grado di malignità a livello del collo dell utero, ma che determinano in entrambi i sessi altre manifestazioni a livello ano-genitale che vanno sotto

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1 A cura di Eligio Pizzigallo * MEDICINA Papilloma - Virus Un vaccino per la prevenzione dell infezione da papillomavirus, del tumore del collo dell utero e delle altre malattie correlate. ltre il 15% di tutti i tumori umani riconoscono la loro causa principale in un infezione persistente da virus o da altri agenti infettivi. Dopo la netta diminuzione dei casi di epatite B verificatasi in seguito all introduzione del vaccino contro il virus che la provoca, si è fatta strada l idea che i vaccini, oltre a ridurre enormemente la morbosità e la mortalità per le malattie infettive, possono contribuire in maniera consistente anche alla diminuzione di alcuni tipi di tumore, come appunto sta accadendo per il tumore del fegato che consegue all infezione persistente da virus dell epatite B. È questo anche il caso del cancro del collo dell utero, che per incidenza è al secondo posto tra i tumori che colpiscono le donne, poiché è stato ormai stabilito che alcuni virus, e precisamente i papillomavirus, rappresentano la causa necessaria (ma di per sé non sufficiente) che lo provoca. La disponibilità di un vaccino efficace contro i papillomavirus rappresenta oggi una realtà dalla quale ci si attende una netta diminuzione dell incidenza di questa neoplasia e, sia pure in tempi molto più lunghi, una possibile eradicazione dell infezione che lo provoca, così come è avvenuto per il vaiolo e per altre malattie infettive. I papillomavirus umani (HPV) al microscopio elettronico. I papillomavirus Il papillomavirus umano (HPV) è un virus molto comune dal momento che il 70-80% della popolazione lo incontra almeno una volta nella propria vita. Sono stati identificati oltre 200 tipi di papillomavirus, ad ognuno dei quali è stato assegnato un numero progressivo (HPV-1, HPV-2, ecc.). Di questi, circa 100 infettano l uomo, mentre gli altri sono stati isolati da numerose specie animali (mammiferi, uccelli, ecc.). Dei papillomavirus umani, circa 40 tipi infettano le mucose genitali, mentre gli altri possono essere isolati a livello di cute, testa, collo, apparato respiratorio ed altre regioni del corpo, ove provocano le cosiddette verruche volgari ed altre lesioni delle mucose orali, genitali e delle vie respiratorie che talvolta evolvono anch esse in senso tumorale. Tra gli oltre 40 tipi di HPV che infettano l apparato genitale maschile e femminile si distinguono: i tipi di HPV ad alto rischio oncogeno (complessivamente circa 15 tipi tra cui spiccano HPV16 e 18), che provocano il tumore del collo dell utero nella donna ed altri tumori ano-genitali, ed i tipi a basso rischio oncogeno (come l HPV6 e 11), che provocano lesioni benigne o a basso pugliasalute - trentadue - settembre 2008

2 grado di malignità a livello del collo dell utero, ma che determinano in entrambi i sessi altre manifestazioni a livello ano-genitale che vanno sotto il nome di condilomi. La struttura del papillomavirus (fig. 1) è costituita da un capside, involucro proteico esterno composto da 360 capsomeri formati dall assemblaggio delle proteine L1 ed L2, e da una parte centrale che contiene il DNA virale a doppia elica, composto da coppie di basi (fig. 2). Il genoma dell HPV, oltre a contenere i geni strutturali che sintetizzano le proteine capsidiche L1 ed L2, è in grado di codificare per numerose altre proteine (E1-E7) che il virus utilizza per molte altre funzioni. Particolarmente importanti sono le proteine E6 ed E7 per le loro proprietà oncogenetiche, ossia per la loro capacità di indurre la trasformazione neoplastica delle cellule in cui il virus si replica. Tale trasformazione si verifica proprio per la capacità delle proteine E6 ed E7 di inattivare due proteine cellulari ad attività anti - oncogenetica, le proteine p53 e prb. Si deve all integrazione del genoma virale nei cromosomi della cellula ospite ed alle proteine oncogenetiche, da esso indotte, se le cellule si immortalizzano e si trasformano in cellule tumorali, a più o meno rapida crescita. Storia naturale dell infezione da HPV e delle patologie tumorali correlate L HPV penetra attraverso microlesioni nelle cellule dello strato basale dell epitelio mucoso e, replicandosi, invade gli strati più superficiali, dai quali viene liberato Il 90% delle infezioni da HPV è asintomatico e si risolve spontaneamente. Tab. 1 Andamento delle infezioni da HPV ed incidenza di cancro invasivo del collo dell utero in base all età. nell ambiente circostante con lo sfaldamento delle cellule che lo contengono. Una volta che l infezione si è stabilita, il virus può essere eliminato grazie ai meccanismi di difesa dell ospite, compreso gli anticorpi rivolti verso le proteine capsidiche (come l L1). Nel 10% o più dei casi, a seconda del tipo di virus in causa, possono comparire le prime manifestazioni cliniche (anche solo a livello istologico e quindi esplorabili solo con il microscopio) che dopo molti anni possono condurre all insorgenza del tumore maligno, in particolare di quello del collo uterino. Oggi è possibile effettuare la diagnosi di infezione da HPV, anche in assenza di manifestazioni cliniche visibili ispettivamente o microscopicamente (attraverso l esame citologico e/o istologico), grazie alla tecnica di reazione polimerasica a catena (PCR) che consente di identificare la presenza del DNA virale ed anche di stabilire a quale tipo di HPV esso appartiene ( ad alto rischio o a basso rischio ). L infezione genitale da HPV viene acquisita prevalentemente attraverso il rapporto sessuale e rappresenta la più frequente tra le ITS (infezioni a trasmissione sessuale) in tutto il mondo. Pertanto la sua incidenza aumenta in maniera direttamente proporzionale con la precocità dell inizio dei rapporti sessuali e con il numero di partners sessuali. La trasmissione dell HPV attraverso altri tipi di contatti sessuali è meno frequente; è poco rilevante quella che avviene attraverso contatti con biancheria, effetti letterecci o strumenti medico-chirurgici potenzialmente infetti. L uso del preservativo conferisce una protezione limitata (in non più del 30% dei casi). È possibile la trasmissione intrapartum dalla madre al neonato, mentre la trasmissione intrauterina è irrilevante. Il 90% delle infezioni da papillomavirus è asintomatico e si risolve spontaneamente. Nei rimanenti casi si manifestano i condilomi anogenitali, patologie non particolarmente severe, ma il cui impatto nella popolazione non va sottovalutato a causa della fastidiosità della malattia e delle terapie di cui necessita, e le lesioni precancerose o francamente neoplastiche del collo dell utero, della vulva e della vagina nella donna (vedi tab.1). In definitiva il carcinoma del collo dell utero è un esito pugliasalute - trentatre - settembre 2008

3 raro per la donna di un infezione estremamente comune: per ogni milione di donne infettate da HPV, svilupperanno un anomalia citologica cervicale, svilupperanno CIN 3 (o carcinoma in situ) e svilupperanno un carcinoma della cervice. I casi di tumore cervicale stimati ogni anno in tutto il mondo sono circa (i 2/3 dei quali nei paesi in via di sviluppo). In Italia si registrano ogni anno 3500 nuovi casi con circa decessi. Nei Paesi più sviluppati (ad esempio negli Stati Uniti e nell Europa Occidentale) si è assistito negli ultimi anni ad una notevole deflessione dell incidenza di questo tumore grazie alla prevenzione secondaria che, pur non potendo prevenire l insorgenza della infezione, consente, attraverso lo screening (pap-test), la diagnosi precoce e quelle misure terapeutiche che sono in grado di evitare l evoluzione delle lesioni pre-cancerose o del carcinoma in situ verso le forme più invasive e per lo più letali. Se la persistenza dell infezione di HPV ad alto rischio rappresenta il fattore causale più importante (o necessario) per l insorgenza del tumore maligno, altre concause sono state individuate che ne facilitano l insorgenza. Tra queste occorre segnalare: la quantità di virus presente nel tessuto (carica virale), il grado di anomalie evidenziate dall esame istologico delle lesioni pre-cancerose, il fumo di sigaretta, il numero più elevato di gravidanze, l età più avanzata, la coesistenza di altre IST, l uso prolungato di contraccettivi orali, l immunodepressione ed altri fattori dell ospite. La prevenzione primaria ed il vaccino anti-papillomavirus Si intende per prevenzione primaria quella che riesce ad impedire l instaurarsi dell infezione. Prima dell introduzione del vaccino non vi era che una sola possibilità veramente efficace di prevenzione primaria: l astinenza completa dall attività sessuale o l instaurare un rapporto monogamico con partner non infetto e sicuramente fedele. Infatti l effetto protettivo del preservativo è stato dimostrato solo per una minoranza di rapporti protetti (30% circa) ed è comunque estremamente variabile in rapporto alle modalità di utilizzo, al tipo di rapporto, ecc. La forma più efficace di prevenzione primaria delle patologie infettive è sempre stata la vaccinazione ed il vaccino anti-papillomavirus sembra rappresentare oggi l unica vera possibilità di prevenire efficacemente il carcinoma del collo dell utero e le altre neoplasie HPV-correlate. Si tratta quindi di un nuovo importante strumento per la salute della donna, la cui efficacia non è ancora assoluta perché il vaccino è disponibile nei confronti di soli due tipi di HPV ad alto rischio (HPV 16 e 18) (Tab. 2). Esso non è in grado di prevenire quel 30% di tumori dell utero che sono provocati da HPV diversi dal 16 e dal 18. Per la prevenzione di questi ultimi occorrerà ancora contare sul Condilomi Genitali La patologia meno grave e più comune. Sull epitelio genitale si formano escrescenze ed ispessimenti facilmente riconoscibili. Sono fastidiosi, ma non hanno conseguenze severe. Richiedono un trattamento medico e possono essere trasmessi al partner. Lesioni Pre-Neoplastiche o Neoplasie localizzate Sono lesioni intraepiteliali (CIN) di diversa severità: CIN-1 = la forma di displasia meno severa; può regredire spontaneamente o evolvere verso il cancro. CIN-2 = lesioni precancerose più avanzate che possono interessare, oltre al collo dell utero, anche la vulva e la vagina; richiedono l intervento immediato del medico. CIN-3 = carcinoma in situ; neoplasia maligna che non sconfina dall epitelio del collo dell utero ma che richiede un intervento chirurgico immediato (es.: conizzazione). Cancro Invasivo del Collo dell Utero, della Vulva e della Vagina Potenzialmente letale, se non diagnosticato e curato in tempo. Tab. 2 Manifestazioni cliniche dell infezione da HPV dell apparato genitale femminile. pugliasalute - trentaquattro - settembre 2008

4 pap-test che non deve essere assolutamente abbandonato, almeno fino a quando non andranno a buon fine i tentativi di ottenere un vaccino polivalente, vale a dire efficace contro tutti i tipi di HPV genitali fino ad ora noti, o addirittura totipotente, vale a dire in grado di proteggere contro qualunque tipo di HPV. I vaccini anti-hpv per i quali attualmente è stata autorizzata la commercializzazione in Italia contengono particelle virus-simili (VLP, Virus-like Particle) che rappresentano gusci vuoti di virus completi. Come per il vaccino antiepatite B, essi sono stati ottenuti, grazie a tecniche di biologia molecolare, inserendo la porzione del genoma virale che provvede alla sintesi delle VLP nell acido nucleico di microrganismi (Saccaromyces cerevisiae o Baculovirus) che ne riproducono grandi quantità in coltura. Trattandosi di particelle prive di DNA virale non possono determinare infezioni e, tantomeno, lesioni pre-neoplastiche o tumori. Nella sperimentazione fino ad ora condotta si sono dimostrati assai ben tollerati. Gli effetti collaterali sono scarsi e nessun evento di particolare gravità insorto dopo la vaccinazione si è potuto correlare con quest ultima. Ciò non vuol dire che quando la vaccinazione sarà diventata di massa non potrà comparire anche qualche effetto collaterale di un certo rilievo, come accade per tutte le vaccinazioni, compreso quelle che si sono dimostrate di maggiore utilità nella storia dell umanità (antivaiolosa, antipoliomelite, ecc.). Si tratta comunque di una vaccinazione che può essere assimilata a quelle più innocue, come la vaccinazione anti-epatite B. Per ciò che riguarda la sua efficacia, non avrebbe molto senso dimostrare che impedisca solo l infezione da HPV o la sua persistenza (cosa non tanto semplice da verificare). Né si possono attendere i decenni necessari per verificare che effettivamente i soggetti vaccinati non vadano incontro al tumore del collo dell utero o agli altri tumori HPVcorrelati. Per questo si è accettato che il cosiddetto endpoint potesse essere rappresentato dalla dimostrazione che il vaccino previene l insorgenza di lesioni precancerose in Il genoma del papillomavirus. maniera statisticamente significativa. Questa dimostrazione è già stata ottenuta e, nei 36 mesi di durata delle sperimentazioni che risultano completate, nessuna manifestazione pre-cancerosa di una certa entità (CIN 2 e CIN 3) si è verificata nelle donne vaccinate che non avevano ancora contratto l infezione prima della vaccinazione. Esistono certamente alcuni punti ancora oscuri che soltanto il tempo potrà permettere di definire. Il più importante è quello relativo alla durata dell effetto protettivo del vaccino. Oggi sappiamo che gli anticorpi indotti dalla vaccinazione conservano il loro effetto protettivo per 3-5 anni. Non si può escludere che possano essere necessarie ulteriori iniezioni di richiamo da effettuare successivamente. Per ora sono sufficienti tre somministrazioni del vaccino da effettuare a distanza di 1-2 mesi dalla prima per la seconda ed a distanza di 6 mesi per la terza. L altro problema è quello del reale impatto che potranno avere anche in futuro le eventuali infezioni da HPV ad alto rischio, diversi dai due tipi di virus contro i quali il vaccino attuale è in grado di proteggere efficacemente. Ma non si può escludere che l immunizzazione indotta dal vaccino possa estendersi anche verso altri tipi di HPV, con il perfezionarsi delle tecniche vaccinali. Il bersaglio della vaccinazione Come è stato già detto (fig. 3) l infezione da HPV si acquisisce precocemente, in rapporto all inizio dei rapporti sessuali: la sua incidenza è massima in età adolescenziale ed all inizio dell età adulta. Le malattie provocate dagli HPV si manifestano invece in età più avanzata, in particolare per il carcinoma del collo dell utero che raggiunge l incidenza più elevata intorno ai 40 anni e che si mantiene sempre su livelli elevati nelle successive due decadi. pugliasalute - trentacinque - settembre 2008

5 Proprio per questo andamento epidemiologico, è opportuno che la vaccinazione venga effettuata il più precocemente possibile in rapporto soprattutto all età di inizio dei rapporti sessuali. Essa è pertanto indicata negli adolescenti tra i 9 e i 15 anni, nei quali si sono peraltro ottenute le migliori risposte anticorpali al vaccino, e nelle giovani donne tra i 16 ed i 26 anni. Per la vaccinazione che viene offerta gratuitamente nei Paesi più sviluppati, tra cui l Italia, l età più indicata sembra essere, per vari motivi, il dodicesimo anno di età. Innanzitutto perché in questa età la probabilità di aver contratto l infezione è assai bassa e, d altra parte, l efficacia del vaccino si dimezza nelle donne che hanno già avuto rapporti sessuali. La vaccinazione non è per ora consigliabile in gravidanza e questo rappresenta un evento raro prima del compimento del 12 anno. Inoltre la frequenza della scuola dell obbligo facilita la realizzazione di un offerta attiva della vaccinazione e l eventuale recupero, anche nei gruppi socialmente svantaggiati. È più agevole inoltre, in questa età, l inserimento del nuovo vaccino nel calendario vaccinale dell infanzia, come è già stato sperimentato in Italia per la vaccinazione contro l epatite B. Ciò detto, bisogna anche evidenziare come la vaccinazione dovrebbe essere consigliata a tutte le altre donne di età superiore ai 12 anni che attualmente, nel nostro Paese, potrebbero acquistare il vaccino ad un prezzo nettamente inferiore a quello di mercato (per le 3 somministrazioni, circa 370 euro invece di 560). Se la vaccinazione è consigliabile particolarmente per le donne che non hanno avuto ancora rapporti sessuali, la sua efficacia rimane, ed è quindi consigliabile almeno fino ai 25 anni, anche per chi risultasse già infettato da uno o più HPV. Infatti la vaccinazione lo proteggerà contro gli altri tipi di virus, contenuti nel vaccino, con i quali non è ancora venuto in contatto. È ancora presto per estendere la vaccinazione anche al sesso maschile, perché l efficacia protettiva in questo caso L'efficacia del vaccino si dimezza nelle donne che hanno già avuto rapporti sessuali non è stata ancora dimostrata ed anche perché i costi di una vaccinazione di massa per entrambi i sessi potrebbero essere proibitivi, anche in base ad un analisi costo-beneficio. Esistono indubbiamente alcuni aspetti critici che la vaccinazione anti-hpv ha già sollevato e che la vaccinazione gratuita nel 12 anno di età potrà ancora più facilmente evidenziare. Trattandosi della prima vera vaccinazione contro un IST (Infezione Sessualmente Trasmessa), le implicazioni sociali e di tipo comunicativo non vanno sottovalutate, soprattutto per il target cui la vaccinazione deve prioritariamente rivolgersi, ossia le dodicenni. Inoltre è importante continuare a sottolineare che la vaccinazione non sostituisce il pap-test nella prevenzione del cancro del collo dell utero, affinché non vi siano impatti negativi sulle politiche di screening che sono ancora prioritarie. Oltre alla minore adesione allo screening, bisogna evitare che il vaccino determini false attese o falsa sicurezza verso altre infezioni sessualmente trasmesse. Benché ci siano tutte le premesse affinché il vaccino anti-hpv segni un altra pietra miliare nella storia della medicina e dell umanità intera, come il primo vero tentativo di sconfiggere con esso il cancro, non bisogna nascondersi le difficoltà di ogni tipo, non ultime quelle economiche che vedono particolarmente svantaggiato il Sud del mondo, ove peraltro è più diffuso proprio quel tumore che bisogna sconfiggere. Occorre una sinergia di azioni e di interazioni che devono vedere impegnati, oltre ai Dipartimenti di Sanità Pubblica e Servizi vaccinali, anche Medici di Famiglia e Pediatri di libera scelta, Consultori Familiari, Centri di Screening ed Ambulatori per le Infezioni Sessualmente Trasmesse, Reparti di Ostetricia e Pediatria. Occorre ancora coinvolgere, oltre alle Società Scientifiche ed agli Ordini dei Medici, le Scuole, le Comunità, le Farmacie, le Associazioni di donne, i genitori e l intera cittadinanza. Con la strategia che è stata approvata, nel nostro Paese, dal Ministero della Salute e della Conferenza Stato-Regioni, ci si propone di raggiungere con le tre dosi di vaccino una copertura del 95 % della popolazione-target delle dodicenni, entro 5 anni dall inizio del programma di vaccinazione. Alcune regioni, come il Piemonte, hanno deliberato l offerta gratuita del vaccino ad una coorte di sedicenni insieme a quella delle dodicenni. Non è escluso che la gratuità della vaccinazione si possa estendere ulteriormente nella fascia di età maggiormente a rischio (donne fino ai 25 anni) e/o nel sesso maschile. Nel frattempo però avremo focalizzato meglio i pro e i contro delle varie soluzioni che vanno sicuramente contestualizzate nei tempi e nei luoghi in cui si applicano, tenendo conto anche di eventuali altre priorità e/o peculiarità di questa o quella regione, di questo o quel Paese. * Direttore Clinica Malattie Infettive Università G. D Annunzio - Chieti pugliasalute - trentasei - settembre 2008