NPT NUOVE PROSPETTIVE IN TERAPIA. Il ruolo del treparin nella riduzione del rischio tromboembolico: razionale ed esperienze personali.

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1 NPT NUOVE PROSPETTIVE IN TERAPIA Comitato Scientifico: Aulisa L, Bizzi B, Caione P, Calisti A, Chiozza ML, Cittadini A, Ferrara P, Formica MM, Ottaviano S, Pignataro L, Pitzus F, Pretolani E, Riccardi R, Salvatore S, Savi L, Sternieri E, Tortorolo G, Viceconte G Registro del Tribunale di Roma n. 337 dell 1/6/1991 Poste Italiane S.p.A. - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L. 353/2003 (conv. in L. 27/02/2004 n. 46) art. 1 comma 1 DCB - Roma Periodicità quadrimestrale 2009 Mediprint S.r.l. ISSN Supplemento alla rivista NPT - Anno XIX - n. 00/2009 Il ruolo del treparin nella riduzione del rischio tromboembolico: razionale ed esperienze personali Antonella Mura Chirurgia Vascolare, Bologna

2 NPT Anno XIX - n. 00/2009 Reg. del Trib. di Roma n. 337 del 1/6/1991 Poste Italiane S.p.A - Spedizione in Abbonamento Postale D.L. 353/2003 (conv. in L. 27/02/2004 n. 46) art. 1 comma 1 DCB - Roma Pubblicazione quadrimestrale 2009 S.r.l. - Cod. 26/09 Direttore Editoriale: Antonio Guastella Via Val Maggia, Roma tel fax mediprint@mediprint.it Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte può essere riprodotta in alcun modo (comprese fotocopie), senza il permesso scritto dell editore. Condizioni di abbonamento anno 2009: 22,00 Gli abbonamenti non disdetti entro il 31 dicembre di ogni anno si intendono tacitamente rinnovati per l anno successivo. Stampa: CSC Grafica Srl Via A. Meucci, Guidonia (Roma) Finito di stampare nel mese di gennaio 2009

3 Il ruolo del treparin nella riduzione del rischio tromboembolico: razionale ed esperienze personali Antonella Mura Chirurgia Vascolare, Bologna Viene definita trombosi venosa profonda (TVP) l ostruzione, parziale o completa, di una o più vene del circolo profondo degli arti inferiori (e/o delle vene della pelvi ) o superiori. L embolia polmonare (EP) è la complicanza più temibile della TVP, può essere spesso fatale ed è dovuta alla migrazione, nel circolo arterioso polmonare, di un trombo venoso profondo o di suoi frammenti. La TVP è un evento frequente che può complicare il decorso di interventi chirurgici, politraumatismi, malattie autoimmuni e neoplastiche, ma che può presentarsi anche in soggetti in normali condizioni di salute. Il 2-3% della popolazione va incontro, nel corso della vita, a un episodio di TVP. Mentre in Italia, secondo i dati ISTAT, l EP non figura fra le prime 10 cause di morte recenti studi internazionali pongono l EP al terzo posto fra le cause di morte fra la popolazione generale e al primo nei pazienti ospedalizzati. Se ricercata in modo appropriato, la TVP, in assenza di un adeguata profilassi, si verifica in oltre il 10% dei pazienti di oltre 40 anni che subiscono un intervento elettivo di chirurgia addominale e in oltre il 50% di Tabella I. Incidenza di TVP in alcune situazioni mediche e chirurgiche in pazienti non sottoposti a profilassi. % TVP Chirurgia generale 15-25% Chirurgia ortopedica (protesi d anca) 50-60% Politrauma c.a 65% Ictus cerebrale ischemico c.a 45% Infarto del miocardio c.a 25% quelli sottoposti ad artroprotesi d anca. Anche alcune situazioni non chirurgiche sono gravate da un elevata incidenza di complicanze trombotiche. La tabella I riporta l incidenza di TVP ed EP in alcune comuni situazioni mediche e chirurgiche a rischio. La diagnosi di TVP degli arti inferiori La TVP interessa prevalentemente gli arti inferiori. In tutti i casi di edema degli arti inferiori si deve considerare la possibilità di TVP, soprattutto se vi è asimmetria o se l edema è monolaterale (Tab. II). La diagnosi clinica di TVP non è accurata, perché si basa su sintomi e segni che, considerati singolarmente o nel loro insieme, non sono né sensibili, né specifici. La mancanza di un elemento patognomonico richiede che la diagnosi in via definitiva venga affidata al riscontro di un esame strumentale. Similmente, una TVP non può essere negata basandosi sulla semplice assenza di segni/sintomi pertinenti; per esempio, di fronte a un EP manifesta, prima di escludere una TVP degli arti inferiori, è sempre necessario un accertamento strumentale. Esistono molteplici fattori associati alla TVP, predisponenti o scatenanti, che ne condizionano la comparsa, l evoluzione e la risposta al trattamento. Essi costituiscono la base per la distinzione fra TVP idiopatica (assenza di fattori) e secondaria (presenza di uno o più fattori), che ha implicazioni per quanto attiene la scelta circa la durata del trattamento (Tab. III). Il criterio diagnostico principale per la presenza o assenza di TVP viene dal test di compressione ecografica (CUS)

4 Antonella Mura Tabella II. Segni clinici di TVP acuta. Dolore o dolorabilità al polpaccio Rigonfiamento con edema di gamba e/o di coscia Aumento della temperatura cutanea Dilatazione delle vene superficiali Cianosi in caso di ostruzione severa Tabella III. Fattori di rischio di TVP. Storia di precedenti episodi di TVP o EP Chirurgia recente Immobilizzazione Età Malattia neoplastica concomitante Scompenso cardiaco Traumi con distruzione di tessuti e/o fratture Terapia ormonale estrogenica Gravidanza Obesità Trombofilia geneticamente determinata o acquisita che si esegue esercitando una leggera pressione con la sonda sul tratto venoso esaminato; ciò permette di stabilire se le pareti della vena collabiscono o meno: una vena completamente comprimibile sicuramente non contiene trombi. Il test di compressione si valuta meglio nelle scansioni trasversali e raggiunge valori elevati di sensibilità e specificità per quanto riguarda la diagnosi di trombosi a livello prossimale. L affidabilità diagnostica si riduce a livello distale, dove ha valori di sensibilità del 33%, di specificità del 91% e di predittività positiva del 58%. L introduzione dell ecocolordoppler e del powerdoppler ha indubbiamente aumentato le possibilità di riconoscere ed esaminare, in modo adeguato, le strutture venose a livello distale. Un esame ecocolordoppler va sempre eseguito al momento di sospendere il trattamento anticoagulante e ripetuto (in genere ogni 6 mesi) in caso di persistenza di anomalie trombotiche, fino a confermare la stabilità del quadro residuo. La terapia della TVP degli arti inferiori Gli obiettivi del trattamento della TVP, sia prossimale che distale (una volta accertata), consistono nel prevenire l estensione locale del trombo e la partenza di emboli, nel promuovere o accelerare la fibrinolisi e infine nel prevenire le complicanze a lungo termine (sindrome post-trombotica). I farmaci anticoagulanti (eparine, anticoagulanti orali, antitrombotici), i fibrinolitici e i filtri cavali costituiscono il repertorio terapeutico correntemente usato. Occorre distinguere tra localizzazione prossimale della TVP (dalla vena poplitea inclusa in su) e quella distale (vene profonde del polpaccio: tibiali anteriori, tibiali posteriori e peroniere). Il principale motivo di questa distinzione è che le complicanze emboliche importanti sono sostenute, nella grande maggioranza dei casi, dalle TVP prossimali e solo raramente da quelle distali. È convincimento diffuso che queste ultime diventino fonte di emboli quando risalgono fino a interessare la poplitea. La TVP prossimale richiede un immediata anticoagulazione. Per questo motivo, se da una parte è opportuno raggiungere rapidamente una diagnosi di certezza, va però detto che, di fronte a un forte sospetto clinico e nel caso sia inevitabile un ritardo nell effettuazione dei necessari accertamenti diagnostici, è consigliabile iniziare subito il trattamento anticoagulante. Diverso è il caso per la TVP distale. Infatti, una volta esclusa la TVP prossimale, se permane il sospetto di una TVP distale, il comportamento validato nella letteratura scientifica è quello di riesaminare il paziente dopo qualche giorno (in genere 5-7). Lo scopo della rivalutazione di questi pazienti è quello di poter diagnosticare tempestivamente l eventuale risalita prossimale del trombo e quindi iniziare il trattamento anticoagulante in questi casi. Eparine a basso peso molecolare Le eparine a basso peso molecolare (EPBM) hanno un attività anticoagulante più prevedibile della ENF (eparina non frazionata) in virtù del fatto che interagiscono meno con le proteine plasmatiche diverse dall AT III e con le piastrine e hanno un azione strettamente dose-dipendente; ciò rende possibile una terapia a dosi fisse in base al peso corporeo del paziente, senza necessità del monitoraggio di laboratorio della loro attività. L azione dell EPBM va misurata sulla attività anti-xa. Peraltro resta controverso se questo parametro rispecchi il rischio emorragico. Anche se il monitoraggio di laboratorio non è considerato strettamente necessario (punto di forza di questa forma di terapia), esso va raccomandato in presenza di insufficienza renale e in 4 NPT 00/2009

5 Il ruolo del treparin nella riduzione del rischio trombo-embolico: razionale ed esperienze personali Tabella IV. Effetti indesiderati di tipo non emorragico dell EPBM. Trombocitopenia Necrosi cutanea, generalmente nel punto d iniezione (precedute da porpora, o placche eritematose dolenti) Reazioni cutanee Eosinofilia (reversibile alla sospensione del trattamento) Aumento, solitamente transitorio, delle transaminasi Priapismo Iperkaliemia (per riduzione produzione aldosterone surrenalico) in soggetti già a rischio d iperkaliemia soggetti con peso corporeo eccessivamente basso o eccessivamente elevato. Sono raccomandabili anche controlli della conta piastrinica, per il rischio di trombocitopenia, inoltre, esse dovrebbero essere usate con cautela nei pazienti con pregressa trombocitopenia eparino-indotta, per la possibilità di reattività crociata; alcuni autori sostengono che dovrebbero essere del tutto evitate (Tab. IV). Terapia anticoagulante orale La necessità di un trattamento anticoagulante prolungato nella maggior parte delle TVP, inteso quale prevenzione dell estensione della trombosi e delle recidive tromboemboliche, è inequivocabilmente dimostrata. La terapia orale con farmaci anti-vitamina K è risultata efficace e pratica, ma richiede continui aggiustamenti di dosaggio (soprattutto all inizio) per poter garantire da un lato l efficacia, dall altro la sicurezza. Gli orientamenti attuali prevedono la somministrazione contemporanea di eparina e anticoagulante orale (AO), all inizio del trattamento della TVP, con controlli dell aptt e dell INR. Questa doppia terapia consente di raggiungere molto rapidamente livelli adeguati di anticoagulazione (cosa possibile con l eparina) e di impedire l emergenza di un effetto protrombotico paradosso del AO, che inizialmente, riducendo l attività anche della proteina C (anticoagulante fisiologico, vitamina K-dipendente, a breve emivita), tende a sbilanciare l equilibrio emostatico in senso non desiderato. L eparina viene somministrata fino al raggiungimento pieno e la stabilizzazione, per almeno 2 giorni, dell effetto del AO, e generalmente sono richiesti 5 giorni di terapia combinata (Tab. V). Tabella V. Controindicazioni assolute e relative della TAO. Gravidanza (primo trimestre; ultime 6 settimane) Eemorragia maggiore (entro 1 mese dall insorgenza dell evento) Relative età avanzata (>80 anni) Paziente non collaborante Alcoolismo Ipertensione grave Endocardite batterica Pericardite Insufficienza cardiaca grave Aneurisma aorta addominale Insufficienza renale grave Biopsia renale recente Recente accidente cerebrale non embolico Recente chirurgia/trauma SNC o occhio Aneurismi cerebrali Arteriosclerosi avanzata Ulcera peptica attiva Varici esofagee Ernia iatale Diverticolosi colon Malattie infiammatorie intestinali Insufficienza epatica grave Malattie biliari Biopsia epatica recente Malnutrizione Diete per calo ponderale Tireotossicosi Mixedema Preesistenti difetti-emostasi Piastrinopenia Piastrinopatia Menometrorragie Retinopatia Puntura lombare Iniezioni arteriose NPT 00/2009 5

6 Antonella Mura I glicosamminoglicani Il treparin, un glicosamminoglicano (GAG) composto da un unico principio attivo, il glucuronil glucosamminoglicano solfato che fa parte della categoria farmacoterapeutica degli antitrombotici (B01AB11), è in grado di esplicare azioni farmacologiche sia sull endotelio vasale sia sul sangue circolante. Il meccanismo d azione della molecola consiste in: inibizione della trombogenesi; inibizione della crescita del trombo su superfici attivate; stimolazione della fibrinolisi locale (agendo sull attivatore tissutale del plasminogeno tpa e sull inibitore dell attivatore del plasminogeno PAI). A tali azioni molecolari conseguono diversi effetti: ripristino della funzione endoteliale; accelerazione della fibrinolisi; prevenzione della formazione di microtrombi; riduzione della proteina C reattiva (attività antiflogistica). Complessivamente con il treparin si ottiene quindi da una parte la stabilizzazione dell evoluzione della patologia e dall altra l accelerazione del processo di riparazione. Recenti studi sulla prevenzione del rischio tromboembolico hanno messo in risalto questo ruolo del treparin, cui si associa una scarsa attività sulla coagulabilità del paziente, con un deciso miglioramento della qualità di vita dello stesso. Caso clinico Paziente di sesso maschile, età 88 anni, con severo deficit cognitivo e turbe comportamentali, wandering, a elevato rischio di caduta, diabete NID in scarso compenso glicemico, ipertensione da circa 25 anni, in terapia con ACE-inibitori. APR: da circa 10 anni IVC bilaterale per pregressa TVP poplitea e recidiva trombotica risalente a circa 2 anni prima, sempre a carico dell asse popliteo destro. APP: la persona che accompagnava il paziente (badante) faceva risalire la comparsa dell edema a destra da circa 5 gg, con associato lieve dolore alla compressione del polpaccio. E.O.: edemi declivi bilaterali, più accentuati in sede perimalleolare, con importanti discromie cutanee. Presenza di esiti cicatriziali di ulcera flebo-statica perimalleolare destra. La gamba destra si presentava discretamente più gonfia della controlaterale, con cute tesa e più calda al termotatto. CUS: TVP non completamente ostruente la vena poplitea destra, con trombo flottante. In considerazione dell età avanzata del paziente e dello stato cognitivo che ne determinava una scarsa compliance alla terapia con anticoagulante orale (TAO) si decise di instaurare un protocollo terapeutico che prevedeva, oltre alle comuni norme igieniche venose, l elastocompressione e la somministrazione di treparin in cps (500 ULS/die in 2 dosi refratte) per 4 mesi. Il risultato a distanza è consistito nella risoluzione della patologia trombotica, con esiti parietali stabilizzati dell evento trombotico e pervietà del vaso in tutti i segmenti esplorati. Il paziente continua ad assumere il treparin cps (500 ULS/die, in 2 dosi refratte), eseguendo periodici controlli ultrasonografici. A tutt oggi non si sono manifestate recidive trombotiche. Discussione Appare evidente quanto il ruolo del treparin acquisti un importanza fondamentale in pazienti in cui la TAO diventi particolarmente difficile da gestire (per i vari fattori elencati nella presentazione del caso clinico), permettendo di evitare il rischio di recidiva trombotica, senza peraltro alterare sostanzialmente le abitudini di vita del paziente anziano e con problematiche multifattoriali. 6 NPT 00/2009

7 Il ruolo del treparin nella riduzione del rischio trombo-embolico: razionale ed esperienze personali Bibliografia Antignani PL, Palareti G, Laroche JP. Distal venous thrombosis. Results of an Italian-French study on diagnosis and treatment. Acta Phlebol 2002;3(1):21. Errichi BM et al. Prevention of recurrent deep venous thrombosis with sulodexide; the SanVal registry. Angiology 2004;55(3): Harenberg J. Review of pharmacodynamics, pharmacokinetics, and therapeutic properties of Sulodexide. Med Res Rev 1998;18:1-20. Prandoni P, Bagatella P, Bernardi E et al. Use of an algorithm for administering subcutaneous heparin in the treatment of deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1998;129: Rhodes GR, Dixon RH, Silver D. Heparin induced thrombocytopenia with thrombosis and hemorrhagic manifestations. Surg Gynecol Obstet 1973;136: Scondotto G, Aloisi D, Ferrari P et Al. Treatment of Venous Leg Ulcer with Sulodexide. Angiology 1999;50: NPT 00/2009 7

8 L.R.U. capsule molli B01AB11 Glucuronil Glucosaminoglicano Solfato omikron