico renale, perché danno vasodilatazione delle arteriole afferenti e dei glomeruli. Questo effetto è particolarmente importante nell insufficienza renale, Le conseguenze più comuni dell uso dei FANS nell IRC sono quindi la ritenzione di sodio, l ipertensione, e il calo della funzione renale, soprattutto nei pazienti già in trattamento con ACEinibitore e diuretico. Il danno renale cronico viene per dosi ripetute per mesi e anni. Il meccanismo è di ischemia della midollare e conseguente fibrosi interstiziale. Raramente c è il danno puro da analgesici (P.S. <1010, anemia, neuropatia); in genere si accelera il danno causato da altre patologie renali.

36 Il paracetamolo è diverso? È ancora dibattuto il meccanismo d azione del Paracetamolo, che rispetto ai FANS ha effetto analgesico e antipiretico, ma poco antiinfiammatorio. Sono stati chiamati in causa i recettori COX 3 e la modulazione del sistema dei cannabinoidi endogeni. In pratica, gli effetti di danno renale sono trascurabili; rimane il problema della ritenzione sodica, che viene indotta nell insufficienza renale. Dosi unitarie di 500 mg si possono considerare sicure.

37 Messaggi da portare a casa Avere presenti le funzioni escretorie (renale ed epatica) del paziente ad ogni prescrizione di farmaci Rivalutare periodicamente i dosaggi dei farmaci in uso cronico Conoscere bene la farmacocinetica dei farmaci che si prescrivono di più Verificare la correttezza della posologia delle terapie suggerite Le informazioni delle schede tecniche sono in genere sufficienti ad evitare errori Per chi legge un po l inglese e dispone di Internet, una risorsa interessante si trova all indirizzo

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