Alzheimer & Parkinson

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1 Basi molecolari di malattie neurodegenerative Alzheimer & Parkinson

2 Malattie da Misfolding di proteine Malattia Fibrosi Cistica Malattia di Huntington Malattia di Alzheimer Morbo di Parkinson Retinite pigmentosa Cataratta Cancro OI, Ehlers-Danlos, Marfan CJD, BSE ( Mucca pazza ) Anemia falciforme Proteina(e) Canali del Cl - (CFTR) Huntingtina β-amiloide α-sinucleina Rodopsina α-cristallina p53, VHL Collageno, Fibrillina Proteina prione Emoglobina

3 Malattia di Alzheimer La più diffusa malattia neurodegenerativa. Progressiva, conseguenza della perdita irreversibile di neuroni, principalmente di corteccia ed ippocampo. Manifestazioni tipiche: Deterioramento progressivo della memoria e del linguaggio. Perdita della capacità di giudizio. Perdita di orientamento spaziale e temporale. Alterazioni isto-patologiche: Riduzione progressiva di neuroni. Formazione di placche (depositi di β-amiloide) e di grovigli neuro-fibrillari costituiti dalla proteina τ (tau) iperfosforilata.

4 Prevalenza della malattia di Alzheimer in funzione dell età età

5 Encefalo di Alzheimer A S. M. Aloj - Dipartimento di Biologia e Patologia Cellulare e Molecolare L. Califano Califano, Università di Napoli Federico II

6 AD and the Brain The Changing Brain in Alzheimer s Disease No one knows what causes AD to begin, but we do know a lot about what happens in the brain once AD takes hold. Pet Scan of Normal Brain F 18 DG uptake Pet Scan of Alzheimer s Disease Brain

7 Placche senili

8 Depositi di β-amiloide

9 Imagini PET di Depositi di Amiloide in Alzheimer s vs Controlli Normali Imagini PET con un nuovo tracciante, [N-methyl-11C]2-(4'-methylaminophenyl)- 6-hydroxybenzothiazole] Pittsburgh Compound-B (PIB), che colora l amiloide Fonte: Klunk, et al. Ann Neurol 2004: 55:

10 Grovigli neuro-fibrillari Ematossilina-eosina Sali di argento

11 Forme precoci dell Alzheimer Se i sintomi si manifestano prima del 60 anno la malattia viene definita ad inizio precoce (6-7% di tutti i casi). Circa 7% dei casi ad inizio precoce hanno incidenza familiare con una trasmissione autosomica dominante. Mutazioni missenso che risultano nella sostituzione di un singolo aa sono state identificate in tre geni: βapp localizzato sul cromosoma 21 (frequenza elevata nella sindrome di Down). Presenilina 1 (PSN 1 cromosoma 14) e Presenilina 2 (PSN 2 cromosoma 1), parte del cmplesso che costituisce la γ-secretasi.

12 Origine della β-amiloide Prodotto della proteolisi della proteina precursore β-app. Enzimi coinvolti: α, β e γ-secretasi Formazione del peptide AβA 42 ed AβA 40 Aβ 42 è considerato amiloidogenico. 40.

13 βapp

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15 Apoproteina E (ApoE) e Malattia di Alzheimer Proteina di 299 aa, gene sul cromosoma alleli che differiscono nelle posizioni 112 e 158 nel modo seguente: Allele (distr. Popolazione) E 2 (5-10%) E 3 (60-70%) E 4 (15-20%) Residuo 112 Cisteina Cisteina Arginina Residuo 158 Cisteina Arginina Arginina

16 Conformazioni di ApoE

17 Morbo di Parkinson (MP) Pope John Paul II Janet Reno Muhammad Ali Michael J Fox

18 Morbo di Parkinson (MP) Seconda, per frequenza, all Alzheimer come malattia neurodegenerativa. Segni clinici: parkinsonismo : Bradicinesia, Rigidità ed instabilità posturale, Tremori a riposo. Istopatologia: Perdita di neuroni dopaminergici della substantia nigra, Presenza di corpi di Lewy (proteine ubiquitinate nel citoplasma dei neuroni). Presenza di neuriti di Lewy (inclusioni filamentose)

19 Incidenza del MP Aumenta con l età: l % persone tra 65 e 69 anni. 1-3% tra persone di età > 80 anni Circa persone colpite in Italia. 1.4% intorno ai 55 anni. 3-4% tra persone di età > di 75 anni. É più comune tra i maschi che tra le femmine.

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21 Funzioni della SN Produce il neurotrasmettitore dopamina Controlla i movimenti volontari. Regola l umorel

22 Substantia nigra

23 Substantia nigra Parkinson Normale Normale Parkinson

24 Corpi di Lewy Ematossilina-Eosina Immuno perossidasi per ubiquitina

25 Eziologia e patogenesi del MP Ignota per la maggior parte dei casi (sporadici). Tuttavia: Gemelli monocoriali con manifestazioni di MP prima dei 50 anni mostrano alto livello di concordanza (molto più alta che nei gemelli bicoriali). Il livello di concordanza diventa molto più elevato, indipendentemente dall insorgenza precoce, se il parametro é la misura di incorporazione di DOPA (F 18 ) mediante PET. (F 18

26 Basi molecolari del MP Identificazione di alcune famiglie con MP ad insorgenza precoce (corpi di Lewy ++) e trasmissione AD. Identificazione di due mutazioni missenso (A53T e A30P) nella proteina α-sinucleina (piccola proteina sinaptica di funzione ignota). Presenza di α-sinucleina nei corpi e nei neuriti di Lewy. Molecole con sostituzioni A53T e A30P mostrano propensione a formare aggregati.

27 Immunoistochimica della substantia nigra

28 Parkinson giovanile AR Sindrome rara con parkinsonismo. Insorgenza molto precoce (prima di 40 anni). Decorso molto lento che può estendersi per molte decadi. Assenza di corpi e/o di neuriti di Lewy. Identificazione di mutazioni nel gene della proteina denominata parkina. Proteina espressa nel SNC, membro della famiglia E3 della ubiquitina-ligasi (ubiquitinazione). Cromosoma 6q25-27.

29 Mutazioni del MP