Versione numero: Data Titolo dello studio 1. SYNOPSIS 1.0 HD 0607

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1 1. SYNOPSIS Versione numero: 1.0 HD 0607 Data Titolo dello Titolo in breve Data di inizio e fine dello Registrazione dei pazienti Obiettivo principale dello Obiettivi (Endpoint) secondari Tipologia dello Disegno dello Numero di pazienti richiesto (campione dello ) Sperimentazione clinica di fase II finalizzata alla valutazione della efficacia di una strategia terapeutica globale adattata sulla valutazione individuale del rischio di resistenza alla chemioterapia mediante valutazione della PET effettuata precocemente nel corso della terapia in pazienti affetti da linfoma di Hodgkin in stadio avanzato. Chemioterapia adattata alla PET nel linfoma di Hodgkin. Data di inizio: luglio 2008 I pazienti verranno arruolati per quattro anni e seguiti per almeno tre anni dopo il termine della chemioterapia. Tutti i pazienti con nuova diagnosi di linfoma di Hodgkin in stadio avanzato (stadio IIB-IVB) devono essere registrati presso il sito WEB dello indipendentemente dalla entrata o meno nel protocollo di. 3-year progression free survival (PFS) di tutti I pazienti arruolati nello - 3-year event free survival (EFS) di tutti I pazienti arruolati nello. Per evento si intendono le morti per qualsiasi causa, la progressione della malattia, la comparsa di una neoplasia secondaria e complicanze tardive in genere correlate al trattamento - Fattibilità del programma per la intera popolazione di malati affetti da linfoma di Hodgkin in stadio avanzato che afferiscono alle istituzioni GITIL. Studio clinico randomizzato di fase II Studio clinico multicentrico finalizzato alla valutazione dell impatto clinico di una strategia globale che utilizza la FDG- PET effettuata dopo 2 cicli di terapia standard con ABVD per la programmazione di una terapia adattata al rischio del singolo paziente di essere resistente alla chemioterapia per tutti i pazienti con nuova diagnosi di linfoma di Hodgkin in stadio avanzato afferenti presso i centri GITIL. 450 pazienti con nuova diagnosi di linfoma di Hodgkin devono essere arruolati presso i centri GITIL. Il 35% di questi dovrebbe dimostrare una PET positiva dopo i primi due cicli di ABVD (135 pazienti in 4 anni). Circa la metà di questi verosimilmente potrebbe essere salvato dalla terapia con escalated o R- escalated. Dal momento che la percentuale di pazienti con sopravvivenza libera da progressione a 3 anni (3-y Progression Free Survival) affetti da linfoma di Hodgkin in stadio avanzato trattati con ABVD è del 70%, possiamo prevedere che

2 Analisi ad interim Criteri di Inclusione Criteri di esclusione con questa strategia risulti curato circa l 85% dei pazienti. Per dimostrare un vantaggio di questa strategia nei confronti del trattamento convenzionale con ABVD, utilizzando il test di Simon a due stadi, con un errore del 5% e una potenza del 90%, almeno 150 pazienti devono essere arruolati. Per dimostrare un vantaggio della terapia con R- escalated sul escalated circa 135 pazienti sono richiesti nel braccio dei pazienti PET- positivi. Le analisi verranno effettuate sulla base della Intention to treat. Le elaborazione statistiche verranno calcolate dal tempo standard all evento: curve di sopravvivenza attuariale secondo Kaplan-Meier, il log rank test, e i modelli di analisi multivariata secondo Cox. Il test del χ 2 e la analisi di varianza verranno adottate per la analisi in uvivariata con trasformazione matematica per raggiungere il valore di normalità come appropriato. Il livello formale di significatività per i valori del p viene fissato a 0.05 (test a due code). Una analisi ad interim è prevista al termine del primo anno per valutare la morbidità e la mortalità del programma. A causa ella relativa rarità della malattia non vengono stabiliti margini statistici formali o stopping rules. I risultati della interim analisi verranno valutati dal Data Safety and Monitoring Board (DSMB). Il coordinatore del DSMB darà comunicazione allo Steering Committee (ST) di qualunque azione da intraprendere oer ragioni di sicurezza (ad esempio chiusura prematura dello o modifiche al protocollo). Il DSMB definirà e comunicherà allo ST e al CRO le sue proprie regole e richieste per ottimizzare la quantità e la qualità delle informazioni da ricevere periodicamente per monitorare adeguatamente tutti gli aspetti relativi alla sicurezza dello. Pazienti con linfoma di Hodgkin, nelle varietà istologiche previste dalla classificazione WHO Età tra 18 e 60 anni Malattia alla diagnosi Stadi compresi tra il IIB e il IVB Tutte le classi di rischio valutate con lo score IPS (modello di Hasenclever) Pazienti che abbiano sottoscritto un consenso informato scritto. Pazienti di età maggiore di 60 anni. Malattia neoplastica concomitante, o precedentemente trattata meno di 5 anni prima dall esordio del linfoma di Hodgkin Malattie psichiatriche. Infezione non controllata al momento di inizio della terapia. Funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina < a 60 ml/m) Funzionalità cardiaca compromessa (definita come frazione di eiezione < al 50%) Positività per HIV, HBC RNA o HBV DNA. Gravidanza e allattamento.

3 Trattamento per i primi due 2 cicli Revisione centralizzata degli studi PET Dopo 2 cicli ABVD i pazienti con PET negativa (Braccio B) continuano con quattro cicli ABVD Pazienti con PET positiva alla fine del trattamento per il braccio dei pazienti a buona prognosi (Braccio B). Radioterapia di consolidamento Pazienti con diabete mellito scompensato e/o valori di glicemia a digiuno > di 200 mg/dl ABVD (cicli ripetuti ogni 28 giorni) Doxorubicin 25 mg/m2 e.v. giorni 1,15 Bleomycin 10,000 units/m2 e.v. giorni 1,15 Vinblastine 6mg/m2 e.v giorni 1,15 Dacarbazine 375mg/m2 e.v. giorni 1,15 Entrambi i cili verranno somministrati a dose piena indipendentemente dai valori di leucociti e piastrine. Fattori di crescita possono essere usati a discrezione del singolo centro, ma non è previsto l uso routinario. Viene programmato un pannello internazionale di revisione delle PET (PET-RC). I membri costitutivi del pannello sono sette esperti internazionali di medicina nucleare. Gli aspetti operativi della validazione degli studi PET verranno gestiti dall Istituto Nazionale Di Fisica Nucleare in Torino mediante l utilizzo di un sito WEB specificamente creato. Non appena il pannello riceve le immagini della PET-2 (PET effettuata dopo 2 cicli di chemioterapia) per via informatica, I membri del pannello sono tenuti ad inviare una risposta entro cinque giorni dalla data di ricevimento delle immagini al CDC ( Centro di Raccolta Dati) dell Istituto NEGRISUD. L invio di dati per via informatica verrà effettuato caricando le immagini della PET-2 e della PET basale (PET-0) in formato.dycom sul sito WEB. Solo le PET-2 positive e le PET-2 minimamente positive saranno oggetto di revisione. Il membri del pannello revisioneranno gli studi PET definendoli come positivi o negativi, senza altre dizioni. Il centro raccolta dati invierà quindi il giudizio finale del pannello ai singoli centri clinici ABVD come sopra ogni 28 giorni per ulteriori quattro cicli. I pazienti con PET positiva alla fin del trattamento con ABVD dovrebbero essere sottoposti, tutte le volte che questo risultasse fattibile a biopsia di conferma. Nei pazienti con malattia resistente provata, viene somministrata terapia di mobilizzazione per PBSC con ciclo DHAP ( 1 o 2 cicli a seconda del numero di cellule CD34+ raccolte). A risalita di leucociti e piastrine i pazienti iniziano un programma di alte dosi sequenziali (HDS) con ciclofosfamide 4 gr./m 2, ARA-c 4 gr./m2/die per 4 giorni, VP 16 2 gr./m 2 I pazienti trattati con programma convenzionale con ABVD x 6 cicli devono essere sottoposti a ristadiazione al termine della chemioterapia mediante FDG-PET. I pazienti con PET negativa

4 I pazienti con PET positiva dopo 2 cicli ABVD (Braccio A) verranno randomizzati a ricevere 4 cicli escalated o 4 cicli R- escalated. Le cellule staminali periferiche (PBSC) verranno raccolte dopo il primo ciclo (o R- ) Dopo 4 cicli di escalated o R- escalated i pazienti con una PET negativa continueranno con 4 cicli di baseline (o R- ) finale devono essere randomizzati a ricevere o non ricevere radioterapia sulla sede della malattia bulky iniziale o sulla sede della lesione residua. La radioterapia verrà somministrata con la tecnica involved field alla dose di 30 Gy. Escalated Etoposide 200 mg/m2/ev/die 1 3 Doxorubicin 35 mg/m2/ev/die 1 Cyclophosphamide 1250 mg/m2/ev/die 1 Procarbazine 100 mg/m2/b.m./die 1 7 Prednisone 40 mg/m2/b.m./die 1 14 G-CSF 300mcg/die s/c from day 8 until PMN> 1000/µl R- Escalated Etoposide 200 mg/m2/ev/die 1 3 Doxorubicin 35 mg/m2/ev/die 1 Cyclophosphamide 1250 mg/m2/ev/die 1 Procarbazine 100 mg/m2/b.m./die 1 7 Prednisone 40 mg/m2/b.m./die 1 14 Rituximab 375 mg/m 2 /ev/ die 1 G-CSF 300mcg/die s/c from day 8 until PMN> 1000/µl Baseline Etoposide 100 mg/m2/ev/die 1 3 Doxorubicin 25 mg/m2/ev/die 1 Cyclophosphamide 650 mg/m2/ev/die 1 Procarbazine 100 mg/m2/os/die 1 7 Prednisone 40 mg/m2/os/die 1 14 Baseline R- Etoposide 100 mg/m2/ev/die 1 3 Doxorubicin 25 mg/m2/ev/die 1 Cyclophosphamide 650 mg/m2/ev/die 1 Procarbazine 100 mg/m2/os/die 1 7 Prednisone 40 mg/m2/os/die 1 14 Rituximab 375 mg/m 2 /ev/ die 1 G-CSF 300mcg/die s/c from day 8 until PMN> 1000/µl

5 Dopo 4 cicli escalated o R- escalated I pazienti con PET positiva inizieranno terapia di salvataggio con DHAP (x 1 or x 2) seguito da doppio trapianto autologo (ASCT) or, se disponibile un donatore di cellule staminali HLAidentico, da singolo autotrapianto (con condizionamento BEAM) seguito da trapianto allogenico con condizionamento ad intensità ridotta (RIC). Durata del trattamento DHAP: Cis-platino 100 mg/m 2 day 1 ARA-C 2 gr./m 2 x 2 (ogni 12 ore) day 2 Desametazone 40 mg. (dose totale) day 1-4. First ASCT Melphalan 180 mg/m 2 (three doses) day -2 ASCT day 0 Second ASCT Mitoxantrone 60 mg/m 2 day -5 Melphalan 180 mg/m 2 day -2 ASCT day 0 Allogeneic Reduced-Intensity transplant: Thiotepa 5 mg/kg every 12 hours for 2 doses (day 5); cyclophosphamide 30 mg/kg (days 4 and 3); fludarabine 30 mg/ms (days 4 and 3); allogeneic stem cell transplantation with 4-8 X 106 CD34+ cells/kg from related donors (day 0). GVHD prophylaxis: Cyclosporin A (CSA), adjusted to ng/ml blood levels, and short course methotrexate (10 mg/ms day +1, 8 mg/ms day + 3 and +6). CSA is administered at full dose through day +100 and, if GVHD does not occur, the dose is tapered by 10% every week thereafter Circa 11 mesi per I pazienti con PET-2 positiva e 6 mesi per I pazienti con PET-2 negativa.

6 Flow Chart Baseline staging: CT CT- PET- 0 ABVD x 2 Interim staging: CT- PET-2 PET review by expert panel + R - ABVD x 4 esc. x 4 R- esc. x 4 CT +CT-PET PBSC Harvest after 1 esc. CT- PET R + Salvage treatment bas. x 4 R- bas. x 4 Rxtherapy on bulky No Rx therapy on bulky CT- PET R ASCT (BEAM) + ASCT (Mito-Mel) ASCT (BEAM) + ALLO RIC-SCT) Follow up for either at least 3 years or until death