Gruppo Italiano per lo Studio dei Linfomi

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1 Gruppo Italiano per lo Studio dei Linfomi PROTOCOLLO: R-COMP05 STUDIO DI FASE II PER IL TRATTAMENTO DI PAZIENTI CON LINFOMA MARGINALE SPLENICO CON LA COMBINAZIONE DI CICLOFOSFAMIDE, VINCRISTINA, DOXORUBICINA LIPOSOMIALE (TLC D-99, MYOCET TM ), PREDNISONE E RITUXIMAB (R-COMP). SINOSSI: versione finale del 12/01/2005

2 Responsabili dello studio Dott. Emilio Iannitto Divisione di Ematologia e TMO Policlinico P Giaccone, Via del Vespro 129, 90127, Palermo Tel Fax eiannitto@tin.it Prof. Luca Baldini Unità malattie linfoproliferative, Dipartimento di Ematologia, Centro G.Marcora, Ospedale Maggiore IRCCS Via Sforza 35, Milano Tel: Fax: lubaldini@policlinico.mi.it Dott.ssa Maura Brugiatelli Divisione di Ematologia Azienda Ospedaliera Papardo Contrada Sperone, Messina Tel Fax mbrugiat@tiscalinet.it Centro Raccolta Dati: Dott.ssa Caterina Mammi GISL TRIAL OFFICE Centro Oncologico Modenese Policlinico di Modena Via del Pozzo 71, Modena Tel: Fax: lrc@unimore.it Elaborazione Statistica: Prof. Massimo Federico Dott. Stefano Luminari Dott. Luigi Marcheselli GISL TRIAL OFFICE Centro Oncologico Modenese Policlinico di Modena Via del Pozzo, Modena Tel Fax: lmarcheselli@unimore.it 2

3 SINOSSI DELLO STUDIO R-COMP05 TITOLO DEL PROTOCOLLO: STUDIO DI FASE II PER IL TRATTAMENTO DI PAZIENTI CON LINFOMA MARGINALE SPLENICO CON LA COMBINAZIONE DI CICLOFOSFAMIDE, VINCRISTINA, DOXORUBICINA LIPOSOMIALE (TLC D-99, MYOCET TM ), PREDNISONE, E RITUXIMAB (R-COMP). FLOW CHART R-COMP 3 cicli rivalutazione SD, PG > MHR OFF PROTOCOL R-COMP 3 cicli R-COMP Ciclofosfamide 750 mg/mq gg 1 ev Myocet TM 50 mg/mq gg 1 ev Vincristina 1,4 mg/mq gg 1** ev Prednisone 60 mg/mq gg 1-5 os Rituximab 375 mg/mq gg 1* ev *ciclo 1: Rituximab somministrato il giorno +8. Per i pazienti che hanno > 10000/mmc linfociti al giorno +8 del ciclo 1 è prevista la somministrazione al ciclo 2, sempre al giorno 8. **dose massima: 2 mg ogni ciclo Ogni 21 giorni 3

4 FASE DELLO STUDIO: Fase II INDICAZIONE: Trattamento di prima linea di pazienti con Linfoma Marginale Splenico. OBBIETTIVI: PRIMARIO Primario - Valutare l attività della combinazione Ciclofosfamide, Vincristina, Myocet, Prednisone e Rituximab, come trattamento di prima linea di pazienti con Linfoma Marginale Splenico, in termini di Risposta Globale (Remissione Completa RC + Remissione Parziale RP + Good Hematological Response GHR + Minor Heamatological Response MHR) Secondari - Valutare la tossicità del programma di trattamento in termini di incidenza di eventi avversi di grado severo (III o IV secondo l International Common Toxicity Criteria, version 3.0) - Valutare la Sopravvivenza Globale dei pazienti trattati con R-COMP (Overall Survival OS) - Valutare la Sopravvivenza Libera da Progressione (PFS) - Valutare la Sopravvivenza Libera da Eventi (FFS) DISEGNO DELLO STUDIO Studio di fase II,di prima linea, in aperto, multicentrico, non randomizzato. DIMENSIONE CAMPIONARIA 60 pazienti in 3 anni CRITERI DI INCLUSIONE: 1. Diagnosi di Linfoma Marginale Splenico secondo i Criteri 1, 2, 3 Criterio 1 Diagnosi istologica di Linfoma Marginale Splenico secondi i criteri WHO formulata su tessuto splenico Criterio 2 e Criterio 3 4

5 Nei casi in cui manca una diagnosi istologica effettuata su tessuto splenico deve essere verificata la presenza di splenomegalia (diametro trasverso > 15 cm con milza ecograficamente omogenea) e dei seguenti criteri che consentano di formulare una diagnosi di Linfoma Marginale Splenico Criterio 2 a+b+c Criterio 3 (a+b) o (a+c) a) Linfociti clonali B, CD20+ o CD19+, CD5- CD10- CD43- CD23 (valutati mediante analisi citoflourimetrica su sanugue periferico e/o midollare) b) linfociti villosi (> 10% dei linfociti circolanti) su sangue periferico c) infiltrato linfocitario osteomidollare (CD19+ CD5- CD10-) con componente intrasinusoidale 2. Presenza di infiltrazione midollare, documentata istologicamente. 3. Presenza di malattia documentata clinicamente e/o radiologicamente. La malattia deve essere misurabile e/o valutabile (misurabile: almeno un sito di malattia deve essere bidimensionalmente misurabile tramite esame clinico, TAC, RMN); (valutabile: malattia non misurabile, come nel caso in cui si presenti come infiltrato midollare, ingrossamento di fegato o milza, interessamento osseo, ascite o di masse intratoraciche o addominali misurabili in un unica dimensione). 4. Performance status (ECOG) < Positività per CD20 dimostrata mediante analisi immunoistochimica sul tessuto diagnostico o mediante citofluorimetria su sospensione cellulare. 6. Età 18 anni. 7. Presenza di almeno uno dei seguenti criteri per la definizione di malattia attiva a) Hb < 10 g/dl b) Lymphocyte Doubling Time (LDT) < 12 mesi c) PLT < /mmc d) Neutrofili < 1000/mmc e) LDH > valore massimo f) Presenza di sintomi B g) Presenza di splenomegalia sintomatica h) Presenza di impegno extrasplenico (linfonodi +/- sedi extranodali oltre il midollo osseo) i) Infiltrato midollare > 50% 5

6 In caso di pazienti splenectomizzati devono comunque essere verificati i criteri di malattia attiva nelle 4 settimane successive all intervento. 8. Negatività sierica per HbsAg, HCV e HIV. E ammessa la presenza di sierologia positiva per HBV e HCV solo in caso di negatività documentata per HBV-DNA o HCV-RNA. 9. Frazione di Eiezione Ventricolare (LVEF) 50%. 10. Consenso Informato Scritto 11. Disponibilità del paziente ad essere seguito per tutte le fasi del trattamento e per il successivo follow-up 12. Se maschio o femmina in età fertile utilizzo di adeguati metodi contraccettivi per tutta la durata del trattamento e per i tre mesi successivi. 13 In caso di donna in età fertile, presenza di test di gravidanza negativo al momento della diagnosi. CRITERI DI ESCLUSIONE: 1. Diagnosi istologica su biopsia splenica diversa da quella di Linfoma Marginale Splenico secondi i criteri WHO, oppure, in assenza di diagnosi istologica su tessuto splenico mancanza dei criteri per la definizione di diagnosi secondo i criteri 2 o 3 2. Assenza di infiltrazione midollare 3. Grave infezione acuta o cronica in corso o positività per HIV, HBV-DNA, HCV-RNA. 4. Alterata funzionalità epatica (Bilirubina > 1,5 mg/dl,) o renale (Creatinina > 2 mg/dl), solo se tali alterazioni non sono determinate dalla presenza del linfoma. 5. Patologia cardiaca attiva (scompenso cardiaco, malattia coronaria sintomatica, aritmia cardiaca non controllata) o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti, se LVEF <50% (valutata mediante ecocardiogramma bidimensionale) 6. Precedenti trattamenti per il linfoma, ad eccezione di intervento chirurgico di splenectomia diagnostica. 7. Patologie tumorali nei precedenti 5 anni (escluso il carcinoma della cute non melanoma e il carcinoma in situ della cervice). 8. Partecipazione ad altri studi clinici con farmaci sperimentali nei quattro mesi precedenti. 9. Donna in stato di gravidanza o allattamento 6

7 PIANO DI TRATTAMENTO Lo studio si suddivide in 2 parti: nella prima fase (fase 1) è prevista la somministrazione di 3 cicli della combinazione R-COMP seguiti da ulteriori 3 cicli dello stesso schema (fase 2) per i soli pazienti che hanno ottenuto almeno una MHR (Minor Heamatological Response) alla rivalutazione intermedia. Ciclofosfamide 750 mg/mq gg 1 ev Myocet TM 50 mg/mq gg 1 ev Vincristina 1,4 mg/mq gg 1** ev Prednisone 60 mg/mq gg 1-5 os Rituximab 375 mg/mq gg 1* ev Ogni 21 giorni. *ciclo 1: Rituximab somministrato il giorno +8. Per i pazienti che hanno > 10000/mmc linfociti al giorno +8 del ciclo 1 è prevista la somministrazione al ciclo 2, sempre al giorno 8. **dose massima di 2 mg ogni ciclo In caso di refrattarietà (SD) o progressione (PG) dopo 3 cicli di R-COMP il trattamento verrà sospeso. Non sono ammesse riduzioni posologiche. DIMENSIONE DEL CAMPIONE E previsto un arruolamento di 60 pazienti in 3 anni. Verrà effettuata una interim analysis dopo l arruolamento del 19 paziente: se il numero di risposte globali risulterà < di 12 lo studio verrà chiuso. Se il numero di risposte globali risulterà 12 l arruolamento continuerà fino al raggiungimento di 53 pazienti valutabili. PROCEDURE DELLO STUDIO: Valutazioni Precedenti alla Prima Fase di Trattamento (Baseline): Dati demografici; 7

8 Anamnesi clinica; Esame obiettivo; Performance Status secondo WHO; ECG; Ecocardiogramma bidimensionale TAC total body; Ecotomografia con misurazione dei diametri splenici; Misurazione accurata mediante ecografia (ed eventuale biopsia) dei linfonodi addominali e/o superficiali, se ingranditi Striscio di sangue periferico Immunofenotipo sangue periferico e/o midollare (citometria a flusso) Biopsia Osteomidollare Analisi delle urine; Esami ematici: emocromo con formula, VES, sgot, sgpt, bilirubina totale, creatinina, azotemia sideremia, ferritinemia, proteine totali ed elettroforesi proteica (albuminemia), dosaggio immunoglobuline policlonali, LDH, beta2microglobulina; PCR Virologia: HIV, HCV e HBV Stoccaggio a 20 C di 3 campioni di siero da 3 ml Rivalutazione Intermedia (dopo il III ciclo R-COMP) Esame obiettivo; Performance status secondo WHO; TAC total body, se indicata Ecotomografia con misurazione dei diametri splenici; Misurazione accurata mediante ecografia dei linfonodi addominali e/o superficiali, se ingranditi all esordio Striscio di sangue periferico Immunofenotipo sangue periferico e/o midollare (citometria a flusso) Biopsia Osteomidollare Analisi delle urine; Esami ematici: emocromo con formula, VES, sgot, sgpt, bilirubina totale, creatinina, azotemia sideremia, ferritinemia, proteine totali ed elettroforesi proteica (albuminemia), dosaggio immunoglobuline policlonali, LDH, beta2microglobulina; PCR 8

9 Rivalutazione Finale (dopo il VI ciclo R-COMP) Esame obiettivo; Performance status secondo WHO; ECG; Ecocardiogramma bidimensionale; TAC total body; Ecotomografia con misurazione dei diametri splenici; Misurazione accurata mediante ecografia dei linfonodi addominali e/o superficiali, se ingranditi all esordio Striscio di sangue periferico Immunofenotipo sangue periferico e/o midollare (citometria a flusso) Biopsia Osteomidollare Analisi delle urine; Esami ematici: emocromo con formula, VES, sgot, sgpt, bilirubina totale, creatinina, azotemia sideremia, ferritinemia, proteine totali ed elettroforesi proteica (albuminemia), dosaggio immunoglobuline policlonali, LDH, beta2microglobulina; PCR Controlli durante il trattamento Giorno 1 di ogni ciclo : valutazione clinica (esame obiettivo) e laboratoristica (emoocromo con formula, test funzionalità renale ed epatica); da effettuarsi prima della somministrazione della terapia. Giorno 10 (±2): controllo interciclo con valutazione clinica (esame obiettivo) e laboratoristica (emocromo con formula) Follow Up Ogni 3 mesi per 5 anni Esame obiettivo; Esami ematici (emocromo con formula, LDH, VES; PCR; beta2 microglobulina) Ogni 6 mesi per 5 anni Esame Obiettivo Striscio di sangue periferico Immunofenotipo sangue periferico e/o midollare (citometria a flusso) 9

10 Esami ematici: (emocromo con formula, VES, sgot, sgpt, bilirubina totale, creatinina, azotemia sideremia, ferritinemia, proteine totali ed elettroforesi proteica (albuminemia), dosaggio immunoglobuline policlonali, LDH, beta2microglobulina; PCR Ristadiazione clinica (ecotomografia addome) Biopsia Osteomidollare Ogni 12 mesi per 5anni Ecocardiogramma bidimensionale Ecotomografia addome CRITERI DIAGNOSTICI Verranno inclusi nello studio pazienti con diagnosi di Linfoma Marginale Splenico formulata secondo i seguenti criteri (1, 2, 3) Criterio 1 diagnosi istologica di Linfoma Marginale Splenico secondo i criteri WHO formulata su tessuto splenico Criterio 2 e Criterio 3 biopsia del tessuto splenico splenico non disponibile + presenza di splenomegalia ecograficamente omogenea e presenza di: a) Linfociti clonali B, CD20+ o CD19+, CD5-, CD10-, CD43-, CD23- (valutati mediante analisi citoflourimetrica su sangue periferico o midollare) b) Linfociti villosi (> 10% dei linfociti circolanti) su sangue periferico c) Infiltrato linfocitario osteomidollare (CD19+, CD5, CD10-) con componente intrasinusoidale Criterio 2: sono soddisfatte le condizioni a+b+c Criterio 3: sono soddisfatte le condizioni a+b o a+c b) CRITERI PER L INIZIO DELLA TERAPIA (diagnosi di malattia attiva) Hb < 10 g/dl LDT < 12 mesi PLT < /mmc PMN < 1000/mmc LDH > il valore massimo Comparsa di infiltrato midollare >50% Sintomi B Splenomegalia sintomatica 10

11 Progressione in sede extrasplenica Le situazioni intermedie giustificano l inizio della terapia se evolutività di più di una variabile, a 3 controlli consecutivi nell arco di 6 mesi 11