Il Regolamento Europeo sulla sperimentazione clinica 536/2014

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1 Il Regolamento Europeo sulla sperimentazione clinica 536/2014 Lorenzo Cottini President- General Manager HIGH RESEARCH srl AriSla, 18 gennaio

2 Contesto Documento Commissione Europea /0192 (COD) Proposta di Regolamento 2010: 4400 domande di autorizzazione (60% sponsorizzate, 40% accademiche) 2

3 Contesto - Numero di domande tra 2007 e 2011: -25% - tra 2007 e 2010: - 12% - personale degli sponsor per gestire sperimentazioni rispetto a prima della 2001/20: + 107% - studi non commerciali: aumento dei costi del 98% - assicurazioni e premi: + 80% - tempo per autorizzazione: + 90% - circa 152 giorni in media 3

4 Contesto 3.9: non vi è prova che il numero di risarcimenti sia aumentato Documento EU Commission SANCO /C/8/PB/SF D (2011) Costi assicurazione paz per anno (euro): Belgio 14.5, Fr e Ge 75, Italia 50, Olanda 23 4

5 Contesto In uno SM ( studi all anno), in 9 anni: 14 richieste risarcimento per un totale di 43mila euro Germania: un network ha riportato in 10 anni ( ) e 20mila pazient 3 casi di richieste (danni minori) 5

6 Contesto Finlandia: tra 2005 e 2010 : 19 richieste di cui 4 hanno portato a risarcimento. In questo periodo 299mila soggetti trattati in Finlandia Danimarca: 10 anni : 27 richieste per un totale di euro (in questo periodo pazienti arruolati) 6

7 Contesto Numero di FTE per SM per valutazioni o per sottomissioni (CTA e personale vario), soprattutto per parte amministrativa e burocratica 7

8 Abroga la Direttiva Europea 2001/20/CE 8

9 85 consideranda, 99 articoli, 7 allegati 9

10 Si applica alla sperimentazione clinica con farmaco 10

11 Consideranda 3 Definizione Studio Clinico: sperimentazione clinica (interventistica), studio non interventistico 11

12 Consideranda /20: non ha armonizzato le regole sulla sperimentazione 12

13 Consideranda 5 Utilizzo del regolamento che entra in vigore negli SM senza variazioni 13

14 Consideranda 11 Rischio in una sperimentazione dovuto a: - Medicinale sperimentale (IMP) - Intervento (protocollo) Definizione di basso livello di intervento: quando un medicinale ha un AIC (ed è utilizzato nelle condizioni di AIC o fuori indicazione ma con letteratura a supporto) 14

15 Consideranda 12 Documento OCSE del 10 dicembre 2012: categorie di rischio A e B1: basso livello di intervento B2 e C: sperimentazione clinica 15

16 Consideranda 17 Unica autorizzazione per uno SM (Stato Membro) 16

17 Consideranda 18 Organizzazione dell approvazione (AC e CE) e interventi di CE vanno lasciati allo SM (persone indipendenti dai centri e organizzazioni di pazienti) Possibilità di avere 1 solo CE 17

18 Consideranda 23 Emendamento sostanziale Qualora vi sia notevole impatto sulla sicurezza o sull affidabilità o robustezza dei dati 18

19 Consideranda 26 Lingua di comune comprensione in campo medico Inglese 19

20 Consideranda 29 Dati che, previo consenso, possono essere utilizzati in future ricerche 20

21 Consideranda 36 Regolamentare il consenso in sperimentazioni di emergenza (ictus, infarto ecc..) 21

22 Consideranda 43 ICH-GCP: devono essere prese in considerazione (a meno che non siano in contrasto con orientamenti della Commissione EU) 22

23 Consideranda 44 Monitoraggio adeguato della sperimentazione clinica (tenuto conto delle caratteristiche della stessa)- risk assesment 23

24 Consideranda 45 Personale coinvolto in sperimentazione IDONEO e strutture adeguate 24

25 Consideranda 54 I medicinali per la ricerca NON rientrano nella 2001/83 (farmaci in commercio): regole specifiche a secondo della peculiarità Distinzione tra IMP e medicinali ausiliari 25

26 Consideranda 55 Possibili deroghe alle GMP per IMP, rispetto ai medicinali in commercio: norme flessibili 26

27 Consideranda 57 Etichettatura per medicinali sperimentali e ausiliari: a seconda del rischio No label per IMP che sono in commercio 27

28 Consideranda 59 Co-sponsorizzazione (accordi tra sponsor) 28

29 Consideranda Pubblicazione dei dati 29

30 Consideranda 69 SM decide gli organismi implicati nell approvazione dello studio (AC, CE?) 30

31 Consideranda 81 SM: devono incentivare misure per favorire Promotori NON- COMMERCIALI 31

32 Articolo 1 : applicazione Il regolamento si applica a tutte le sperimentazioni cliniche condotte nell Unione NON si applica per studi non interventistici (osservazionali) 32

33 Articolo 2 : definizioni Studio Clinico Sperimentazione clinica Sperimentazione clinica a basso livello di intervento (IMP autorizzato e utilizzato secondo foglietto o fuori foglietto con evidenze in letteratura, procedure aggiuntive con rischi minimi) 33

34 Articolo 2 : definizioni medicinale sperimentale: un medicinale sottoposto a sperimentazione oppure utilizzato come riferimento, incluso il placebo, nell'ambito di una sperimentazione clinica; medicinale ausiliario: un medicinale utilizzato in quanto necessario nell'ambito di una sperimentazione clinica, in accordo al protocollo, ma non come medicinale sperimentale 34

35 Articolo 2 : definizioni modifica sostanziale: qualsiasi modifica di qualsiasi aspetto della sperimentazione clinica apportata dopo la notifica di una decisione di cui agli articoli 8, 14, 19, 20 o 23 e probabilmente in grado di incidere in modo sostanziale sulla sicurezza o sui diritti dei soggetti oppure sull'affidabilità e sulla robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica 35

36 Articolo 2 : definizioni promotore: una persona, società, istituzione oppure un organismo che si assume la responsabilità di avviare e gestire la sperimentazione clinica, curandone altresì il relativo finanziamento 36

37 Articolo 4: Autorizzazione preventiva Revisione scientifica e revisione etica Etica: conforme al diritto dello SM; può comprendere parte I o parte II 37

38 Articolo 5: Presentazione domanda Attraverso Portale UE Promotore propone SM relatore (SMr) Se vi è accordo, entro 6 gg ok da SM relatore Entro 10 gg dalla presentazione, SMr convalida (silenzio assenso se oltre) SM interessati (SMi) osservazioni entro 7 giorni da presentazione promotore 10 gg per rispondere Data notifica ( baseline )= data convalida 38

39 Articolo 6: Parte I SMr valuta: se a basso livello di intervento (se richiesto), IMP, sperimentazione (protocollo, statistica endpoint), medicinali ausiliari, fabbricazietichettatura, IBone/importazione IMP, SMr: accettazione, accettazione a condizione, rifiuto valutazione entro 45 gg da convalida 39

40 Articolo 6: Parte I SMr : valutazione entro 45 gg da convalida; se multistato 26 gg ulteriori 12 gg per revisione coordinata con SMi, 7gg per consolidamento: tot: 45 gg +50 gg per Terapie Avanzate 40

41 Articolo 6: Parte I solo SMr può chiedere chiarimenti: proroga di max 31 gg alla tempistica risposta da parte del promotore in 12gg (se no decade la domanda) 41

42 Articolo 7: Parte II Ogni SMi valuta, in relazione al proprio territorio: Consenso informato Parte economica Modalità arruolamento Staff: formazione, CV ecc.. Strutture Assicurazione Conformità conservazione campioni biologici 42

43 Articolo 7-8: tempistica Parte II SMi notificano a promotore mediante portale entro 45 gg se osservazioni: proroga max di 31 gg (12 giorni da parte del promotore per rispondere) Art 8 : SMi può essere in disaccordo su parte I, può rifiutare parte II, o CE può dare parere negativo:procedura di ricorso Se tempistica non rispettata da SMi:parte I accettata per silenzio assenso Arruolamento entro 2 anni 43

44 Articolo 13: nuova presentazione In caso di rifiuto è possibile ripresentare la domanda in altro SM (nuova domanda) 44

45 Modifica sostanziale (emendamento) Art 17 La modifica sostanziale (incluso cambio PI) è presentata a SMr iniziale 45

46 Modifica sostanziale (emendamento) Convalida domanda in 6 giorni da parte di SMr Osservazioni in 5 gg da SMi Richieste a promotore: risposta in 10 gg SMr valuta le modifiche a parte I Risposta in 38 giorni Se multistato: SMr 19gg, revisione coordinata 12 giorni, consolidamento 7gg: tot 38 gg + 50 gg per TA + 31 gg per eventuali chiarimenti 46

47 Modifica sostanziale (emendamento) SMi può non essere d accordo se SMi non rispetta tempistica: silenzio assenso 47

48 Modifica sostanziale (emendamento) Parte II Art 20 modifica sostanziale a parte II Domanda a SMi convalida entro 6 gg (silenzio assenso) se SMi richiede chiarimenti: 10 gg per promotore per rispondere tempistica : stessa di parte I (38 gg) 48

49 Articolo : documenti per CTA Documenti: vedi allegati Dati da sperimentazioni non cliniche: secondo GLP Dati da sperimentazioni cliniche: secondo questo Regolamento, dir EU 2001/20 o equivalenti Lingua: di comune comprensione in campo medico 49

50 Articolo 28 Art 28 comma 2 Nel consenso il promotore può chiedere al soggetto di acconsentire all uso dei suoi dati anche al di fuori di quanto previsto dal protocollo, per fini scientifici Comma 3: in caso di ritiro consenso, utilizzo dei dati fino al momento del ritiro 50

51 Articolo 29 Consenso informato Scritto, datato e firmato Possibilità di registrazione Consegna copia di consenso/registrazione Concessione di tempo adeguato per decisione Informazioni su sistema di risarcimento/assicurazione Informazione relativamente al fatto che sintesi dei risultati saranno disponibili in banca dati UE 51

52 Articolo 35 Consenso informato situazioni emergenza firma senza indebito ritardo del soggetto o rappresentante legale, a seconda dell opzione più rapida 52

53 Articolo 36 Notifiche avvio e conclusione sperimentazione Tramite portale EU Si notifica anche conclusione arruolamento 53

54 Notifiche risultati Sintesi dei risultati a banca dati UE (vedi allegato IV) Sintesi non addetti ai lavori (all. V) Giustificazione se si sfora di 1 anno Articoli Sintesi interim analisi (se applicabile- entro 1 anno) 54

55 Articolo 41 Notifiche AE e SAE Sperimentatore registra tutti gli AE (a meno che non scritto diversamente nel protocollo) SAE (gravi) entro 24h (eccezione secondo quanto descritto in protocollo) Promotore registra tutti gli AE 55

56 Articolo 41 Notifiche AE e SAE Sperimentatore comunica eventuali eventi avversi gravi e correlati anche dopo il termine della sperimentazione 56

57 Articolo 42 Notifiche SUSAR Promotore inserisce SUSAR in Eudravigilance (anche quelle dopo il termine della sperimentazione) SUSAR della stessa sostanza da un paese terzo, se è sperimentazione dello stesso promotore o della stessa società 7gg se mortali, se no 15 gg 57

58 Articolo 43 Relazione annuale sicurezza di IMP se più IMP: si può presentare relazione unica dati aggregati e anonimi dalla prima autorizzazione art44: CE valuta solo se previsto da SM 58

59 Comunicazioni relative a medicinali ausiliari secondo norma di farmaci in commercio (titolo IX, capo 3, dir 2001/83/CE Articolo 46 59

60 Capo VIII Conduzione di una sperimentazione Art 47 Conformità al protocollo e alla buona pratica clinica il promotore e lo sperimentatore garantiscono che la sperimentazione sia condotta secondo protocollo e GCP 60

61 Capo VIII Conduzione di una sperimentazione Art 48 MONITORAGGIO 48- Monitoraggio Il promotore monitora adeguatamente la conduzione si SC Entità e natura del monitoraggio secondo le caratteristiche della SC (basso livello intervento, obiettivo e metodologia, grado di scostamento da normale pratica) 61

62 Capo VIII Conduzione di una sperimentazione 49- Individui coinvolti (personale) Sperimentatore: medico Altre persone coinvolte: qualificate secondo istruzione, formazione, esperienza (per i compiti svolti) 62

63 Capo VIII Conduzione di una sperimentazione 50- Idoneità dei siti Nel rispetto di quanto scritto nel presente regolamento 63

64 Capo VIII Conduzione di una sperimentazione 51- Tracciabilità e conservazione IMP Medicinali sperimentali: rintracciabili, conservati, restituiti e/o distrutti in maniera appropriata e proporzionata (soprattutto se AIC o non AIC e se basso livello di intervento) Si applica anche ai medicinali ausiliari non autorizzati (quelli autorizzati no?) Dati inseriti in fascicolo 64

65 Capo VIII Conduzione di una sperimentazione 52- Comunicazioni gravi violazioni Promotore notifica a SM interessati gravi violazioni (entro 7 giorni dal momento in cui ne viene a conoscenza) Tramite portale 65

66 Capo VIII Conduzione di una sperimentazione 53- Comunicazioni Promotore notifica oltre ai SUSAR anche altri eventi inattesi che incidono sul profilo di sicurezza di IMP (15 gg) Verbali ispezioni paesi terzi 66

67 Capo VIII Conduzione di una sperimentazione 55- IB aggiornato e revisionato 1 volta / anno 58- conservazione fascicolo sperimentazione : 25 anni. Designazione del responsabile archivi Modifica del contenuto rintracciabile 67

68 Capo VIII Conduzione di una sperimentazione 59 Medicinali ausiliari: solo autorizzati. Se non vi sono medicinali autorizzati in UE, specificare in protocollo SM assicura importazione dei non autorizzati 68

69 Capo IX Fabbricazione e importazione IMP e medicinali ausiliari 61 Fabbricazione e importazione in UE: autorizzazione (locali attrezzature, QP secondo 2001/83) Autorizzazione non si applica: rietichettatura e riconfezionamento in ospedali Radiofarmaci come diagnostici (in ospedali) Medicinali sperimentali fatti in farmacie ospedaliere 6: SM stabiliscono requisiti idonei e proporzionali per operazioni di cui sopra 69

70 Capo IX Fabbricazione e importazione IMP e medicinali ausiliari 64 Articoli 61 (fabbricazione e importazione), 62 (QP) e 63 (Fabbricazione e importazione) solo per medicinali che non hanno AIC o variazioni non coperte da AIC 70

71 Capo X Etichettatura 67 IMP e medicinali ausiliari già autorizzati sono etichettati: Come da art 66 (vedi indicazioni) Secondo titolo V 2001/83 (come in commercio)- oppure si possono aggiungere (se le circostanze lo richiedono) dettagli sulla sperimentazione 71

72 Capo IX PROMOTORE E SPERIMENTATORE 71 Uno o più promotori Delega a CRO o persone fisiche, ma responsabilità del promotore 72 Co-sponsor Più promotori: se non vi è un contratto, tutti hanno tutte le responsabilità 72

73 Capo IX PROMOTORE E SPERIMENTATORE Possibilità di non designare un rappresentante legale in UE se vi è un persona in UE da contattare 73

74 Capo XII RISARCIMENTO DANNI 76 SM garantiscono esistenza sistema di risarcimento: assicurazione, garanzia o meccanismi equivalenti commisurati alla natura del rischio 74

75 Capo XII RISARCIMENTO DANNI 76 Su assicurazione: decide lo SM 3: in caso di studi a basso livello di intervento lo SM non richiede assicurazione se vi è un sistema di risarcimento applicabile 75

76 Capo XIV PORTALE UE 80 Istituzione del Portale 81 Banca dati UE (evitando sovrapposizioni con EudraCT, Eudravigilance) Accessibile al pubblico (tranne dati riservati, a seconda di interesse pubblico) 76

77 Capo XIV PORTALE UE Emendamenti non sostanziali: continuo aggiornamento in portale 77

78 Cooperazione tra SM Art 83 Ciascuno SM individua un referente nazionale Art 86 SM possono stabilire tariffe ridotte per sperimentazioni non commerciali 78

79 Art 87 SM NON impone pagamenti multipli: 1 solo pagamento Art 92 Costi IMP, ausiliari ecc.. non a carico dei soggetti 79

80 Art /20 abrogata (vedi 99) Art 92 Costi IMP, ausiliari ecc.. non a carico dei soggetti 80

81 Art 98 per 3 anni circa regolamento EU e Direttiva 2001/20 in parallelo 99 Entrata in vigore Reg EU: 6 mesi dopo avviso sul portale (non prima del ) 81

82 Regolamento UE : allegato 1 Lettera accompagnamento: Punti 1-12 Protocollo: Checklist Materiale pubblicitario (in Portale) Elenco siti, PI, CV con esperienza GCP, conflitti interesse DG: dichiara idoneità delle strutture 82

83 Regolamento UE : allegato 3-4 3: Comunicazioni SAE e SUSAR 4: Sintesi risultati (addetti e non addetti ai lavori): checklist 83

84 Regolamento UE : allegato 6 Etichettatura 84

85 Domande? Lorenzo Cottini President- General Manager High Research srl Viale Abruzzi 13/A Milano 85