Fondazione Italia Fondazione It alia Linf omi Linf ONLUS

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1 Fondazione Italiana Linfomi ONLUS Sede legale : piazza Turati 5, Alessandria Segreteria: c/o S.C. Ematologia Azienda Ospedaliera Santi Antonio e Biagio e Cesare Arrigo, Via Venezia 16, Alessandria Tel ; Fax ; segreteria@filinf.it ; sito web: Studio prospettico, multicentrico, di fase II non randomizzato per valutare l efficacia di ABVD dose dense come terapia di prima linea in pazienti affetti da linfoma di Hodgkin stadio I, IIA e IIB non bulky Codice studio SINOSSI FIL DDABVD Versione del protocollo: Giugno 2011 Numero EudraCT: Sinossi studio FIL - DDABVD study versione n. 1_giugno

2 CONTATTI Sponsor Fondazione Italiana Linfomi (F.I.L.) Coordinatore dello studio: Armando Santoro Istituto Clinico Humanitas Dipartimento di Oncologia Medica ed Ematologia Via Manzoni 56 - Rozzano, MilanO Italia Tel: Fax: armando.santoro@humanitas.it Comitato di stesura: R. Mazza (Milano) E. Angelucci (Cagliari) E. Brusamolino (Pavia) M. Federico (Modena) A. Gallamini, (Cuneo) A. Pulsoni (Roma) L. Rigacci (Firenze) U. Ricardi (Torino) M. Balzarotti (Milano) Data Manager: Centro Oncologico Modenese c/o Policlinico, Via del Pozzo Modena-Italia, Tel: monica.bellei@unimore.it Statistica: Laura Giordano Istituto Clinico Humanitas Unità di Statistica Tel: Fax: laura.giordano@humanitas.it Sinossi studio FIL - DDABVD study versione n. 1_giugno

3 1. SINOSSI Titolo Studio prospettico, multicentrico, di fase II non randomizzato per valutare l efficacia di ABVD dose dense come terapia di prima linea in pazienti affetti da linfoma di Hodgkin stadio I, IIA e IIB non bulky Sponsor Fondazione Italiana Linfomi (F.I.L.) Coordinatore dello studio Codice studio Versione del protocollo Background e rationale dello studio Fase Popolazione e criteri di selezione dei pazienti Armando Santoro FIL-DDABVD Giugno 2011 E stato dimostrato che la dose density è un fattore importante per la remissione completa e la sopravvivenza a lungo termine nei linfomi. Lo scopo dello studio è quello di valutare se l intensificazione della chemioterapia convenzionale secondo schedula ABVD (dd-abvd) sia fattibile e possa migliorare l'outcome dei pazienti affetti da Linfoma di Hodgkin (stadio precoce sfavorevoli). In considerazione dei dati consolidati sul ruolo della PET precoce nel definire la prognosi nei pazienti con Linfoma di Hodgkin, la percentuale di FDG-PET negatività dopo due cicli è stato scelta come parametro per valutare attività della dd-abvd. I dati ottenuti saranno confrontati con i risultati di controlli storici usando le stesse regole per l interpretazione della interim-pet. Fase II, studio multicentrico Pazienti affetti da Linfoma di Hodgkin (stadio I-II sfavorevoli) Criteri di inclusione: Età compresa tra 18 e 70 anni Conferma istologica del Linfoma di Hdgkin, stadio I-II sfavorevole in accordo con i criteri EORTC, con l esclusione dello stadio II B bulky. Pazienti non precedentemente trattati ECOG performance status 0-2 Stadiazione con FDG-PET Consenso informato scritto Adeguata funzionalità epatica e renale (bilirubina totale < 2.5 x ULN, AST/SGOT e/o ALT/SGPT 2.5 x (ULN) o 5.0 x ULN se l'aumento delle transaminasi è dovuto al coinvolgimento della malattia, creatinina < 2.5 x ULN) Criteri di esclusione: Sinossi studio FIL - DDABVD study versione n. 1_giugno

4 Concomitanti malattie cardiache, polmonari, neurologiche, psichiatriche e metaboliche. diabete mellito non controllato (con livelli di glicemia a digiuno superiore a 200 mg / dl). Altri precedenti tumori maligni ad eccezione del carcinoma a cellule basali, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma in situ della cervice, carcinoma in situ del seno o altro da cui il paziente è libero da malattia da almeno 3 anni. Pazienti HIV positive. Infezione attiva da HCV ( PCR + ; AST> 1.5-2x ULN) Donne in gravidanza o allattamento e pazienti in età fertile non disposte a utilizzare un contraccettivo efficace durante lo studio e 3 mesi dopo la fine del trattamento. Sono definite donne in età fertile (WOCBP) le donne sessualmente mature che non hanno subito un isterectomia o che non sono in menopausa da almeno 12 mesi consecutivi. Al baseline è richiesto il test di gravidanza che dovrà risultare negativo (serum HCG). Pazienti di sesso maschile la cui partner sessuale è una donna in età fertile (WOCBP) non disposta a utilizzare un contraccettivo efficace durante lo studio e 3 mesi dopo la fine del trattamento. Linfoma di Hodgkin a prevalenza linfocitaria nodulare. Disegno e durata dello studio Studio di fase II, prospettico, multicentrico finalizzato a valutare se l intensificazione della chemioterapia convenzionale secondo schedula ABVD (dd-abvd) sia fattibile e possa migliorare l'outcome dei pazienti affetti da Linfoma di Hodgkin in stadio localizzato. I primi 52 pazienti saranno valutati per l'analisi sulla sicurezza del trattamento in studio. In assenza di tossicità grave saranno arruolatii ulteriori 34 pazienti (totale 86) per la valutazione dell'attività. I pazienti saranno trattati con dosaggio standard ABVD al giorno 1 e al giorno 8 ogni 21 giorni invece dei giorni 1 e 15 ogni 28 giorni. Granulocyte colony-stimulating factor (G- CSF) sarà somministrato come profilassi primaria. La fase di trattamento ha inizio il giorno 1 del ciclo 1 e prosegue fino al completamento della terapia in studio o all interruzione del trattamento con il farmaco in studio. Salvo progressione di malattia, tutti i pazienti saranno sottoposti a tre ulteriori cicli dd-abvd (totale di 4 cicli) e radioterapia (IF-RT) con dose totale di 30 Gy. I pazienti saranno sottoposti a una stadiazione della malattia al baseline e a una ristadiazione intermedia con PET-CT dopo il secondo ciclo dd-abvd (rispettivamente PET-0 e PET-2). La PET sarà eseguita con la tecnica standard prevista dal protocollo. La PET-0 e la PET-2 saranno eseguite presso il medesimo Sinossi studio FIL - DDABVD study versione n. 1_giugno

5 Descrizione del trattamento in studio centro PET, con technologia PET-CT. La PET-2 andrebbe preferibilmente eseguita al giorno 19 o 20 del secondo ciclo, poco prima del terzo ciclo. I fattori di crescita ematopoietici devono essere interrotti almeno 48 ore prima di eseguire la FDG-PET, in quanto possono compromettere l'interpretazione della PET e il risultato. Al momento non esistono regole standard per l interpretazione della interim-pet durante il trattamento ABVD nei Linfomi di Hodgkin in stadio localizzato o avanzato. Per queste ragioni, il protocollo pervede obbligatoriamente una revisione PET centralizzata da parte di un gruppo di esperti di medicina nucleare. Sette revisori con una comprovata esperienza nel campo della interim- PET nel linfoma passerà in rassegna le scansioni. A tal fine, sarà realizzato un sito web dedicato ( ) presso l'istituto Nazionale di Fisica Nucleare (INFN) di Torino. Dal momento che non esistono criteri standard disponibili per la revisione della interim-pet in pazienti affetti da Linfoma di Hodgkin trattati con ABVD, i criteri di interpretazione utilizzati saranno i seguenti: (1) criteri IHP (Juweid 2007) (2) criteri di Deauville (Barrington 2010) Per la valutazione dell end-point primario, la negatività FDG- PET sarà definita in accordo con criteri IHP (Juweid 2007). Tutte le reazioni tossiche saranno registrate e il loro grado sarà valutato secondo i Common Toxicity Criteria (CTC) versione 4. Tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento sperimentale saranno inclusi nella stima dei tassi di tossicità. Il trattamento dd-abvd verrà somministrato per via endovenosa il giorno 1 e il giono 8 ogni 21 giorni Schedula di terapia: Doxorubicina 25 mg/m 2 i.v. giorni 1 e 8 Bleomicina 10 mg/m 2 i.v. giorni 1 e 8 Vinblastina 6 mg/m 2 i.v. giorni 1 e 8 Dacarbazina 375 mg/m 2 i.v. giorni 1 e 8 Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF): dal giorno 9 al giorno 14 Obiettivi Obiettivi primari fattibilità attività Obiettivi secondari Confronto dei criteri di interpretazione PET (IHP, Deauville) nel predire l'outcome Efficacia tossicità acuta e tardiva ematologica ed extra- Sinossi studio FIL - DDABVD study versione n. 1_giugno

6 Metodi statistici, analisi dei dati, dimensione del campione ematologica End point primari percentuale di pazienti con una riduzione della dose (inferiore all 85% della dose pianificata) percentuale di FDG-PET negatività dopo due cicli di dd-abvd End point secondari Precisione generale e valore predittivo di ciascun criterio di interpretazione della interim PET dopo un follow up minimo di 3 anni. PFS e OS Percentuale di tossicità precoce e tardiva (G3 / G4 di tossicità acuta, tumori secondari, eventi cardiovascolari e polmonari, sterilità) La fattibilità dello schema dd-abvd e la percentuale di negatività PET registrata dopo 2 cicli di dd-abvd rappresentano l endpoint primario dello studio. Considerando una proporzione di pazienti pari al 95% senza riduzione di intensità di dose trattati con ABVD standard, vogliamo escludere una riduzione di dose nel 85% dei pazienti trattati con dd-abvd. Per valutare questa differenza posto alpha pari a 0.10 e beta pari a 0.15 (test a una coda), saranno necessari 52 pazienti. Se 5 o più pazienti presenteranno una riduzione dell intensità di dose, il farmaco in studio non potrà essere considerato per valutazioni successive e l arruolamento verrà interrotto. Diversamente, l arruolamento continuerà per raggiungere la dimensione campionaria necessaria alla valutazione del secondo endpoint primario. Considerando una proporzione di pazienti PET negativi pari all 80% nei pazienti trattati con ABVD, sarà considerato di interesse clinico un incremento assoluto del 10% in pazienti trattati con dd-abvd. Per verificare questa differenza posto alpha pari a 0.10 e beta pari a 0.10, (con un test a una coda), sono necessari 86 pazienti valutabili. Se almeno 74 pazienti risulteranno PET negativi, il farmaco potrà essere valutato nelle fasi di studio successive. La negatività FDG-PET sarà definita in accordo coi criteri IHP (Juweid 2007). Le caratteristiche dei pazienti saranno riportate in modo descrittivo. Risposta, tossicità e dati di sicurezza saranno descritti come frequenze e proporzioni o come mediane e range. La Progression free Survival (PFS) sarà analizzata col metodo di Kaplan-Meier. Per valutare il valore predittivo dei due criteri di interpretazione della PET, il valore della statistica C associato all analisi di PFS sarà calcolato per entrambe le tecniche e i due valori verranno confrontati. Saranno calcolate anche la sensibilità e la specificità e la Sinossi studio FIL - DDABVD study versione n. 1_giugno

7 concordanza tra i risultati di ciascuna tecnica e lo stato di malattia dei pazienti a tre anni tramite il paired odds ratio e il McNeamar test. Infine, saranno calcolati anche i coefficienti K e Krippendorf alpha per valutare la concordanza fra i revisori. Tutti i confronti saranno condotti con fini esplorativi. Tempistiche dello studio Inizio dello studio: settembre 2011 Fine arruolamento: settembre 2012 Fine del follow up: dicembre 2015 Sponsor Si tratta di uno studio no-profit. Lo Sponsor è la Fondazione Italiana Linfomi (FIL). Non è previsto l utilizzo di farmaci sperimentali. La chemioterapia ABVD è il trattamento standard per il linfoma di Hodgkin e si basa su farmaci approvati per questa indicazione. Sinossi studio FIL - DDABVD study versione n. 1_giugno