EXEMESTANE. Dalla malattia metastatica al trattamento adiuvante del carcinoma mammario. Simona. Maria. Anna

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1 S l i d e K i t EXEMESTANE Dalla malattia metastatica al trattamento adiuvante del carcinoma mammario Anna Maria Simona

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3 S l i d e K i t EXEMESTANE Dalla malattia metastatica al trattamento adiuvante del carcinoma mammario SOMMARIO 1 Introduzione: inibitori dell aromatasi SLIDE Exemestane nel trattamento del carcinoma mammario metastatico SLIDE Exemestane nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario SLIDE Linee guidadocumenti di consenso SLIDE 86-89

4 Copyright 2008 by Elsevier Masson srl Elsevier Masson srl Via Paleocapa Milano, Italia Tel Fax I diritti di traduzione, di memorizzazione elettronica, di riproduzione e di adattamento totale o parziale con qualsiasi mezzo, compresi i microfilm e le copie fotostatiche, sono riservati per tutti i Paesi. Redazione: Alessandra Mazzone Torino Grafica e impaginazione: T&T studio - Milano Stampa: Pirovano srl San Giuliano Milanese (Mi) Edizione riservata Pfizer per i Sigg. Medici Fuori commercio La medicina è una scienza in perenne divenire. Nelle nozioni esposte in questo volume si riflette lo stato dell arte, come poteva essere delineato al momento della stesura in base ai dati desumibili dalla letteratura internazionale più autorevole. È soprattutto in materia di terapia che si determinano i mutamenti più rapidi: sia per l avvento di farmaci e di procedimenti nuovi, sia per il modificarsi, in rapporto alle esperienze maturate, degli orientamenti sulle circostanze e sulle modalità d impiego di quelli già in uso da tempo. Gli Autori, l Editore e quanti altri hanno avuto una qualche parte nella stesura o nella pubblicazione del volume non possono essere ritenuti in ogni caso responsabili degli errori concettuali dipendenti dall evolversi del pensiero clinico; e neppure di quelli materiali di stampa in cui possano essere incorsi, nonostante tutto l impegno dedicato a evitarli. Il lettore che si appresti ad applicare qualcuna delle nozioni terapeutiche riportate deve dunque verificarne sempre l attualità e l esattezza, ricorrendo a fonti competenti e controllando direttamente sul riassunto delle caratteristiche del prodotto allegato ai singoli farmaci tutte le informazioni relative alle indicazioni cliniche, alle controindicazioni, agli effetti collaterali e specialmente alla posologia. Finito di stampare nel mese di luglio 2008

5 Dalla malattia metastatica al trattamento adiuvante del carcinoma mammario 1 Introduzione: inibitori dell aromatasi

6 EXEMESTANE Dalla malattia metastatica al trattamento adiuvante del carcinoma mammario Nei Paesi occidentali, il carcinoma della mammella è la neoplasia più frequente nel sesso femminile. Va tuttavia rilevato che, nonostante l incremento di incidenza, in questi Paesi si sta assistendo a un decremento della mortalità per carcinoma mammario. Tale fenomeno viene comunemente attribuito all applicazione dello screening mammografico e all impiego su larga scala delle terapie adiuvanti. Date la scarsa applicazione dello screening di massa in molte aree e la sua dimostrata efficacia solo in alcune fasce di età, è verosimile che gran parte del guadagno in termini di sopravvivenza possa essere ascritta alla possibilità di trattare la maggior parte delle pazienti con ormonoterapia e chemioterapia adiuvante. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 2005;365: Slide 4 Il ruolo degli estrogeni nello sviluppo e nella proliferazione del carcinoma mammario è ormai consolidato. Strategie miranti a ridurre gli effetti degli estrogeni sui tessuti mammari sono state per lunghi anni l obiettivo primario della terapia endocrina. I diversi approcci farmacologici di terapia ormonale per il carcinoma della mammella prevedono l impiego di: agenti in grado di antagonizzare gli effetti degli estrogeni competendo con il sito di legame estrogeno-recettore; farmaci che interferiscono con la biosintesi degli estrogeni; LHRH agonisti che, in donne in premenopausa, inducono una soppressione ovarica riducendo i livelli plasmatici degli estrogeni. Si segnalano inoltre, tra gli altri ormoni antitumorali, gli estrogeni e i progestinici. Hayes DF, Robertson JFR. Overview and concepts of endocrine therapy. In: Robertson JFR, Nicholson RI, Hayes DF (eds.). Endocrine Therapy of Breast Cancer. London, England: Martin Dunitz, 2002:3-10. Robertson JF. Estrogen receptor downregulators: new antihormonal therapy for advanced breast cancer. Clin Ther. 2002;24(suppl A):A17-A30. Schiff R, Massarweh S, Shou J, Osborne CK. Breast cancer endocrine resistance: how growth factor signaling and estrogen receptor coregulators modulate response. Clin Cancer Res. 2003;9(suppl):447s-454s. Slide 5

7 1 Introduzione: inibitori dell aromatasi SLIDE KIT Nella donna in postmenopausa, gli estrogeni vengono prodotti dai tessuti periferici (ivi compreso il tessuto tumorale) per conversione (aromatizzazione) degli androgeni (androstenedione e testosterone) in estrogeni (rispettivamente estrone ed estradiolo). L estrogeno si lega ai recettori estrogenici (ER) formando complessi recettore-ligando (noti anche come estrogen response elements o EREs), che a loro volta attivano geni estrogeno-responsivi. Quando attivati, questi geni stimolano la crescita e la differenziazione cellulare. L azione estrogenica può essere ridotta o soppressa attraverso l inibizione dell azione a livello periferico (antiestrogeni) oppure attraverso l inibizione della conversione degli androgeni a estrogeni. Nella donna in postmenopausa, gli inibitori dell aromatasi (AI) agiscono abbassando i livelli di estrogeni tramite l inibizione o l inattivazione dell enzima aromatasi. L aromatasi è un enzima della superfamiglia del citocromo P450, prodotto dal gene CYP19. Slide 6 Hayes DF, Robertson JFR. Overview and concepts of endocrine therapy. In: Robertson JFR, Nicholson RI, Hayes DF (eds.). Endocrine Therapy of Breast Cancer. London, England: Martin Dunitz, 2002:3-10. Johnston SRD, Dowsett M. Aromatase inhibitors for breast cancer: lessons from the laboratory. Nat Rev Cancer. 2003;3: Gli inibitori dell aromatasi possono essere distinti in base alla loro natura chimica steroidea o non steroidea e al tipo di inibizione realizzata (inattivatori steroidei, come exemestane, e inibitori non steroidei, come anastrozolo e letrozolo). Njar VCO, Brodie MH. Comprehensive pharmacology and clinical efficacy of aromatase inhibitors. Drugs. 1999;58: Smith IE, Dowsett M, et al. Aromatase inhibitors in breast cancer. N Engl J Med. 2003;348: Slide 7

8 EXEMESTANE Dalla malattia metastatica al trattamento adiuvante del carcinoma mammario Il meccanismo d azione degli inibitori dell aromatasi steroidei e non steroidei è differente. Gli inattivatori dell aromatasi a struttura steroidea (exemestane) inattivano completamente l enzima aromatasi competendo con il substrato naturale androstenedione. Essi interagiscono con il sito attivo dell enzima con un legame irreversibile, con conseguente inattivazione dell aromatasi. Al contrario, gli inibitori dell aromatasi a struttura non steroidea (anastrozolo, letrozolo) si legano in modo reversibile all enzima aromatasi. Furet P, Batzl C, Bhatnagar A, et al. Aromatase inhibitors: synthesis, biological activity, and binding mode of azoletype compounds. J Med Chem. 1993;36(10): Lang M, Batzl C, Furet P, et al. Structure-activity relationships and binding model of novel aromatase inhibitors. J Steroid Biochem Mol Biol. 1993;44(4-6): Miller WR, Dixon JM. Antiaromatase agents: preclinical data and neoadjuvant therapy. Clin Breast Cancer. 2000;1(suppl 1):S9-S14. Slide 8 L effetto in vitro degli agenti antiaromatasici sull attività dell aromatasi tessutale è stato valutato in colture di fibroblasti. Come emerge dalla diapositiva, l attività aromatasica in alcuni modelli sperimentali risulta particolarmente soppressa dagli inattivatori, cioè dagli inibitori steroidei. Miller WR, Dixon JM. Antiaromatase agents: preclinical data and neoadjuvant therapy. Clin Breast Cancer. 2000;1(suppl 1):S9-S14. Slide 9

9 1 Introduzione: inibitori dell aromatasi SLIDE KIT I dati di farmacocinetica concernenti exemestane rappresentano la base della monosomministrazione giornaliera e della sicurezza d impiego anche in condizioni di insufficienza epatica o renale. Lonning P, Pfister C, Martoni A, et al. Pharmacokinetics of third generation aromatase inhibitors. Semin Oncol. 2003;30(suppl 14): Slide 10

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11 Dalla malattia metastatica al trattamento adiuvante del carcinoma mammario 2Exemestane nel trattamento del carcinoma mammario metastatico

12 EXEMESTANE Dalla malattia metastatica al trattamento adiuvante del carcinoma mammario Exemestane è stato ampiamente studiato per il trattamento del carcinoma mammario metastatico in studi clinici randomizzati. Per quanto riguarda la terapia ormonale, le pazienti con carcinoma mammario in fase metastatica possono essere tamoxifene-resistenti, non aver mai ricevuto un trattamento ormonale, essere tamoxifene-sensibili o essere state pre-trattate con un inibitore dell aromatasi non steroideo come terapia adiuvante o come trattamento per la malattia metastatica. Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, et al. Exemestane is superior to megestrol acetate after tamoxifen failure in postmenopausal women with advanced breast cancer. Results of a phase III randomized double-blind trial. J Clin Oncol. 2000;18: Paridaens R, Therasse P, Dirix L, et al. First-line hormonal treatment (HT) for metastatic breast cancer (MBC) with exemestane (E) or tamoxifen (T) in postmenopausal patients (Pts): a randomized phase III trial of the EORTC Breast Group. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:6, abstr 515. Slide 12 Le slide che seguono riassumono i risultati di uno studio di Kaufmann e coll., pubblicato sul Journal of Clinical Oncology nel Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, et al. Exemestane is superior to megestrol acetate after tamoxifen failure in postmenopausal women with advanced breast cancer. Results of a phase III randomized double-blind trial. J Clin Oncol. 2000;18: Slide 13

13 2 Exemestane nel trattamento del carcinoma mammario metastatico SLIDE KIT Uno studio randomizzato multicentrico internazionale di fase III ha confrontato exemestane con megestrolo acetato (farmaco che rappresentava lo standard in seconda linea) in pazienti in postmenopausa con progressione di malattia dopo o durante il trattamento con tamoxifene, come terapia adiuvante o come terapia di prima linea per il carcinoma mammario in stadio avanzato. Complessivamente, 769 pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario metastatico sono state randomizzate a ricevere exemestane 25 mg al giorno (n = 366) o megestrolo acetato 40 mg 4 volte al giorno (n = 403) fino a progressione di malattia o a tossicità inaccettabile. End-point primario dello studio era la valutazione della percentuale di risposte obiettive. Tra gli end-point secondari la durata della risposta, il tempo alla progressione, il tempo al fallimento del trattamento, la durata del clinical benefit e la sopravvivenza. Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, et al. Exemestane is superior to megestrol acetate after tamoxifen failure in postmenopausal women with advanced breast cancer. Results of a phase III randomized double-blind trial. J Clin Oncol. 2000;18: Slide 14 Lo studio di Kaufmann e coll. ha dimostrato un vantaggio a favore di exemestane nei vari parametri per la valutazione della malattia. Lo studio ha dimostrato che la percentuale di risposte obiettive è stata, infatti, del 15% nel gruppo di pazienti trattate con exemestane rispetto al 12,4% in quello di pazienti trattate con megestrolo acetato. L obiettivo primario che prevedeva l equivalenza in termini di attività tra i due bracci di trattamento è stato raggiunto. Tra gli end-point secondari dello studio, la durata mediana del clinical benefit, la mediana del tempo alla progressione (TTP) e la mediana della sopravvivenza globale (OS) hanno evidenziato una superiorità di exemestane rispetto a megestrolo acetato. Il risultato più importante di questo studio è stato l osservazione di una differenza statisticamente significativa (p = 0,039) a favore di exemestane in termini di sopravvivenza globale. Per la prima volta, con questo studio, exemestane si è dimostrato superiore a un altro agente ormonoterapico in termini non solo di tollerabilità, ma anche del più importante parametro di efficacia, la sopravvivenza. Slide 15 Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, et al. Exemestane is superior to megestrol acetate after tamoxifen failure in postmenopausal women with advanced breast cancer. Results of a phase III randomized double-blind trial. J Clin Oncol. 2000;18:

14 EXEMESTANE Dalla malattia metastatica al trattamento adiuvante del carcinoma mammario Le slide che seguono riassumono i risultati di uno studio di fase III dell EORTC Breast Group, presentati in occasione dell incontro annuale dell ASCO Paridaens R, Therasse P, Dirix L, et al. First-line hormonal treatment (HT) for metastatic breast cancer (MBC) with exemestane (E) or tamoxifen (T) in postmenopausal patients (Pts): a randomized phase III trial of the EORTC Breast Group. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:6, abstr 515. Slide 16 Exemestane è stato confrontato con tamoxifene come trattamento di prima linea per il carcinoma mammario metastatico. Il riscontro di una maggiore attività di exemestane rispetto a tamoxifene (tasso di risposte obiettive 41% vs 17% rispettivamente con exemestane e tamoxifene) in uno studio di fase II (Paridaens, et al. 2003) ha portato alla definizione di uno studio di fase III EORTC In questo studio (Paridaens, et al. 2004), presentato in occasione dell incontro annuale dell ASCO 2004, 371 pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario metastatico sono state randomizzate a ricevere tamoxifene 20 mg una volta al giorno o exemestane 25 mg una volta al giorno. End-point primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS); tra gli end-point secondari la sopravvivenza globale e il profilo di tollerabilità. Paridaens R, Dirix L, Lohrisch C, et al. Mature results of a randomized phase II multicenter study of exemestane versus tamoxifen as first line hormone therapy for postmenopausal women with metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2003;14: Paridaens R, Therasse P, Dirix L, et al. First-line hormonal treatment (HT) for metastatic breast cancer (MBC) with exemestane (E) or tamoxifen (T) in postmenopausal patients (Pts): a randomized phase III trial of the EORTC Breast Group. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:6, abstr 515. Slide 17

15 2 Exemestane nel trattamento del carcinoma mammario metastatico SLIDE KIT Lo studio EORTC 10951, presentato in occasione dell incontro annuale dell ASCO 2004, ha confermato la percentuale di risposte obiettive significativamente maggiore con exemestane rispetto a tamoxifene (46% vs 31%, p = 0,005). Inoltre, questa differente attività è stata osservata a prescindere dal sito di metastasi dominante (visceri, osso, osso e tessuti molli, tessuti molli). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è risultata prolungata con exemestane in termini sia di mediana (9,9 vs 5,8 mesi) sia di percentuali di pazienti libere da progressione a 6 (66% vs 49%) e a 12 mesi (42% vs 31%). Paridaens R, Therasse P, Dirix L, et al. First-line hormonal treatment (HT) for metastatic breast cancer (MBC) with exemestane (E) or tamoxifen (T) in postmenopausal patients (Pts): a randomized phase III trial of the EORTC Breast Group. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:6, abstr 515. Slide 18 Le slide che seguono riassumono i risultati del GO- NO-MIG8, uno studio multicentrico in aperto, non randomizzato, pubblicato su Oncology nel Bertelli G, Garrone O, Merlano M, et al. Sequential treatment with Exemestane and nonsteroidal aromatase inhibitors in advanced breast cancer. Oncology. 2005;69: Slide 19

16 EXEMESTANE Dalla malattia metastatica al trattamento adiuvante del carcinoma mammario Nelle pazienti con carcinoma mammario endocrinosensibile possono essere utilizzate in sequenza anche più linee ormonali. Il GONO-MIG8 è stato uno studio clinico multicentrico in aperto, non randomizzato, condotto su pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato, che ha valutato il clinical benefit determinato dall utilizzo di inibitori non steroidei in pazienti pre-trattate con exemestane o dall impiego di exemestane a fallimento di un inibitore non steroideo. Endpoint primario dello studio era la valutazione del clinical benefit, definito come la percentuale di pazienti con risposta completa (CR), risposta parziale (PR) o malattia stabile (SD) per un periodo 24 settimane a seguito del trattamento con exemestane e inibitori dell aromatasi non steroidei somministrati in modo sequenziale a progressione di malattia. Lo studio ha dimostrato che exemestane, utilizzato come prima linea di terapia con un inibitore dell aromatasi, determina valori di clinical benefit particolarmente elevati (CB 67,5%). Inoltre, le pazienti trattate con exemestane come prima linea di trattamento con un inibitore dell aromatasi beneficiano ancora dell impiego successivo di anastrozolo o letrozolo a progressione di malattia, in termini sia di risposta sia di stabilizzazioni di lunga durata. Bertelli G, Garrone O, Merlano M, et al. Sequential treatment with Exemestane and nonsteroidal aromatase inhibitors in advanced breast cancer. Oncology. 2005;69: Slide 20 Le slide che seguono riassumono i risultati dello studio EFECT (Evaluation of Faslodex versus Exemestane Clinical Trial), pubblicati sul Journal of Clinical Oncology nell aprile Chia S, Gradishar W, Mauriac L, et al. Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptorpositive, advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol. 2008;26(10): Slide 21

17 2 Exemestane nel trattamento del carcinoma mammario metastatico SLIDE KIT Il carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali (HR+) è attualmente la più comune presentazione del carcinoma mammario in pazienti in postmenopausa. Gli inibitori dell aromatasi non steroidei (NSAI) di terza generazione vengono sempre di più impiegati come terapia adiuvante o come terapia di prima linea nella donna in postmenopausa con carcinoma mammario HR+. Tuttavia, poiché molte pazienti vanno incontro a successiva progressione o a recidiva, è importante identificare i farmaci più efficaci dopo fallimento di un NSAI. Scopo dello studio EFECT è stato quello di confrontare gli outcome clinici di fulvestrant, un modulatore selettivo del recettore estrogenico (SERM), ed exemestane, un inibitore dell aromatasi steroideo. Entrambi i trattamenti ormonali hanno dimostrato un significativo beneficio clinico in precedenti studi condotti su pazienti con documentata progressione durante trattamento con un NSAI. Slide 22 Chia S, Gradishar W, Mauriac L, et al. Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptorpositive, advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol. 2008;26(10): Lo studio EFECT è uno studio internazionale (138 Centri in tutto il mondo), di fase III, randomizzato, in doppio cieco, doppio dummy, disegnato per confrontare l efficacia e la tollerabilità di fulvestrant (in dose di carico) e di exemestane in donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato HR+ dopo progressione di malattia durante terapia con un NSAI. La diapositiva schematizza il disegno dello studio, che non prevedeva crossover; le pazienti assumevano il trattamento di studio sino a progressione di malattia o ad altro evento che richiedesse l interruzione del trattamento, ed erano seguite sino al decesso. Le pazienti che sospendevano il farmaco in studio prima della progressione erano seguite per la valutazione della risposta sino alla progressione e al decesso. Chia S, Gradishar W, Mauriac L, et al. Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptorpositive, advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol. 2008;26(10): Slide 23

18 EXEMESTANE Dalla malattia metastatica al trattamento adiuvante del carcinoma mammario Tutte le pazienti arruolate nello studio erano in fase postmenopausale, affette da carcinoma mammario incurabile localmente avanzato o metastatico, con malattia recidivante durante il trattamento adiuvante con un NSAI (o entro 6 mesi dalla sua interruzione) o in progressione durante il trattamento con un NSAI. La diapositiva riassume i principali criteri di inclusione ed esclusione; è da notare che i criteri di inclusione prevedevano inizialmente la presenza di almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST, ma successivamente il protocollo è stato emendato per includere pazienti con lesioni metastatiche esclusivamente ossee. Chia S, Gradishar W, Mauriac L, et al. Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptorpositive, advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol. 2008;26(10): Slide 24 Il tempo alla progressione (TTP), end-point primario dello studio, è stato definito come il numero di giorni intercorsi tra la randomizzazione e la progressione obiettiva della malattia, valutata secondo i criteri RECIST. In caso di morte della paziente in assenza di documentata progressione di malattia, e con decesso entro 6 mesi dall ultima valutazione secondo i criteri RECIST, la morte è stata considerata come un evento di progressione. Si noti che non è stato possibile valutare l obiettivo OS, in quanto al momento dell analisi non si è raggiunta la soglia di mortalità pari al 50% delle pazienti in entrambi i bracci di trattamento (morte osservata nel 34% delle pazienti). Chia S, Gradishar W, Mauriac L, et al. Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptorpositive, advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol. 2008;26(10): Slide 25

19 2 Exemestane nel trattamento del carcinoma mammario metastatico SLIDE KIT I due gruppi di trattamento erano ben bilanciati relativamente alle caratteristiche al basale, ad eccezione di una leggera superiorità di pazienti con carcinoma ER+ e PgR+ nel gruppo fulvestrant. È importante sottolineare che, in entrambi i gruppi di trattamento, circa il 60% delle pazienti aveva precedentemente ricevuto 2 o più linee di terapia ormonale e circa il 60% delle pazienti aveva avuto una risposta o una stabilizzazione di malattia di almeno 6 mesi durante il precedente trattamento con un NSAI (malattia AI-sensibile). Chia S, Gradishar W, Mauriac L, et al. Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptorpositive, advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol. 2008;26(10): Slide 26 La valutazione dell endpoint primario ha evidenziato l assenza di differenza significativa tra i due trattamenti. Al momento dell analisi, l 82,1% delle pazienti (n = 288) del gruppo fulvestrant e l 87,4% delle pazienti (n = 299) del gruppo exemestane hanno riportato un evento di progressione. Il TTP mediano è stato di 3,7 mesi per entrambi i gruppi di trattamento (p = 0,65). Chia S, Gradishar W, Mauriac L, et al. Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptorpositive, advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol. 2008;26(10): Slide 27

20 EXEMESTANE Dalla malattia metastatica al trattamento adiuvante del carcinoma mammario Il grafico nella diapositiva, che rappresenta il diagramma Forest Plot del TTP per le covariate predefinite, conferma l assenza di differenza statisticamente significativa tra i due gruppi di trattamento relativamente all end-point primario. Chia S, Gradishar W, Mauriac L, et al. Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptorpositive, advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol. 2008;26(10): Slide 28 La risposta obiettiva (OR) è stata definita come la migliore risposta complessiva tra risposta completa (CR) e risposta parziale (PR), confermata dai criteri RE- CIST. Il beneficio clinico (CB) è stato definito come la migliore risposta complessiva tra CR, PR e stabilizzazione di malattia (SD) per almeno 24 settimane. Complessivamente, il 7,4% delle pazienti trattate con fulvestrant e il 6,7% di quelle trattate con exemestane hanno avuto una risposta obiettiva (OR) al trattamento (differenza non significativa). Le percentuali di CB, circa il 32% in entrambi i gruppi, sono risultate anch esse non significativamente differenti tra i due trattamenti. Chia S, Gradishar W, Mauriac L, et al. Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptorpositive, advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol. 2008;26(10): Slide 29

21 2 Exemestane nel trattamento del carcinoma mammario metastatico SLIDE KIT La durata della risposta (DOR) è stata valutata solo nelle pazienti con risposta obiettiva (OR) ed è stata definita come numero di giorni intercorsi tra la randomizzazione e il primo evento verificatosi tra progressione di malattia o morte per qualsiasi causa. Chia S, Gradishar W, Mauriac L, et al. Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptorpositive, advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol. 2008;26(10): Slide 30 La qualità di vita è stata misurata con il FACT-ES (Functional Assessment of Cancer Therapy-Endocrine Symptom) e il TOI (Trial Outcome Index), i cui risultati sono esposti sotto forma di grafico nella diapositiva. Entrambe le valutazioni hanno dimostrato che la qualità di vita non differiva significativamente tra i due gruppi di trattamento. Chia S, Gradishar W, Mauriac L, et al. Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptorpositive, advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol. 2008;26(10): Slide 31

22 EXEMESTANE Dalla malattia metastatica al trattamento adiuvante del carcinoma mammario Il profilo di tollerabilità è risultato buono e confrontabile per i due gruppi di trattamento. Solo il 2% delle pazienti del gruppo fulvestrant e il 2,6% di quelle del gruppo exemestane hanno interrotto il trattamento per eventi avversi. Gli eventi avversi gravi correlati al farmaco sono risultati rari in entrambi i gruppi di trattamento e nessuna paziente è deceduta a causa di eventi avversi associati al farmaco. L incidenza di eventi tromboembolici è stata dell 1,1% e dello 0,9% rispettivamente nel gruppo fulvestrant e in quello exemestane. Chia S, Gradishar W, Mauriac L, et al. Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptorpositive, advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol. 2008;26(10): Slide 32 Gli Autori dell EFECT concludono che lo studio ha confermato l efficacia sia di exemestane sia di fulvestrant nel carcinoma mammario HR+ dopo precedente fallimento terapeutico con un NSAI, evidenziando una percentuale di beneficio clinico di circa il 32% e un TTP mediano di 3,7 mesi per entrambi i farmaci in studio. Tuttavia, i risultati dello studio EFECT mettono in luce anche alcune criticità dello studio stesso (ad esempio il non raggiungimento dell obiettivo primario), riassunte in diapositiva. Chia S, Gradishar W, Mauriac L, et al. Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptorpositive, advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol. 2008;26(10): Slide 33

23 2 Exemestane nel trattamento del carcinoma mammario metastatico SLIDE KIT Lo studio EFECT dimostra l appropriatezza del trattamento con un inibitore dell aromatasi steroideo (exemestane) dopo fallimento di un NSAI, nel contesto della terapia adiuvante o metastatica del carcinoma mammario HR+ nella donna in postmenopausa. Sulla base della sostanziale equivalenza del risultato clinico, è opportuno che i pro e i contro dei due farmaci in studio vengano sempre discussi con le pazienti, verificando in particolare la preferenza per la via di somministrazione orale (exemestane) o iniettiva intramuscolo (fulvestrant). Sulla base dei risultati dello studio EFECT è plausibile concludere che exemestane può rappresentare un opzione terapeutica per pazienti pre-trattate con un inibitore dell aromatasi non steroideo come terapia adiuvante o come trattamento per la malattia metastatica. Slide 34 Chia S, Gradishar W, Mauriac L, et al. Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptorpositive, advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol. 2008;26(10): Lønning E, Bajetta E, Murray R, et al. Activity of exemestane in metastatic breast cancer after failure of nonsteroidal aromatase inhibitors: a phase II trial. J Clin Oncol. 2000;18: Bertelli G, Garrone O, Merlano M, et al. Sequential treatment with Exemestane and nonsteroidal aromatase inhibitors in advanced breast cancer. Oncology. 2005;69: Carlini P. Clinical evaluation of the use of Exemestane as further hormonal therapy after nonsteroidal inhibitors in postmenopausal metastatic breast cancer patients. Cancer Invest. 2007;25(2): Chin YS. Exemestane after nonsteroidal aromatase inhibitors for postmenopausal women with advanced breast cancer. The Breast. 2007;16: Slide 35

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25 Dalla malattia metastatica al trattamento adiuvante del carcinoma mammario 3 Exemestane nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario

26 EXEMESTANE Dalla malattia metastatica al trattamento adiuvante del carcinoma mammario Per oltre trent anni la somministrazione di tamoxifene per 5 anni ha rappresentato il trattamento adiuvante ormonale standard per il carcinoma mammario ormono-responsivo. La necessità di identificare farmaci più attivi e meglio tollerati e la dimostrata superiorità degli inibitori dell aromatasi (AI) nella malattia avanzata hanno portato a testare l uso di questi farmaci anche negli stadi più precoci di malattia. Sono stati condotti numerosi studi di terapia adiuvante con gli AI di terza generazione secondo le diverse strategie (upfront, switch ed extended) e in tutti questi studi è stata dimostrata la maggiore efficacia degli AI in termini di miglioramento della sopravvivenza libera da malattia (DFS), anche se l end-point primario non è stato definito nello stesso modo nei diversi studi condotti in adiuvante. La strategia switch, che prevede l uso dell AI dopo 2-3 anni di tamoxifene, ha dimostrato un vantaggio, rispetto a tamoxifene per 5 anni, anche in termini di sopravvivenza globale (OS). Un altro elemento importante da tenere in considerazione è il diverso profilo di tollerabilità degli AI rispetto a tamoxifene (soprattutto per la possibilità di gestire più facilmente gli eventi avversi). ATAC Trialists Group. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years adjuvant treatment for breast cancer. Lancet. 2005;365(9453): Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst. 2005;97: The Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med. 2005;353: Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;369: Slide 37 Le slide che seguono riassumono i risultati dello studio IES, uno studio con inibitori dell aromatasi come trattamento adiuvante in donne in postmenopausa, recentemente pubblicato su The Lancet (2007). Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;369: Slide 38

27 3 Exemestane nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario SLIDE KIT La strategia switch, che prevede la somministrazione di un inibitore dell aromatasi dopo 2-3 anni di tamoxifene per una durata complessiva di 5 anni di trattamento, è stata testata con exemestane nello studio IES. La sostituzione di tamoxifene (dopo 2-3 anni) con exemestane può risultare in effetti favorevoli sulla base del seguente razionale: Exemestane si è dimostrato efficace in casi di tumore resistente a tamoxifene e superiore a tamoxifene in casi di tumore teoricamente sensibile anche a tamoxifene Tamoxifene esplica la maggior parte della sua efficacia nei primi 2 anni di trattamento Con la prosecuzione di tamoxifene oltre il secondo anno aumenta il rischio degli eventi avversi, senza un parallelo aumento dell efficacia Slide 39 Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, et al. Exemestane is superior to megestrol acetate after tamoxifen failure in postmenopausal women with advanced breast cancer. Results of a phase III randomized double-blind trial. J Clin Oncol. 2000;18: Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 2005;365: La valutazione congiunta dei più importanti studi randomizzati di trattamento adiuvante ha dimostrato l efficacia della terapia endocrina con tamoxifene rispetto al solo controllo nelle pazienti con carcinoma mammario ormono-sensibile. L ipotesi dello studio IES si è basata sulla sostituzione, dopo 2-3 anni, di tamoxifene con exemestane in modo da migliorare ulteriormente il controllo della malattia in termini di riduzione degli eventi correlati al carcinoma mammario (recidive e secondi tumori primitivi). Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al. A randomized trial of Exemestane after two to three years of Tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med. 2004;350: Slide 40

28 EXEMESTANE Dalla malattia metastatica al trattamento adiuvante del carcinoma mammario Uno degli studi clinici più importanti condotti con gli inibitori dell aromatasi come trattamento adiuvante in donne in postmenopausa affette da carcinoma mammario è stato lo studio IES (Intergroup Exemestane Study). In questo studio multicentrico internazionale in doppio cieco, 4724 pazienti sono state arruolate presso 366 Centri situati in 37 Paesi. Sono state considerate eleggibili pazienti in trattamento adiuvante con tamoxifene da 2-3 anni e senza segni di ripresa di malattia; i soggetti arruolati sono stati quindi randomizzati a proseguire tamoxifene o a ricevere exemestane al posto di tamoxifene per 5 anni complessivi di trattamento. I risultati dello studio sono stati inizialmente pubblicati nel 2004 su NEJM (follow-up di 30,6 mesi; 449 eventi e 199 decessi registrati) e successivamente aggiornati da Coombes in occasione del San Antonio Breast Cancer Symposium del 2004 (follow-up mediano di 37,4 mesi; 615 eventi e 339 decessi registrati). Lo studio IES è stato ulteriormente aggiornato durante l incontro annuale dell ASCO 2006 e recentemente pubblicato su The Lancet (follow-up mediano di 55,7 mesi; 809 eventi e 483 decessi registrati). Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al. A randomized trial of Exemestane after two to three years of Tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med. 2004;350: Coombes RC, Hall E, Snowdown CF, et al. Intergroup Exemestane Study. Updated Survival Analysis. San Antonio Breast Cancer Symposium. Coombes RC ASCO Annual Meeting Proceedings, Part I. J Clin Oncol June 20;24(Suppl.):18S, LBA 527. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;369: Slide 41 Tra i principali criteri di inclusione dello studio IES si segnalano: non evidenza di ripresa di malattia dopo 2-3 anni di trattamento adiuvante con tamoxifene; carcinoma mammario con recettori per gli estrogeni positivi o sconosciuti; stato di postmenopausa alla diagnosi; anamnesi positiva o negativa per un precedente trattamento chemioterapico. Tra i principali criteri di esclusione dello studio IES si segnalano: carcinoma mammario con recettori per gli estrogeni negativi; evidenza di ripresa di malattia locale o a distanza; diagnosi di osteoporosi o fratture osteoporotiche. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al. A randomized trial of Exemestane after two to three years of Tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med. 2004;350: Coombes RC, Hall E, Snowdown CF, et al. Intergroup Exemestane Study. Updated Survival Analysis. San Antonio Breast Cancer Symposium. Coombes RC ASCO Annual Meeting Proceedings, Part I. J Clin Oncol June 20;24(Suppl.):18S, LBA 527. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al. Survival and safety of exemestane versus taxmoxifen after 2-3 years tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;369: Slide 42

29 3 Exemestane nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario SLIDE KIT End-point primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia (DFS), definita come la sopravvivenza libera da recidiva di carcinoma mammario o da comparsa di un secondo tumore primitivo controlaterale o da morte per qualsiasi causa. End-point secondari dello studio comprendevano la valutazione della sopravvivenza globale (OS), l incidenza di un carcinoma mammario controlaterale e tollerabilità e sicurezza a lungo termine. L importanza assegnata alla DFS deriva da precedenti osservazioni di correlazione tra DFS e OS e dal fatto che gli eventi prevenuti sono di primaria importanza (ancorché ciascuno di essi abbia una rilevanza clinica diversa). Sono stati inoltre analizzati altri 3 end-point: la sopravvivenza libera da carcinoma mammario (BCFS), il tempo alla ricaduta a distanza (TTDR) e il tempo al carcinoma mammario controlaterale. Slide 43 Coombes RC ASCO Annual Meeting Proceedings, Part I. J Clin Oncol June 20;24(Suppl.):18S, LBA 527. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;369: Slide 44 Nel periodo compreso tra febbraio 1998 e febbraio 2003, 4724 pazienti sono state randomizzate a ricevere, dopo 2-3 anni di trattamento con tamoxifene, rispettivamente exemestane (n = 2352) o tamoxifene (n = 2372). Le pazienti arruolate presentavano un età mediana pari a 64 anni, in circa la metà dei casi erano libere da metastasi linfonodali e nel 30% dei casi in entrambi i bracci di trattamento avevano ricevuto un precedente trattamento chemioterapico. Le caratteristiche delle pazienti erano ben bilanciate nei due bracci di trattamento. Dalla tabella riportata nella diapositiva è facile osservare come le caratteristiche riflettano quelle delle pazienti comunemente osservate nella pratica clinica (linfonodi positivi e linfonodi negativi; pretrattamento con chemioterapia presente o assente). Una piccola percentuale di pazienti (complessivamente 122; 2,4% nel braccio exemestane e 2,8% nel braccio tamoxifene) aveva un tumore negativo per i recettori per gli estrogeni (ER). Questo piccolo gruppo di pazienti era stato arruolato nello studio correttamente in quanto, al momento della randomizzazione, il dato non era conosciuto e solo a una successiva revisione è stato dimostrato che si trattava di pazienti con tumore ER-. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;369:

30 EXEMESTANE Dalla malattia metastatica al trattamento adiuvante del carcinoma mammario Nell articolo pubblicato su The Lancet nel 2007, sono stati presentati i risultati di efficacia dello studio IES sulla popolazione ITT a un follow-up mediano di 55,7 mesi; come si evince dalla diapositiva, il trattamento con exemestane dopo 2-3 anni di tamoxifene ha determinato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da malattia (DFS), con una riduzione del 24% (HR = 0,76, IC al 95% 0,66-0,88, p = 0,0001) del rischio di andare incontro a un evento (ricaduta di malattia, carcinoma mammario controlaterale, decesso per qualsiasi causa). Questo risultato conferma quanto emerso già nelle precedenti analisi a diversi follow-up e, come si può notare, le curve divergono precocemente e si mantengono separate durante tutto il follow-up. La differenza assoluta tra tamoxifene ed exemestane è stata del 3,3% a 2,5 anni. Questo beneficio si è mantenuto con la fine del trattamento a 5 anni dalla randomizzazione, con una differenza assoluta del 3,4%. Coombes RC ASCO Annual Meeting Proceedings, Part I. J Clin Oncol June 20;24(Suppl.):18S, LBA 527. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;369: Slide 45 Nell articolo pubblicato su The Lancet nel 2007, sono stati presentati i risultati di efficacia in termini di sopravvivenza libera da malattia (DFS) sulla popolazione con recettori per gli estrogeni (ER) positivi/sconosciuti. La popolazione analizzata costituisce circa il 98% delle pazienti arruolate in quanto esclude solo quelle con recettori per gli estrogeni negativi (2,4% e 2,8% della popolazione arruolata rispettivamente nel braccio exemestane e nel braccio tamoxifene). La scelta di presentare i dati relativi a tale gruppo di pazienti è stata approvata dal comitato indipendente per il controllo dei dati e della sicurezza dello studio IES (Intergroup Exemestane Study). A un follow-up mediano di 55,7 mesi, exemestane ha determinato una riduzione del rischio in termini di DFS del 25% (HR = 0,75, IC al 95% 0,65-0,87, p = 0,0001). La differenza assoluta tra tamoxifene ed exemestane è stata del 3,5% a 2,5 anni e del 3,5% a 5 anni dalla randomizzazione. Come si evince dalla diapositiva, il beneficio si è mantenuto costante durante tutto il follow-up. Coombes RC ASCO Annual Meeting Proceedings, Part I. J Clin Oncol June 20;24(Suppl.):18S, LBA 527. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;369: Slide 46

31 3 Exemestane nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario SLIDE KIT Tutti gli eventi che contribuiscono alla definizione di sopravvivenza libera da malattia (DFS) sono risultati ridotti con exemestane. Complessivamente, degli 809 eventi registrati a 55,7 mesi di follow-up mediano, 354 eventi sono stati riportati nel braccio exemestane e 455 nel braccio tamoxifene. Si noti che il numero delle ricadute a distanza è stato 257 con tamoxifene e 216 con exemestane, mentre il numero di carcinomi della mammella controlaterale è risultato quasi doppio con tamoxifene rispetto a exemestane (35 vs 18). Coombes RC ASCO Annual Meeting Proceedings, Part I. J Clin Oncol June 20;24(Suppl.):18S, LBA 527. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;369: Slide 47 Come emerge dalla diapositiva, nella quale viene valutata la sopravvivenza libera da malattia (DFS) nelle pazienti ER+/sconosciuti, uno degli aspetti più importanti dello studio IES è il fatto che il vantaggio di exemestane si è riprodotto in tutti i sottogruppi di pazienti analizzati, non essendo quindi possibile (a differenza di quanto accaduto per altri studi) individuare pazienti per le quali la sostituzione di tamoxifene con exemestane non sia vantaggiosa. L HR di una DFS adjusted per stato linfonodale, trattamento chemioterapico e terapia ormonale sostitutiva è risultato essere 0,74 (IC al 95% 0,64-0,85, p = 0,0001), confermando il beneficio osservato nelle analisi precedenti. Coombes RC ASCO Annual Meeting Proceedings, Part I. J Clin Oncol June 20;24(Suppl.):18S, LBA 527. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;369: Slide 48

32 EXEMESTANE Dalla malattia metastatica al trattamento adiuvante del carcinoma mammario La diapositiva riporta HR e IC al 95% relativi agli end-point addizionali (sopravvivenza libera da carcinoma mammario, tempo alla metastasi a distanza, tempo al carcinoma controlaterale). Come si evince dai dati, tutti gli end-point addizionali sono stati migliorati dallo switch a exemestane, sia nella popolazione ITT sia in quella ER+/sconosciuti. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;369: Slide 49 Nell articolo pubblicato su The Lancet nel 2007, sono stati mostrati i risultati relativi alla sopravvivenza globale. Come si evince dalla curva di sopravvivenza di Kaplan-Meier, a un follow-up mediano di 55,7 mesi exemestane ha determinato una riduzione del rischio di decesso del 15% in tutta la popolazione (ITT), con HR = 0,85 (IC al 95% 0,71-1,02, p = 0,08). Coombes RC ASCO Annual Meeting Proceedings, Part I. J Clin Oncol June 20;24(Suppl.):18S, LBA 527. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;369: Slide 50

33 3 Exemestane nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario SLIDE KIT In questa diapositiva viene riportato il dato di sopravvivenza globale relativo alla popolazione ITT in termini di cumulative hazard rate, dato dal quale emerge il beneficio del trattamento con exemestane. Coombes RC ASCO Annual Meeting Proceedings, Part I. J Clin Oncol June 20;24(Suppl.):18S, LBA 527. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;369: Slide 51 Nell articolo pubblicato su The Lancet nel 2007, sono stati presentati i risultati di sopravvivenza globale relativi alla popolazione ER+/sconosciuti. La popolazione analizzata costituisce circa il 98% delle pazienti arruolate, in quanto esclude solo quelle con recettori per gli estrogeni (ER) negativi (2,4% e 2,8% della popolazione arruolata rispettivamente nel braccio exemestane e nel braccio tamoxifene). La scelta di presentare i dati relativi a tale gruppo di pazienti è stata approvata dal comitato indipendente per il controllo dei dati e della sicurezza dello studio IES (Intergroup Exemestane Study). Come emerge dalla curva di Kaplan- Meier, il trattamento con exemestane ha determinato una riduzione del 17% del rischio di morte, con un HR = 0,83 (IC al 95% 0,69-1,00); tale riduzione risulta statisticamente significativa (p = 0,05) a vantaggio di exemestane. L end-point della sopravvivenza è ovviamente guardato con grande attenzione in particolar modo in questo setting di pazienti. Slide 52 Coombes RC ASCO Annual Meeting Proceedings, Part I. J Clin Oncol June 20;24(Suppl.):18S, LBA 527. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;369:

34 EXEMESTANE Dalla malattia metastatica al trattamento adiuvante del carcinoma mammario In questa diapositiva viene riportato il dato di sopravvivenza globale in termini di cumulative hazard rate nelle pazienti con ER+/sconosciuti, dato che conferma il beneficio del trattamento con exemestane. Coombes RC ASCO Annual Meeting Proceedings, Part I. J Clin Oncol June 20;24(Suppl.):18S, LBA 527. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;369: Slide 53 Complessivamente, il beneficio del trattamento con exemestane appare evidente nella popolazione in studio anche in termini di sopravvivenza globale. La OS adjusted per stato linfonodale, precedente trattamento chemioterapico e uso di terapia ormonale sostitutiva conferma che exemestane determina una riduzione pari al 17% del rischio di decesso, con HR = 0,83 (IC al 95% 0,69-0,99) e una p statisticamente significativa (p = 0,04). Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;369: Slide 54