DETERMINA DEL COMMISSARIO STRAORDINARIO. n. 73 del

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1 P.za della Vittoria, 15 terzo piano Genova Tel. 010/ Fax 010/ C.F P.IVA DETERMINA DEL COMMISSARIO STRAORDINARIO n. 73 del Oggetto: Indirizzi regionali ai sensi dell art. 62, comma 2 bis, della L.R. n. 41/2006 e ss. mm. e ii. per l uso dell albumina.

2 Il Commissario Straordinario RICHIAMATA la L.R. n. 41/2006 di Riordino del Servizio Sanitario Regionale e ss. mm. e ii. che, all art. 62, prevede: al comma 2, che la Regione si avvale dell Agenzia Sanitaria Regionale per svolgere incarichi di studi, ricerche istruttorie di progetti e servizi di controllo utili alle strutture regionali per l esercizio delle funzioni in materia di governo clinico; al comma 2 bis, come aggiunto dall art. 4, comma 1, della L.R. n. 36/2011, che nelle materie di cui al precedente comma, l Agenzia, nei confronti delle Aziende sanitarie e degli enti del Servizio Sanitario Regionale, emana atti di indirizzo e svolge funzioni ispettive; VISTO lo Statuto e il regolamento dell Agenzia Sanitaria Regionale approvati con D.G.R. n del 30/11/2007 che, in relazione all Area di intervento del Governo clinico di cui all art. 3 del predetto regolamento, demanda all Agenzia Sanitaria Regionale le attività di produzione di report e di raccolta e diffusione di informazioni; VISTA la L n. 219 recante Nuova disciplina delle attività trasfusionali e della produzione nazionale degli emoderivati che individua, all art. 1, tra le sue principali finalità, il raggiungimento dell'autosufficienza regionale e nazionale di sangue, emocomponenti e farmaci emoderivati; CONSIDERATO che nell ultimo triennio , si è constatato l aumento del consumo di albumina e un impiego terapeutico della stessa anche oltre l evidenza della sua utilità clinica con conseguente incremento dei costi a carico del fondo sanitario regionale; RITENUTO pertanto opportuno, in considerazione della esigenza di promuovere il raggiungimento dell autosufficienza regionale nell emoderivato albumina, così come richiesto dalla soprarichiamata normativa nazionale, di fornire le necessarie indicazioni per tendere a tale finalità e conseguire, tra l altro gli ulteriori obiettivi dell appropriato utilizzo dell emoderivato di cui trattasi e il razionale utilizzo delle risorse disponibili; 2

3 ATTESO che a tal fine la Rete di servizi di immunoematologia e trasfusione ha prodotto le raccomandazioni contenute nell allegato documento di consenso recante Indirizzi regionali per l uso della albumina. (All.to n. 1) che necessitano di essere recepite dalle Aziende sanitarie e ampiamente diffuse tra le unità operative ospedaliere, gli organismi nonché i medici prescrittori interessati, per realizzare i predetti intendimenti; RITENUTO pertanto doveroso che tutte le Aziende Sanitarie, in particolare attraverso gli opportuni interventi delle Direzioni sanitarie, provvedano a recepire le predette raccomandazioni ed in particolare, attivare le seguenti azioni, come previste al paragrafo Strategie applicative del documento allegato: diffondere il presente documento a tutte le Unità Operative ospedaliere e territoriali delle Aziende, per il tramite degli Uffici Qualità e delle reti aziendali dei Referenti Aziendali per la Qualità; assicurare il rispetto totale della normativa vigente in termini di tracciabilità con la garanzia della tracciabilità completa dei plasmaderivati (ogni singolo lotto di ogni singolo emoderivato in ogni singolo paziente), compresa la correlazione tra l uso dei plasmaderivati e la patologia di applicazione; attivare, in funzione del punto precedente, l implementazione da parte del CRCC di un form per la rilevazione dell utilizzo di tutti gli emoderivati, sia acquisiti dal Consorzio che sul mercato; attivare funzioni di audit per tutte le richieste di albumina al di fuori degli indirizzi regionali; inviare i dati relativi ai consumi dei plasmaderivati a cadenza mensile al CRCC; partecipare alla riunione annuale che si tiene presso il CRCC in occasione del Piano Regionale di Produzione Emoderivati; coinvolgere i COBUS per la messa a punto di progetti aziendali finalizzati al corretto uso dei farmaci plasma derivati; provvedere all approvvigionamento preferenziale presso il magazzino AIP dei farmaci plasmaderivati prima dell acquisto sul mercato; attivare la centralizzazione degli acquisti dei farmaci emoderivati presso la Centrale Regionale Acquisti Liguria. DATO ATTO che l applicazione degli indirizzi approvati con il presente provvedimento comporta, per le sopraddette Aziende Sanitarie, una razionalizzazione del consumo di albumina con conseguente prevedibile riduzione di costi; 3

4 DATO ATTO che l ARS provvederà, in collaborazione con la Rete di servizi di immunoematologia e trasfusione a monitorare l applicazione degli indirizzi in oggetto; RITENUTO infine di pubblicare il presente provvedimento e l allegato documento di consenso recante Indirizzi regionali per l uso della albumina. sul sito internet dell Agenzia Sanitaria Regionale della Regione Liguria; D E T E R M I N A Per le motivazioni indicate in premessa e che integralmente si richiamano: di approvare, ai sensi dell art. 62, comma 2 bis, della L.R. n. 41/2006 e ss. mm. e ii., l allegato documento di consenso recante Indirizzi regionali per l uso della albumina. (All.to n. 1), che fa parte integrante e sostanziale del presente provvedimento; di trasmettere il presente provvedimento a tutte le Aziende Sanitarie, affinché provvedano a recepire le predette raccomandazioni, in particolare attraverso gli opportuni interventi delle Direzioni sanitarie, attivando le seguenti azioni, come previste al paragrafo Strategie applicative dell allegato documento di consenso: diffondere la presente determinazione a tutte le Unità Operative ospedaliere e territoriali delle Aziende, per il tramite degli Uffici Qualità e delle reti aziendali dei Referenti Aziendali per la Qualità; assicurare il rispetto totale della normativa vigente in termini di tracciabilità con la garanzia della tracciabilità completa dei plasmaderivati (ogni singolo lotto di ogni singolo emoderivato in ogni singolo paziente), compresa la correlazione tra l uso dei plasmaderivati e la patologia di applicazione; attivare, in funzione del punto precedente, l implementazione da parte del CRCC di un form per la rilevazione dell utilizzo di tutti gli emoderivati, sia acquisiti dal Consorzio che sul mercato; attivare funzioni di audit per tutte le richieste di albumina al di fuori degli indirizzi regionali; inviare i dati relativi ai consumi dei plasmaderivati a cadenza mensile al CRCC; partecipare alla riunione annuale che si tiene presso il CRCC in occasione del Piano Regionale di Produzione Emoderivati; coinvolgere i COBUS per la messa a punto di progetti aziendali finalizzati al corretto uso dei farmaci plasma derivati; provvedere all approvvigionamento preferenziale presso il magazzino AIP dei farmaci plasmaderivati prima dell acquisto sul mercato; 4

5 attivare la centralizzazione degli acquisti dei farmaci emoderivati presso la Centrale Regionale Acquisti Liguria. di dare atto che l applicazione degli indirizzi approvati con il presente provvedimento comporta, per le sopraddette Aziende Sanitarie, una razionalizzazione del consumo di risorse con conseguente prevedibile riduzione di costi; di dare atto che l ARS provvederà, in collaborazione con la Rete di servizi di immunoematologia e trasfusione a monitorare l applicazione degli indirizzi in oggetto; di trasmettere al Dipartimento Salute e Servizi sociali la presente determina con richiesta di inserire i sopra specificati indirizzi alle Aziende sanitarie quali obiettivi dei Direttori Generali delle stesse; di pubblicare il presente provvedimento e l allegato documento di consenso recante Indirizzi regionali per l uso della albumina. sul sito internet dell Agenzia Sanitaria Regionale della Regione Liguria. Il Commissario Straordinario Dott. Franco Bonanni 5

6 Allegato alla Determina del Commissario Straordinario n. 73 del 1/10/2012 INDIRIZZI REGIONALI PER L USO DELL ALBUMINA Documento basato sul consenso della Rete dei servizi di immunoematologia e trasfusione. 1

7 Il presente documento ha lo scopo di promuovere il raggiungimento dell autosufficienza regionale nell emoderivato albumina, così come indicato dall art. 1 della Legge n. 219/2005. PREMESSE A seguito del progetto Li.Gu.Med, la Regione Liguria aveva emanato nel 1997 le linee guida regionali sull impiego clinico dell albumina e i consumi regionali si erano ridotti dai 857 Kg del 1997 ai 660 Kg del Essendosi profondamente modificate le conoscenze scientifiche sulle indicazioni all uso clinico dell albumina, appare opportuno procedere ad un aggiornamento del progetto per proseguire nel percorso di qualità intrapreso negli anni e perseguire l obiettivo dell autosufficienza regionale. In questi anni molto è anche cambiato per quanto riguarda l assetto istituzionale e il Conto Lavorazione. La Legge 219/2005 ha infatti disegnato un nuovo modello organizzativo istituendo il Centro Nazionale Sangue (art. 12), che ha i seguenti compiti ( omissis ): l) effettua studi e ricerche sulla qualità e sull appropriatezza delle prestazioni trasfusionali, sui relativi costi, nonché sull acquisizione di beni e servizi in campo trasfusionale, al fine di elaborare valutazioni sulla efficacia ed efficienza dei servizi erogati; o) rileva i fabbisogni regionali annuali di sangue ed i suoi prodotti ai fini del raggiungimento dell autosufficienza. Al successivo art. 14 della Legge 219/05 viene ribadito lo scopo primo della Legge, che, si ripete, è il raggiungimento dell autosufficienza. 1. Il Ministro della salute, sulla base delle indicazioni fornite dal Centro nazionale sangue di cui all articolo 12 e dalle strutture regionali di coordinamento, in accordo con la Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano, definisce annualmente il programma 2

8 di autosufficienza nazionale, che individua i consumi storici, il fabbisogno reale, i livelli di produzione necessari, le risorse, i criteri di finanziamento del sistema, le modalità organizzative ed i riferimenti tariffari per la compensazione tra le regioni, i livelli di importazione ed esportazione eventualmente necessari. La Regione Liguria inoltre aderisce dal 2002 al AIP (Accordo Interregionale per la Plasmaderivazione) insieme ad altre 10 Regioni, con la Regione Veneto capofila dell Accordo Interregionale. Questo modello organizzativo prevede che tutto il plasma donato dai cittadini liguri venga inviato all industria di plasmaderivazione nazionale che lo trasforma in farmaci plasmaderivati, che a loro volta vengono restituiti alle Regioni facenti parte del AIP in percentuale pari ai Kg di plasma inviati alla lavorazione. Nonostante il miglioramento complessivo del sistema gestionale e gli sviluppi scientifici sul tema, persistono riscontri nella nostra Regione di un impiego terapeutico dell albumina anche oltre l evidenza della sua utilità clinica. I dati evidenziati nella Tabella 1 illustrano i consumi di albumina nelle strutture ospedaliere regionali: Tabella 1 CONSUMI ALBUMINA S.O. REGIONE LIGURIA ANNO 2011 SIT CONSORZIO MERCATO LA SPEZIA LAVAGNA GASLINI SAN MARTINO GALLIERA ASL ASL SANTA CORONA ASL 1 IMPERIA IST TOTALE

9 I dati della Tabella 2 i consumi delle farmacie territoriali: Tabella 2 CONSUMI ALBUMINA FARMACIE TERRITORIO 2011 ASL 5 10 ASL ASL ASL ASL 1 0 TOTALE I dati della Tabella 3 illustrano i dati Ospedalieri e delle Farmacie Territoriali per gli ambiti delle ASL e delle principali Aziende Sanitarie Regionali nell ultimo triennio. Tabella 3 4

10 650 Anno 2006 Liguria 449 Kg Consumo albumina (Kg/ ab) VALLE D'AOSTA PIEMONTE LIGURIA LOMBARDIA PROV. AUT. DI BZ PROV. AUT. DI TN VENETO FRIULI VENEZIA GIULIA EMILIA ROMAGNA TOSCANA MARCHE UMBRIA ABRUZZO LAZIO CAMPANIA MOLISE BASILICATA PUGLIA CALABRIA SICILIA SARDEGNA ITALIA EUROPA 5

11 ANDAMENTO CONSUMI ALBUMINA CONSORZIO COMMERCIO TERRITORIO TOTALE La gestione economica del pagamento conto lavorazione è a carico diretto della Regione, mentre gli acquisti sul mercato degli emoderivati necessari per soddisfare la domanda degli utilizzatori aggiuntiva rispetto alla fornitura garantita dal consorzio sono a carico diretto delle ASL/Aziende. I costi per la sola albumina, acquistata sia tramite consorzio che sul mercato, sono stati nel 2011 pari a I costi totali sostenuti dalla Regione Liguria per il conto lavorazione nel 2011 sono stati Elementi di Farmacologia I livelli fisiologici di albumina (40-50 g/l di plasma) sono responsabili del 60-80% della normale pressione osmotica dei colloidi del plasma, o pressione oncotica (26-28 mm Hg secondo alcuni e 21±2 secondo altri). Essa è pertanto il principale fattore determinante la pressione oncotica del sangue e quindi la regolazione del volume plasmatico e del bilancio tissutale dei fluidi. Inoltre interviene nel trasporto di numerose sostanze endogene come la bilirubina non coniugata o gli ormoni, ed esogene come i farmaci, in quanto, nonostante abbia carica negativa, può legare sia anioni che cationi ed anche molecole prive di carica. Non è chiaramente definito se vi sia un livello soglia di concentrazione dell albumina al di sotto del quale la sua funzione oncotica viene compromessa in misura clinicamente rilevante. In base a studi a livello polmonare si ritiene che 6

12 l attività oncotica sia mantenuta a livelli fisiologicamente adeguati se rimane al di sopra dei 12 mm Hg (circa 50% del normale) che dovrebbero corrispondere a 20 g/l di albumina e a 35 g/l di proteine totali. Tuttavia, in condizioni di alterata permeabilità capillare, la pressione oncotica perde importanza, mentre la pressione idrostatica diviene elemento determinante dei movimenti transmembrana. L infusione venosa di albumina umana determina entro pochi minuti il passaggio di fluidi dallo spazio interstiziale al circolo, che però è scarso o assente in pazienti disidratati se non è corretta la disidratazione. L emivita dell albumina è di circa 3 settimane, con un tasso di degradazione proporzionale alla concentrazione plasmatica. Le soluzioni di albumina umana al 5% hanno una pressione osmotica che è pressappoco equivalente a quella del plasma normale. Quelle al 20-25% sono iperosmotiche. Entrambe ritengono liquidi nello spazio intravascolare e contribuiscono ad un aumento delle concentrazioni di albumina negli spazi intra ed extravascolari. Studi in volontari sani in ipovolemia acuta da salasso hanno messo in evidenza che a 1-1,5 ore dall infusione di albumina l aumento del volume plasmatico è di ml/g di albumina infusa. Aumenti più ridotti (9,4 ml/g) sono stati riscontrati in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici. Reazioni avverse indotte dalla somministrazione di albumina Reazioni immediate possono essere di tipo allergico con febbre, brividi, nausea, vomito, orticaria, ipotensione, aumento della salivazione, effetti su respiro e frequenza cardiaca. Uno studio multicentrico prospettico sull incidenza di reazioni anafilattoidi ai sostituti colloidi del plasma riporta valori dello 0,099% con l albumina e dello 0,058% con l idrossietilamido. L incidenza è più elevata con destrano e gelatine (0,34%). L infusione molto rapida (20-50 ml/minuto) di albumina umana può produrre una rapida caduta della pressione arteriosa media (da 20 mm Hg al collasso cardiocircolatorio). Ciò è dovuto alla presenza di attività attivante la precallicreina (PKA) e di frammenti di fattore di Hageman. Sebbene la determinazione della PKA sia inclusa nei controlli dell albumina umana, non tutti i preparati sono totalmente esenti da questo rischio. Nell anziano, l infusione di albumina dovrebbe essere accompagnata da monitoraggio delle condizioni cliniche per evitare il rischio di precipitare lo scompenso 7

13 cardiaco. Lo stesso vale per i pazienti che potrebbero sviluppare insufficienza cardiaca congestizia, nei quali sono più pericolose le soluzioni di albumina al 20-25%. Una possibilità teorica è che l albumina possa trasmettere l agente responsabile della malattia di Creutzfeld-Jakob. Per questo vi è una legislazione in evoluzione che riguarda la donazione. 8

14 RACCOMANDAZIONI Le evidenze cliniche dimostrano che l albumina viene spesso impiegata in due gruppi di condizioni, in alcune delle quali con motivazioni fisiopatologiche multiple: - Condizioni acute in cui è necessaria l espansione di volume ed il mantenimento della portata: shock, ipotensione acuta da perdita di sangue intero, di plasma o liquidi: emorragie, ustioni, interventi chirurgici maggiori, traumi. - Condizioni croniche a bassa albuminemia: cirrosi epatica in fase avanzata, sindrome nefrosica, denutrizione. Di seguito vengono inserite le raccomandazioni per l uso dell albumina edite a cura della SIMTI (Società Italiana di Medicina Trasfusionale e Immunoematologia), che si propone di adottare quali indirizzi regionali. Le evidenze scientifiche dalle quali derivano le raccomandazioni sono classificate sulla base del tipo di studio (i) da cui sono ricavate. Alle seguenti categorie di evidenza*: I uno o più trials clinici randomizzati ben disegnati o metanalisi. II uno o più studi controllati non randomizzati o altri studi che non raggiungono il livello I. III studi non sperimentali descrittivi o di casistica (studi comparativi, studi di correlazione, studi caso-controllo) o analisi di sottogruppi di trials randomizzati IV rapporti di esperti o su pochi casi ( 10) corrispondono i seguenti gradi di forza della raccomandazione (GDR): A. basata direttamente su evidenze di cat. I B. basata direttamente su evidenze di cat. II e/o raccomandazioni estrapolate da evidenze di cat. I C. basata direttamente su evidenze di cat. III e/o raccomandazioni estrapolate da evidenze di cat. I o II D. basata direttamente su evidenze di cat. IV e/o raccomandazioni estrapolate da evidenze di cat. I, II o III. 9

15 * Modificato da: - Canadian Task Force on the Periodic Health Examin., US Department of Health and Human Services, Canadian Hypertension Society Consensus Conference, Shekelle PG, Woolf SH, Eccles M, Grimshaw J, BMJ,

16 Indicazioni all uso dell albumina da SIMTI INDICAZIONE NOTE GDR INDICAZIONI APPROPRIATE PARACENTESI PLASMAFERESI TERAPEUTICA PERITONITE BATTERICA SPONTANEA IN CIRROSI 5 gr di albumina /L di liquido ascitico estratto, dopo 1 C+ paracentesi di volumi > 5 L Per scambi > 20 ml/kg in una seduta o > 20 2 C+ ml/kg/settimana in sedute successive Associata alla somministrazione di antibiotici 1 C+ INDICAZIONI OCCASIONALMENTE APPROPRIATE (ove siano soddisfatti ulteriori criteri) CARDIOCHIRURGIA CHIRURGIA MAGGIORE CIRROSI EPATICA CON ASCITE REFRATTARIA CONTROINDICAZIONE ALL USO DI COLLOIDI NON PROTEICI SHOCK EMORRAGICO SINDROME EPATO RENALE SNDROME NEFROSICA TRAPIANTO D ORGANO USTIONI Trattamento di ultima scelta, dopo i cristalloidi e i colloidi non proteici E sconsigliato l uso immediato post intervento. Unica indicazione all uso:albuminemia < 2g/dL dopo normalizzazione della volemia Generalmente inefficace se non in pazienti con albuminemia < 2 g/dl Gravidanza e allattamento Periodo perinatale e prima infanzia Insufficienza epatica acuta Insufficienza renale di grado medio elevato (specie oligoanurica) Trattamento dialitico in presenza di gravi deficit dell emostasi e albuminemia basale inferiore a 2 2,5 g/dl Emorragia intracranica Ipersensibilita Solo in caso di Mancata risposta alle soluzioni di cristalloidi o colloidi Controndicazione all uso di colloidi non proteici Associata alla somministrazione di farmaci vasocostrittori Solo nei pazienti con albuminemia < 2 g/dl con ipovolemia e/o edema polmonare Nel postoperatorio del trapianto di fegato per il controllo dell ascite e dell edema periferico, per rimpiazzare la perdita di liquido ascitico dal catetere di drenaggio, se albuminemia <2,5 g/dl con Htc > 30% In caso di ustioni >30% della superficie corporea, trascorse le prime24 ore 2C+ 2C+ 2C 2C 1 A 2B 2C 1C 2C+ 11

17 DOSAGGIO La dose necessaria per ottenere una albuminemia >2.5 g/dl viene calcolata applicando la seguente formula: DOSE (g) = albuminemia desiderata (2.5 g/dl) albuminemia attuale x volume plasmatico (0.8 xkg) Indicazioni inappropriate all uso di albumina Albuminemia > 2.5 g/dl Ipoalbuminemia cronica in assenza di edemi e/o ipotensione acuta Malnutrizione Cicatrizzazione di ferite Shock non emorragico Ascite responsaiva ai diuretici Ustioni nelle prime 24 ore Enteropatie protido-disperdenti e malassorbimento Pancreatiti acute e croniche Emodialisi Ischemia cerebrale Emodiluizione normovolemica acuta in chirurgia Sindrome da iperstimolazione ovarica Strategie applicative Visti i risultati ottenuti in precedenza da Li.Gu.Med., si ritiene che la versione aggiornata delle raccomandazioni possa consentire agli organi di controllo aziendale di disporre di un efficace strumento per le funzioni di monitoraggio e verifica delle azioni di razionalizzazione dell uso dell albumina da parte di tutte le Unità Operative ospedaliere e tutti i medici prescrittori. In particolare, allo scopo, si ritiene indispensabile che il quadro strategico delle azioni comprenda: la diffusione del presente documento a tutte le Unità Operative ospedaliere e territoriali delle Aziende, per il tramite degli Uffici Qualità e delle reti aziendali dei Referenti Aziendali per la Qualità; 12

18 il rispetto totale della normativa vigente in termini di tracciabilità con la garanzia della tracciabilità completa dei plasmaderivati (ogni singolo lotto di ogni singolo emoderivato in ogni singolo paziente), compresa la correlazione tra l uso dei plasmaderivati e la patologia di applicazione; in funzione del punto precedente, l implementazione da parte del CRCC di un form per la rilevazione dell utilizzo di tutti gli emoderivati, sia acquisiti dal Consorzio che sul mercato; l attivazione di funzioni di audit da parte delle Direzioni Sanitarie per tutte le richieste di albumina al di fuori degli indirizzi regionali; l invio da parte delle Direzioni Sanitarie Aziendali dei dati relativi ai consumi dei plasmaderivati a cadenza mensile al CRCC; la partecipazione delle Direzioni Sanitarie di tutte le Aziende alla riunione annuale che si tiene presso il CRCC in occasione del Piano Regionale di Produzione Emoderivati; il coinvolgimento da parte delle Direzioni Sanitarie dei COBUS per la messa a punto di progetti aziendali finalizzati al corretto uso dei farmaci plasma derivati; l approvvigionamento preferenziale presso il magazzino AIP dei farmaci plasmaderivati prima dell acquisto sul mercato; la centralizzazione degli acquisti dei farmaci emoderivati presso la Centrale Regionale Acquisti Liguria. Bibliografia Virgilio R.W. et al. Cristalloid vs colloid resuscitation: is one better? Surgery 85: , Lasky L.C. et al. Protein and colloid osmotic pressure changes with albumin and/or saline replacement during plasma exchange. Transfusion 24: , Watkins R. Studies on the optimum regimen for polygeline in plasma exchange. Arch. Emerg. Med. (suppl) 1: 17-21, Ewan P.W. et al. Treatment of systematic capillary leak syndrome. Lancet 2: 1946, 1988, (letter). Ginès P. et al. Randomized comparative study of therapeutic paracentesis with and without intravenous albumin in cirrhosis. Gastroenterology 94: , Therapeutic Drugs. C. Dollery (Ed.) Churchill Livingstone, London UK, 1991, pp H27-H30. Yoshimura A. et al. Aggravation of minimal change nephrotic syndrome by administration of human albumin. Clin. Nephrol. 37: , Garcia-Campèan D. et al. Total therapeutic paracentesis (TTP) with and without intravenous albumin in the treatment of cirrhotic tense ascites: a randomized controlled trial. Liver 13: , 1993 Yim J.M. et al. Albumin and protein colloid solution use in US Academic Health Centers. Arch. Intern. Med. 155: ,

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