Carcinoma basaloide della mammella: definizioni ed implicazioni cliniche. Luca Mazzucchelli SenoForum 2009, Lugano

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1 Carcinoma basaloide della mammella: definizioni ed implicazioni cliniche Luca Mazzucchelli SenoForum 2009, Lugano

2 L inizio della storia... Perou CM et al. Molecular portraits of human breast tumors. Nature :747 Sorlie T et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumorsubclasses with clinica implications. PNAS 2001, 98:10869

3 Gene expression profiling to sub-classify breast cancer Luminal A Luminal B Her2-positive Basal-like ER+, low grade ER+, high grade Her2 amplification ER-/PR-/Her2- triple negative

4 Gene expression profiling to sub-classify breast cancer Molecular taxonomy (class discovery in breast cancer) Re-evaluation of histological classification Expression profiling technology Basal-like carcinoma

5 Carcinoma di tipo basaloide Istopatologia: Margini con crescita di tipo espansivo Necrosi centrale Cicatrice centrale Infiltrato linfocitico peritumorale

6 Carcinoma di tipo basaloide Istopatologia: Grado 3 Nuclei di taglia grande, nucleoli prominenti, citoplasma non aprezzabile Cellule basaloidi, cellule chiare, cellule fusate o metaplasia squamocellulare Crescita sinciziale

7 Carcinoma di tipo basaloide Immunofenotipo ck5/6, ck14, ck17 (citocheratine pesanti) S100, SMA, p63 (mioepiteli) ER and PR negativi Her-2 negativi Ki-67 alto (>20%) EGFR sovraespresso (60%) Nestin, Caveolin-1/-2 ck5/6

8 Carcinoma di tipo basaloide: rilevanza clinica Pazienti più giovani rispetto ad altri carcinomi mammari G3 (età media di 49,9 anni versus 53,3) 1 Meno metastasi linfonodali rispetto ad altri carcinomi mammari G3 Triplo negativo Prognosi sfavorevole 2 in un sottogruppo di pazienti Tendono a metastatizzare a distanza (polmone e cervello) 3 Potrebbero beneficiare di trattamenti specifici 2 1) Breast Cancer Research 2007, 9:R4 2) JCO 2008, 26:2568 3) Am J Surg Pathol 2000, 24:197

9 Carcinoma basaloide? Alcuni problemi Definizione istologica Classificazione istologica Medullary carcinoma Triple negative carcinoma Basal-like breast cancer Familial cancer (BRAC1) Metaplastic carcinoma

10 Morfologicamente completamente diverso Immunofenotipo sovrapponibile Carcinoma metaplastico gene expressing profile sovrapponibile Clinica sovrapponibile 1) Breast cancer res 2005, 7:R1028 2) AIMM 2003, 11:1 3) Histopathology 2006, 49: ) J Pathol 2006, 209:445

11 Carcinoma midollare Morfologicamente sovrapponibile Immunofenotipo sovrapponibile gene expressing profile sovrapponibile Meccanismi patogenetici simili (disfunzione di BRCA-1) Clinica diversa (genetica, incidenza, decorso) 1) Clin Cancer Res 2005, 11:5175 2) Am J Surg pathol 2006, 30:1357 3) Cancer Res 2000, 60:206 4) Oncogene 2007, 14:2126 5) Nat Rec Cancer 2004, 4:814

12 Carcinoma triplo-negativo La definizione immunoistochimica è variabile Carcinomi di tipo basaloide definiti sulla base di gene array expression analysis possono esprimere uno dei tre marcatori (ER, PR, HER2) nel 15-54% dei casi gene array expression analysis di carcinomi tripli negativi mostrano similitudini con risultati ottenuti in carcinomi di tipo basaloide ma anche in altri tipi di carcinoma Il carcinoma di tipo basaloide triplo negativo (con espressione di citocheratine pesanti) sembra avere una sopravvivvenza peggiore rispetto al carcinoma triplo negativo (senza espressione di citocheratine pesanti) Histopathology 2008, 52: (review) Basaloide Triplo neg

13 Conclusione (I) Il carcinoma basaloide non corrisponde ad un tipo istologico JCO 2008, 26:2568

14 Significato della classificazione molecolare Può chiarire meccanismi patogenetici (BRCA-1) Può definire nuovi target terapeutici (recettore androgeni, EGFR) Può identificare nuove classi di carcinoma (ad esempio carcinomi tripli negativi con prognosi favorevole e sfavorevole) Limiti tecnici Un numero significativo di carcinomi non viene classificato (6-36%) La rilevanza clinica è limitata dalla stretta associazione con l espressione di parametri istologici e immunoistochimici

15 Classificazione molecolare Her2-negativo Her2-positivo ER-negativo ER-positivo Ben differenziato Ki67 basso Poco differenziato Ki67 alto Basal-like Luminal A Luminal B Her2-like Sotiriou C, Pusztai L. Gene expression signatures in breast cancer N Engl J Med 2009, 360:

16 Expression profiling technology Unsupervised Class discovery Classificazione molecolare Supervised Class comparison Class prediction Confronto tra classi predefinite per identificare geni espressi in maniera differente Confronto tra classi predefinite con l obiettivo di identificare geni che predicano in nuovi casi la classe di appartenenza

17 Mammaprint OncotypeDX Europa Tessuto fresco Microarray 70 geni (low-high risk) Circa 2000 Euro FDA approved USA Tessuto fissato RT-PCR 21 geni (Recurrence risk) Circa 4000 dollari ASCO and NCCN endorsed

18 Conclusione (II) Gene signature e carcinoma mammario Indicati soprattutto in pazienti con carcinoma ER+, ben differenziato (luminal A) e stadio N0 Grande potenziale nella definizione di un grado molecolare Risultati abbastanza riproducibili (anche utilizzando tecnologie differenti) Significato predittivo per la risposta a chemioterapia Limiti tecnici e costi Il valore prognostico non è mai stato rigorosamente testato in analisi multivariate con una classificazione istologica accurata (ad esempio carcinoma lobulare!) Non esistono studi prospettici che confrontano il potere prognostico di una gene-signature con altri sistemi già in uso quali (AdjuvantOnline, SG-Guidelines, Nottingham Prognostic Index)

19 Cosa facciamo adesso? MINDACT Trial (Europe, mammaprint): Microaray in Node negative and 0 to 3 Positive Lymph Node Disease May Avoid Chemotherapy) TAILORx Trial (Usa, OncotypeDx): Trial Assigning Individualized Option for Tratment

20 Non raccomandiamo nessun test molecolare se non nel contesto di studi clinici e aspettiamo con moderato ottimismo

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