L acidità del protone legato al carbonio in α compete con la. quanto accade con gli acidi carbossilici e le ammidi primarie e secondarie

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1 CHIMICA ACIDO-BASE DI COMPOSTI CARBONILICI Produzione di enolati: deprotonazione al carbonio in a ad un gruppo carbonilico (aldeidi, chetoni, esteri) L acidità del protone legato al carbonio in α compete con la natura elettrofila del carbonio carbonilico,, analogamente a quanto accade con gli acidi carbossilici e le ammidi primarie e secondarie

2 ADDIZIONE AL CO DI UNA BASE/NUCLEOFILO L atomo di carbonio elettrofilo è in grado di reagire con nucleofili

3 Acidità di un chetone Per un conposto come l acetone l noi potremmo pensare che il gruppo metile in α al carbonile si comporti come un OH di un acido carbossilico o un NH di un ammide. Infatti in presenza di una base forte, il protone può essere rimosso generando un carbanione che viene chiamato enolato. La stabilizzazione della carica negativa mediante risonanza consente di spiegare il perchè la pka di un protone legato ad un carbonio in α a un carbonile ha un valore 20 rispetto a CH di un alcano (pka 50).

4 Confronto dei valori di pka di derivati carbonilici e dei loro analoghi metilenici Per cui è importante ricordare che la presenza di un gruppo carbonile rende i protoni di un gruppo in α più acidi rispetto all analogo analogo idrocarburo

5 Come si forma un enolato? L enolato altro non è che il prodotto di una reazione acido base di un enolo.. Un enolo può anche essere chiamato alcol vinilico. Si può ottenere per idratazione di un alchino: L enolo però non è un composto stabile e si trasforma velocemente in un composto carbonilico mediante un processo chiamato tautomeria (tautomeria( cheto-enolica enolica)

6 Meccanismo della tautomeria cheto-enolica enolica (ambiente acido): H 2 O come nucleofilo H 2 O come base

7 Meccanismo della tautomeria cheto-enolica enolica (ambiente basico): Formazione di enolati a partire da composti carbonilici:

8 Reazioni di racemizzazione di composti carbonilici Se un chetone enantiopuro viene trattato con un acido o una base racemizza attraverso la formazione di un intermedio achirale,, l enolol La racemizzazione è un processo energeticamente favorito poiché la concentrazione dell enantiomero enantiomero di partenza si dimezza durante il processo G = H - T S H = O minima interazione intermolecolari in soluzione, S =-R R x 1 lnx 1 R x 2 lnx 2 Per un racemo, all equilibrio, x 1 =x 2 =1/2 S =-1/2R ln1/2 1/2R ln1/2= -R R ln1/2 = R ln2 G = - T S S = - RT ln2 = Kcal/mol a 25 C

9 Reazioni di racemizzazione di composti carbonilici Racemizzazione dell (R) (R)-Thalidomide sedativo teratogeno Anche gli ammino acidi possono racemizzare con questo tipo di meccanismo, anche se questo normalmente non avviene in condizioni fisiologiche

10 α-alogenazione di chetoni (via enolato,, condizioni basiche) Formazione dell enolato enolato Addizione elettrofila Formazione di un enolato (H più acido) Addizione elettrofila (Dibromo derivato)

11 Ne consegue che la reazione di mono alogenazione non può essere ottenuta in condizioni basiche. La maggior reattività dei prodotti può essere sfruttata per la produzione di aloformio (iodoformio, bromoformio, cloroformio) Reazione di aloformio L α,α,α-triiodometilchetone reagisce con uno ione idrossido

12 Si genera un intermedio tetraedrico. l α,α,α-triiodometill carbanione è un gruppo uscente relativamente buono in queste condizioni di reazione. La protonazione del carbanione genere lo iodoformio.

13 α-alogenazione di chetoni (condizioni acide) Protonazione del chetone Formazione dell enolo enolo Addizione elettrofila Br - agisce da base e rigenera la funzione carbonilica

14 α-alogenazione di chetoni (condizioni acide) Cosa accade se Br - porta un attacco nucleofilo al carbonio carbonilico? Si genera una bromoidrina geminale che è instabile e rigenera la funzione carbonilica eliminando HBr L α-bromo-chetone enolizza più lentamente del chetone non sostituito e quindi si può ottenere il prodotto monoalogenato.

15 Sintesi di enolati con basi forti Se si vogliono utilizzare nucleofili diversi da un alogenuro si deve generare l enolato in presenza di una base forte (pka ). 25). Generalmente si utilizzano solventi aprotici quali il THF (nel quale LDA è solubile). Con l LDA l e la HDA si utilizza una base non nucleofila,, con NaH si ottiene H 2 come prodotto secondario

16 Un enolato generato in queste condizioni è generalmente stabile. Solitamente si disegna un enolato con la carica localizzata sull atomo di ossigeno: L ossigeno è più elettronegativo e quindi queste sono le forme di risonanza più significative Cationi piccoli quali il Li + e K + hanno maggior affinità per l ossigeno l che per il carbonio. Comunque l atomo l di carbonio è più nucleofilo e quindi è in questa posizione che le reazioni avvengono preferenzialmente

17 Cosa avviene se abbiamo un chetone non simmetrico? Si possono formare due enolati: : il primo è quello che si forma più velocemente e viene chiamato prodotto cinetico (enolato cinetico) Il secondo è quello più stabile e viene chiamato prodotto termodinamico (alchene tetrasostituito). E E quello che si forma principalmente se il sistema viene portato all equilibrio.

18 Prodotto cinetico contro prodotto termodinamico I protoni in posizione 6 sono meno ingombrati da un punto di vista sterico,, per cui possono essere rimossi più facilmente se si utilizza una base stericamente ingombrata come l LDA. l Per cui scegliendo le condizioni di reazione possiamo favorire la formazione di un prodotto (prodotto( cinetico) ) o dell altro (prodotto( termodinamico). Se lavoriamo a bassa temperatura e con una base forte favoriamo il prodotto cinetico (diminuiamo l energia l dello stato di transizione) se lavoriamo a temperature più elevate, eccesso di chetone e con basi deboli favoriamo il prodotto termodinamico.

19 Controllo cinetico Base forte e ingombrata, bassa temperatura Controllo termodinamico Base meno forte poco ingombrata, alta temperatura

20 Esercizio: Razionalizzare la selettività di queste due reazioni.

21 Reazione di un enolato con un alogenuro alchilico Se si tratta un enolato con un alogenuro alchilico si ottiene un prodotto di alchilazione.. La reazione procede con un tipico meccanismo S N 2 se l alogenuro è primario. Con alogenuri secondari e terziari i prodotti di eliminazione prevalgono poiché l enolato è una base forte. In realtà la reazione non si ferma a livello di mono alchilazione.. Infatti l enolato di partenza può agire da base e deprotonare nuovamente il prodotto mono-alchilato

22 Il nuovo enolato può nuovamente essere alchilato portando al derivato dialchilato.. Per cui si ottengono miscele di prodotti polialchilati. In alcuni casi si possono ottenere selettivamente prodotti di mono-alchilazione

23 Esercizio: Come preparereste questi composti utilizzando un alchilazione alchilazione? Potete utilizzare composti organici fino a 8 atomi di carbonio e qualsiasi reagente inorganico

24 Alchilazone di un chetone: derivati enamminici Come visto in precedenza i due problemi principali dell alchilazione di composti carbonilici via formazione dell enolato enolato sono la polialchilazione e la scarsa regioselettività del processo. Ammine secondarie possono reagire con composti carbonilici generando un enammina enammina.

25 Le enammine sono composti stabili ma sono comunque composti nucleofili Per cui possono reagire con alogenuri alchilici reattivi generando un ione imminio sostituito, che non ha più carattere nucleofilo. Dopo idrolisi si ottiene il composto carbonilico di partenza mono-alchilato

26 Il processo avviene solamente con alogenuri alchilici molto reattivi

27 Carbanioni di chetimmine Invece che un enammina possiamo generare un carbanione di una chetimmina,, che avrà un carattere nucleofilo maggiore Molti chetoni condensano facilmente con ammine primarie come la cicloesil ammina per generare l imminal corrispondente

28 Trattamento dell immina con un composto di Grignard genera un derivato molto simile ad un enolato nel quale il metallo è probabilmente associato più fortemente con l eteroatomol che con il carbonio in alfa. In presenza di un alogenuro alchilico si ha la reazione di sostituzione

29 Idrolisi porta alla rigenerazione della funzione carbonilica di partenza L anione di una chetimmina è un utile nucleofilo poiché è stabile e regisce con elevate regioselezioni senza fornire prodotti di polialchilazione.. Generalmente si ottiene il prodotto di alchilazione al carbonio meno sostituito

30 Esercizio: Dimetil idrazoni possono essere usati invece che immine nelle reazioni viste prima. Quale sarà il prodotto atteso dalla seguente serie di reazioni? (Ricordate che il trattamento con sodio periodato idrolizza l idrazone in condizioni blande)

31 Carbanioni di immine ingombrate enolati di aldeidi Enolati di aldeidi non hanno problemi di regiochimica nella reazione di alchilazione,, ma sono molto reattivi e subiscono reazioni di autocondesazione Reazione di un aldeide con un ammina primaria produce l imminal corrispondente, che per trattamento con una base forte, produce un carbanione molto più stabile e meno prono all auto auto-condensazione

32 Alchilazione e idrolisi acida rigenerano la funzione carbonilica di partenza Possono anche essere usati reagenti di Grignard

33 Enolati di esteri o nitrili La pka di un protone in alfa di un estere (pka=24-25) 25) è 4-55 ordini di grandezza maggiore di quella di un chetone e aldeide (pka( ca. 20). Questo deriva dalla minore stabilizzazione che si ottiene poiché il sistema carbossilico è già parzialmente delocalizzato ancor prima della deprotonazione. Una delle formule di risonanza pone una carica positiva sul carbonio carbonilico, aumentando per effetti induttivi l acidità dei protoni in α Una delle formule di risonanza pone la carica positiva sull atomo di ossigeno piuttosto che su quello carbonilico

34 Vi è comunque un elevato grado di stabilizzazione della carica negativa rispetto ad un alcano Per i protoni legati al carbonio in α ad un nitrile,, anch esso stabilizzato per risonanza, si hanno valori di pka= =

35 Se si utilizzano basi forti come LDA reazioni tipo condensazione usualmente non competono Una volta formato, l enolatol puà reagire con un alogenuro alchilico con un tipico meccanismo S N 2 portando al prodotto alchilato.. Se si utilizzano alogenuri secondari o terziari la reazione di eliminazione può competere poiché lavoriamo in presenza di una base forte.

36 Come elettrofili possono essere usati alogenuri alchilici o epossidi

37 Enolati di acidi Può essere generato l enolatol di un acido? La pka dei protoni di un carbonio in α al carbonio di un acido ha un valore confrontabile con quella di un estere Per cui in presenza di 2 equiv.. di base si ottiene l enolatol

38 La reazione con un alogenuro alchilico seguita a trattamento acido porta all acido acido sostituito. La reazione è analoga alla formazione di un enolato di un estere, alchilazione e idrolisi. E E quindi più semplice da un punto di vista operativo e la reazione di condensazione non compete. Esercizio: proporre delle vie sintetiche per i seguenti composti partendo sia da un acido che da un estere e da un arganoalogenuro con 5 o meno atomi di carbonio

39 Malonati, acetoacetati, cianoacetati In questi derivati la presenza di due gruppi elettron attrattori rende i protoni del carbonio metinico o metilenico particolarmente acidi e reattivi nella formazione di enolati. Questi protoni hanno una pka= =

40 Enolati fortemente stabilizzati per risonanza La carica viene delocalizzata su tutto il sistema: i due carbonili e il carbonio metinico. D altro canto già il derivato di partenza esiste parzialmente nella forma enolica, stabilizzato da legami idrogeno intramolecolari

41 Reazioni di alchilazione con reagenti contenenti metileni attivati In questo caso l enolatol che si forma è il prodotto cineticamente e termodinamicamente favorito. Inoltre la reazione richiede condizioni molto meno estreme, si usa una base molto meno forte (NaOEt). In presenza di un eccesso di base si ottiene la doppia sostituzione one Se si utilizzano α-ω-dialoalcani in presenza di un eccesso di base si possono ottenere cicloacani (anelli da 3 a 6 atomi).

42 Anche la presenza di un gruppo fenile riesce ad attivare un metilene consentendo l ottenimento l di α-chetoni e esteri Esercizio: Come preparereste i seguenti composti utilizzando un alogenuro alchilico e un derivato con metileni attivati?

43 Sostituenti solforati Diversi gruppi funzionali contenenti lo zolfo (e anche il fosforo) o) hanno proprietà elettron attrattrici e sono quindi capaci di attivare gli idrogeni di un carbonio in alfa. Lo stesso DMSO in condizioni basiche può essere deprotonato La presenza del gruppo carbonilico attiva ulteriormente i gruppi metilenici rendendoli più acidi

44 L etil fenilsolfoacetato viene deprotonato facilmente in presenza di NaH generando l enolatol corrispondente: Quindi in generale:

45 Ad elevate temperature un solfossido elimina facilmente portando alla formazione di un doppio legame. Come posso ottenere un β-cheto solfossido?

46 Esercizio: un enolato di un estere reagisce con dimetil o difenildisolfuro producendo l analoga l specie α-sulfenilica.. Quale è il prodotto che vi attendete dalla seguente sequenza di reazioni?

47 Decarbossilazione di funzioni carbossiliche in β a gruppi carbonilici La presenza di due gruppi attivanti rende i protoni metilenici più acidi e quindi reattivi e elimina problemi di regiochimica o reazioni collaterali

48 Cosa possiamo fare se in realtà vogliamo il prodotto mono funzionalizzato? Fortunatamente la funzione esterea decarbossila facilmente per semplice riscaldamento in acido diluito

49 Decarbossilazione di funzioni carbossiliche in β a gruppi carbonilici Idrolisi acida L acido carbossilico che si forma ha una funzione C=O in posizione β che facilita la rimozione di CO 2 in ambiente acido grazie alla formazione di un enolo.. Il processo può avvenire sia con l intervento l dell H 2 O (2a) che per via intramolecolare (2b)

50 L enolo poi tautomerizza generando il chetone La stessa reazione più essere fatta con il dietilmalonato e l etill ciano acetato portando all ottenimento di un estere o un nitrile In questo caso si parla di ENOLATO EQUIVALENTE

51 Composti con metileni attivati che sono enolato equivalenti

52 Esempio: proporre una sintesi per il seguente composto utilizzando reagenti che abbiano fino a 7 atomi di carbonio

53 Esercizio: Come preparereste questi composti utilizzando un precursore dicarbonilico?