Dott. Pietro Schino Responsabile U.O.S. di Fisiopatologia Respiratoria Ente Ecclesiastico F. MIULLI Acquaviva delle Fonti (BA)

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1 Dott. Pietro Schino Responsabile U.O.S. di Fisiopatologia Respiratoria Ente Ecclesiastico F. MIULLI Acquaviva delle Fonti (BA)

2 Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e prevenzione della BPCO: DEFINIZIONE DI BPCO La BPCO, malattia frequente, prevenibile e trattabile, è caratterizzata da una limitazione persistente al flusso aereo, che è in genere evolutiva e si associa ad una aumentata risposta infiammatoria cronica agli inquinanti inalatori a carico delle vie aeree e dei polmoni Riacutizzazioni dei sintomi e comorbidità croniche contribuiscono alla gravità complessiva nel singolo paziente 2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

3 Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e prevenzione della BPCO: Meccanismi di sviluppo della ostruzione bronchiale nella BPCO Malattia delle piccole vie aeree Infiammazione Fibrosi delle pareti Tappi intraluminali Aumento delle resistenze Distruzione del parenchima polmonare Perdita di attacchi alveolari e bronchioli respiratori Riduzione della forza di retrazione elastica Limitazione al flusso aereo 2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

4 La BPCO porta alla limitazione del flusso espiratorio I broncodilatatori migliorano il controllo dei sintomi e gli esiti clinici

5 Niewoehner DE. N Engl J Med 362: , 2010

6 OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO - Ridurre la dispnea e la tosse - Ridurre le riacutizzazioni - Ridurre la mortalità - Ridurre l iperinsufflazione - Aumentare la tolleranza allo sforzo - Migliorare la qualità della vita - Aumentare la Capacità Inspiratoria PREVENIRE L EVOLUZIONE DELLA MALATTIA GOLD, 2014

7 Rischio (Classificazione GOLD di gravità della ostruzione bronchiale) Rischio (Anamnesi di riacutizzazioni) Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e prevenzione della BPCO: Valutazione combinata di gravità della BPCO 4 3 (C) (D) > 2 riacutizzazioni o > 1 con ospedalizzazione 2 1 (A) CAT < 10 Sintomi (B) CAT > 10 mmrc 0-1 mmrc > 2 Dispnea 2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 1 riacutizzazione senza ospedalizzazione 0

8 Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e prevenzione della BPCO: opzioni terapeutiche: broncodilatatori I broncodilatatori costituiscono i farmaci di prima scelta per il trattamento sintomatico della BPCO I broncodilatatori possono essere prescritti sia al bisogno che in maniera regolare con la finalità di alleviare e/o prevenire i sintomi respiratori I principali broncodilatatori sono i beta2-agonisti, gli anticolinergici, le teofilline e le associazioni fra loro La scelta del trattamento dipende sia dalla disponibilità dei farmaci che dalla risposta individuale sia in termini di efficacia che di effetti collaterali 2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

9 Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e prevenzione della BPCO: opzioni terapeutiche: broncodilatatori I farmaci broncodilatatori a lunga durata d azione sono più semplici da usare e più efficaci nell alleviare i sintomi rispetto ai farmaci broncodilatatori a breve durata d azione I farmaci broncodilatatori a lunga durata d azione riducono le riacutizzazioni ed le conseguenti ospedalizzazioni, riducono I sintomi e migliorano la qualità della vita Rispetto all aumento di dose di un singolo broncodilatatore, la combinazione di farmaci broncodilatatori con diverso meccanismo d azione migliora l efficacia e riduce i rischi di effetti collaterali 2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

10 Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e prevenzione della BPCO: opzioni terapeutiche: terapia combinata il trattamento regolare con steroidi inalatori combinati con broncodilatatori beta2 agonisti a lunga durata d azione è più efficace dei singoli componenti nel migliorare la funzionalità respiratoria e la qualità di vita, e nel ridurre la frequenza di riacutizzazioni in pazienti con BPCO moderato-grave Il trattamento regolare combinato con steroidi inalatori broncodilatatori beta2 agonisti a lunga durata d azione aumenta il rischio di polmonite L aggiunta a un trattamento regolare con steroidi inalatori + broncodilatatori beta2 agonisti a lunga durata d azione di un anticolinergico (tiotropio) sembra portare ulteriori benefici 2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

11 Anche le Linee Guida Italiane considerano i Broncodilatatori come la terapia centrale della BPCO O2 LABA + LAMA + ICS LABA + LAMA LABA o LAMA con -ove possibileaumento del dosaggio Documento La gestione clinica integrata della BPCO, 2014, AIMAR, AIPO, SIMER, SIMG, Ministero della Salute, AGE.NA.S.

12 Antagonismo Funzionale (LABA) PG SP ACh LT BR ET

13 Antagonismo Recettoriale Competitivo (LAMA) LT SP ACh PG BR ET

14 short, long and ultralong-acting antimuscarinics Drug Onset of action Duration of action Ipratropium min 4-6 hrs Oxitropium min 6-8 hrs Aclidinium min 12 hrs Tiotropium min 24 hrs Glycopyrronium 5 min 24 hrs

15 La localizzazione dei recettori per i farmaci inalatori Recettori per corticosteroidi Recettori per β 2 agonisti Recettori per anticolinergici Rappresentazione grafica da 11. Rappresentazione grafica da 12. Rappresentazione grafica da 13 e Alveoli - Cellule dell endotelio vascolare - Cellule del muscolo liscio vascolare - Cellule dell epitelio bronchiale - Pareti degli alveoli - Muscolatura bronchiale - Cellule dell epitelio vie aeree - Endotelio vascolare - Tessuto muscolare liscio bronchioli e larghe vie aeree - Ghiandole submucosali - Muscolatura bronchiale - Cellule epiteliali - Terminazioni nervose - Ghiandole submucosali 11. Adcock I et al, Am J Respir Crit Care Med 1996; 82: Barnes Pj et al, Nature 1982; 299 (5882): Fryer A et al, Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: Goodman &Gilman, Le Basi Farmacologiche della farmacologia, Decima edizione, Ed. McGraw-Hill.

16 Riacutizzaioni/anno Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e prevenzione della BPCO: Trattamento della BPCO stabile: Trattamento farmacologico Prima scelta GOLD 4 GOLD 3 C ICS + LABA o LAMA D ICS + LABA e/o LAMA > 2 o > 1 con ospedalizzazione GOLD 2 GOLD 1 A SAMA prn o SABA prn B LABA o LAMA 1 senza ospedalizzazione) 0 CAT < 10 mmrc 0-1 CAT > 10 mmrc > Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

17 Riacutizzaioni/anno Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e prevenzione della BPCO: trattamento farmacologico della BPCO stabile Seconda scelta GOLD 4 GOLD 3 C - LAMA e LABA o - LAMA e inib. PDE4 o - LABA e inib. PDE4 D ICS + LABA and LAMA o ICS + LABA e inib. PDE4 o LAMA e LABA o LAMA e Inib. PDE4 > 2 o > 1 con Ospedalizzazione GOLD 2 GOLD 1 A LAMA o LABA o SABA e SAMA LAMA e LABA B 1 (senza Ospedalizzazione) 0 CAT < 10 mmrc 0-1 CAT > 10 mmrc > Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

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20 mortalità A: patients with no acute exacerbations of COPD Aumenta con il numero di riacutizzazioni/ anno B: patients with 1 2 acute exacerbations of COPD requiring hospital management; ; group C, patients with 3 acute exacerbations of COPD.

21 Disegno dello studio: -Multicentrico -Randomizzato -doppio cieco Pazienti con BPCO di grado moderato-grave (30% <FEV1< 50 % ) OUTCOMES Funzionalità respiratoria Sintomi (dispnea,tosse,espettorato) Riacutizzazioni e ricorso a farmaci al bisogno Stato di salute

22 Lo studio indica il ruolo chiave dei CSI nel trattamento della BPCO e che la loro sospensione determina un peggioramento clinico, anche quando è in atto un trattamento con LABA

23 Randomizzato, doppio cieco, gruppi paralleli, controllato vs placebo 114 pazienti con BPCO di grado moderato-grave, steroido- naive da almeno 6 mesi, fumatori o ex fumatori, iperreattività bronchiale di grado moderato, randomizzati a: FP + Salmeterolo per 30 mesi FP 500 mcg bid per 30 mesi FP 500 mcg bid per 6 mesi + placebo per 24 mesi (sosp. di FP) placebo Lapperre et al., Ann Int Med 2009

24 Randomizzato, doppio cieco, gruppi paralleli, controllato vs placebo 114 pazienti con BPCO di grado moderato-grave, steroido- naive da almeno 6 mesi, fumatori o ex fumatori, iperreattività bronchiale di grado moderato, randomizzati a: FP + Salmeterolo per 30 mesi FP 500 mcg bid per 30 mesi FP 500 mcg bid per 6 mesi + placebo per 24 mesi (sosp. di FP) placebo Lapperre et al., Ann Int Med 2009

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26 Severe exacerbations 62% Bud/form + TIO Hospitalizations/ED visits 65% (p<0.01) PBO + TIO Bud/form + TIO

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28 Probabilità di morte (%) Studio TORCH: differenza non significativa sulla mortalità tra trattamento di associazione e singolo broncodilatatore Effetto del trattamento sulla probabilità di morte per tutte le cause 18 Placebo Salmeterolo Fluticasone Terapia di combinazione HR=0,825 (95% CI, 0,681-1,002) p=0,052 (log-rank test) Settimane Endpoint primario non raggiunto: Mortalità per tutte le cause a 3 anni di salmeterolo/fluticasone rispetto a placebo Risultati: 15,2% vs 12,6% (p=0,052) ARR=2,6% RRR=17,5% Modificata da: Calverley PM, et al. N Engl J Med 2007;356(8):775-89

29 Providing Answers To Healthcare by Observational Studies Combination of budesonide/ formoterol more effective than fluticasone/ salmeterol in preventing exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease. The PATHOS study Larsson K, Janson C, Lisspers K, Jørgensen L, Stratelis G, Telg G, Ställberg B, Johansson G. Journal of Internal Medicine 2013 DOI: /joim.12067

30 OBIETTIVI DELLO STUDIO Confrontare l efficacia in Real Life delle due combinazioni fisse approvate per il trattamento della BPCO: budesonide/formoterolo Turbuhaler fluticasone/salmeterolo Diskus

31 RIACUTIZZAZIONI DI BPCO SAL/FLU (n=2734) BUD/FORM (n=2734) RR (95% CI) Riacutizzazioni 80 NNT = 3.4 ** ,6% 0.74 (0.69, 0.79) Steroidi orali ** - 26% 0.74 (0.68, 0.81) Antibiotici ** - 30% 0.70 (0.66, 0.75) Ospedalizzazioni ** NNT = 16-29,1% 0.71 (0.65, 0.78) Accessi in PS 2,7 3,4 * - 21% 0.79 (0.71, 0.89) 0,0 20,0 40,0 Event 60,0 rate per ,0 patient-years 100,0 120,0 140,0 160,0 Eventi per 100 pazienti-anno **p< *p=0.0003

32 Trattamento della BPCO stabile: punti chiave L inibitore della fosfodiesterasi-4, roflumilast, è in grado di ridurre le riacutizzazioni in pazienti con BPCO caratterizzata da VEMS < 50% del teorico, sintomi di bronchite cronica e frequenti riacutizzazioni

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34 Roflumilast può aiutare a far passare i pazienti dal fenotipo frequente riacutizzatore al più stabile fenotipo di infrequente riacutizzatore

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37 Perchè è importante la duplice broncodilatazione? Razionale per la terapia di combinazione nella BPCO Gli antimuscarinici sono più efficaci nelle vie aeree prossimali I β-agonisti sono relativamente più efficaci nelle via aeree distali

38 LAMA/LABA: combinazioni fisse La combinazione fissa di LAMA e LABA nello stesso device è utile per incrementare la compliance e semplificare la gestione della BPCO Associazioni fisse nuove o in corso di sperimentazione Glicopirronio/indacaterolo Tiotropio/olodaterolo Glicopirrolato/formoterolo Aclidinio/formoterolo Umeclidinium/vilanterol

39 Efficacia dell associazione LAMA + LABA nella BPCO Rispetto alla monoterapia, la terapia combinata LABA + LAMA Migliora la capacità inspiratoria e riduce l iperinsufflazione Migliora la dispnea Ha un trend positivo sugli score di valutazione dei sintomi e sull uso di rescue medications È in genere ben tollerata Sono necessari nuovi studi che ne valutino l efficacia sulla qualità di vita del paziente e sulle riacutizzazioni van der Molen T, et al. Prim Care Respir J 2012;21(1):101-8

40 La broncodilatazione combinata LABA/LAMA nella BPCO Le attuali linee guida raccomandano l aggiunta di un secondo broncodilatatore alla terapia iniziale della BPCO moderata, al fine di massimizzare la broncodilatazione Sono stati effettuati trial clinici sulle seguenti combinazioni Formoterolo + tiotropio Arformoterolo o formoterolo nebulizzati + tiotropio Salmeterolo + tiotropio Indacaterolo + tiotropio Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 2011 Cazzola M, et al. Pulm Pharmacol Ther 2010;23(4):257-67

41 Razionale per la broncodilatazione combinata nella BPCO Combinare broncodilatatori con diversi meccanismi d azione può aumentare l efficacia e diminuire il rischio di eventi avversi rispetto all aumento della dose del singolo broncodilatatore Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 2011 van der Molen T, et al. Prim Care Respir J 2012;21(1):101-8

42 Calibro delle vie aeree Modello schematico degli effetti dei broncodilatatori a lunga durata d'azione (una o due volte al giorno) rispetto a quelli a breve durata d'azione (quattro volte al giorno) sul tono delle vie aeree nelle 24 ore 1x die 2x die 4x die FEV 1 di valle Beeh & Beier, Adv Ther Tempo (ore)

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44 FEV 1 (L) LABA/LAMA COMBINATION IN COPD P<0.05 at all points >300mL FEV 1 on day 7 QVA /50 (n=142) (indacaterol + glycopyrronium) Indacaterol 300 µg (n=140) Indacaterol 600 µg (n=142) Placebo (n=140) van Noord JA et al: Thorax 2010 Time (h)

45 Co-administration of indacaterol and glycopyrronium significantly improved lung function after first dose (Day 1) and at Week 12 versus indacaterol alone Δ=74 ml* Δ=64 ml* *p< (Primary endpoint) Vincken W, et al. Int J COPD 2014: 9,

46 Co-administration of indacaterol and glycopyrronium showed significant improvements in FEV 1 at all time points from 30 min 4 h and 24 h post-dose on Day 1 and Week 12 versus indacaterol alone Day 1 (n=226) (n=219) Week 12 P<0.001 at all time points from 30 min 4 h and at 24 h, except at 24 h on week 12 where P<0.01 Vincken W, et al. Int J COPD 2014: 9,

47 Increase from baseline in TDI focal score Patients achieving 1 point improvement in TDI (%) Co-administration of indacaterol and glycopyrronium significantly improved dyspnea versus indacaterol alone at Week 12 3,0 Δ 0.494, p=0.037 OR 1.97: 95% CI , p= ,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0, n=207 n=209 n=207 n=209 Indacaterol 150 µg od+ glycopyrronium 50 µg od* Indacaterol 150 µg od+ placebo *Indacaterol and glycopyrronium were co-administered via separate Breezhaler devices Vincken W, et al. Int J COPD 2014: 9,

48 Change from baseline in daytime respiratory symptom score Co-administration of indacaterol and glycopyrronium significantly improved mean daytime respiratory symptom scores and days able to perform usual activities Percentage days able to perform usual daily activities (%) daytime respiratory symptom score at Week 12 Mean Days able to perform usual activities over 12 weeks 0 (n=212) (n=214) Δ 6.2, p= , , ,3 10-0,4 Δ -0.1, p= ,8 30,5 (n=212) (n=214) Indacaterol 150 µg od+ glycopyrronium 50 µg od* Indacaterol 150 µg od+ placebo *Indacaterol and glycopyrronium were co-administered via separate Breezhaler devices. Vincken W, et al. Int J COPD 2014: 9,

49 ILLUMINATE study design 26-week, multicentre, randomised, double-blind, parallel-group, double-dummy study Pre-randomisation period Double-blind treatment period 30-day post-safety follow-up Pre-screening washout period Run-in period* QVA /50 µg once daily via Breezhaler device Salmeterol/fluticasone 50/500 µg twice daily via Accuhaler device Day-21 to Day-15 Visit 1 Visit 2 Day-14 to Day-1 Visit 3 Randomisation Day-1 to Day-184 Visit 7 *Salbutamol as needed can be used throughout the study as rescue medication; Accuhaler is a registered trade mark of GSK Group Ltd Vogelmeier C, et al. Lancet Resp Med (1): 51-60

50 Study endpoints Primary endpoint standardized area under the curve from 0 to 12 h post-dose for FEV 1 (FEV 1 AUC 0 12h ) at 26 weeks Secondary endpoints pre-dose trough FEV 1 peak FEV 1 FVC AUC 0-12h peak FVC pre-dose trough FVC serial spirometry transition dyspnoea index (TDI) focal scores St. George s Respiratory Questionnaire (SGRQ-C) total scores rescue medication use patient reported clinical symptoms safety assessed by recording treatment-emergent AEs and monitoring vital signs Vogelmeier C, et al. Lancet Resp Med (1): 51-60

51 FEV 1 (L) Improvements of FEV 1 from 0-12 h post-dose at Week 12 1,85 SFC QVA149 1,75 1,65 1,55 1,45 1, Time post-dose (hours) Data are LSM (SE); treatment differences: p< for QVA149 versus SFC at each assessed timepoint; FEV 1 =forced expiratory volume in 1 second; SFC=salmeterol/fluticasone; LSM=least squares means; SE=standard error; QVA149 (n= ), SFC (n= ) Vogelmeier C, et al. Lancet Resp Med (1): 51-60

52 Indacaterolo/glicopirronio ha prodotto broncodilatazione significativamente maggiore vs fluticasone/salmeterolo - Studio ILLUMINATE Indacaterolo/glicopirronio SFC Giorno 1 Settimana 12 Settimana 26 (endpoint primario) Vogelmeier et al, Lancet Respir Med 2012

53 Modifica del punteggio totale TDI rispetto al basale Indacaterolo/glicopirronio ha migliorato significativamente il punteggio totale TDI vs. fluticasone/salmeterolo alle settimane 12 e 26 - Studio ILLUMINATE Fluticasone/salmeterolo Indacaterolo/glicopirronio 0.59* 0.76** Settimana 12 Settimana 26 **p<0.01, *p<0.05 Vogelmeier et al, Lancet Respir Med 2012

54 Study design 26-week, multicentre, randomized, double-blind, parallel-group, placebo and active controlled Pre-randomisation period Placebo, n=234 Pre-screening period Screening period QVA /50 μg once daily, n=475 Glycopyrronium 50 μg once daily, n=477 Indacaterol 150 μg once daily, n=475 OL Tiotropium 18 μg once daily, n=483 Day -21 to Day -15 Day -14 to Day -1 Day 1 to Day 184 Visit 1 Visit 2 Randomisation visit 3 Bateman ED et al ERJ 2013

55 Assessments and outcome measures Primary objective to demonstrate superiority in trough FEV 1 (defined as the mean of FEV 1 values at 23 h 15 min and 23 h 45 min post dose) at Week 26 for QVA149 versus its mono-components indacaterol 150 µg and glycopyrronium 50 µg Key secondary objectives TDI focal score and SGRQ total score at Week 26 daily rescue medication use over 26 weeks Important secondary objectives to determine the effects of QVA149, indacaterol and glycopyrronium compared with placebo in terms of improvement of trough FEV 1 to evaluate whether QVA /50μg is at least as effective as open-label (OL) tiotropium 18 μg in terms of trough FEV 1 following 26 weeks of treatment Other secondary objectives effects of treatments on dyspnoea, health status, patient symptoms, use of rescue medication, safety and tolerability and cardiovascular safety compared to placebo other lung function endpoints (area under the curve [AUC] from 0 4 h [AUC 0 4h ] for FEV 1, peak FEV 1, 12/24 hour serial spirometry in a subset of patients) Bateman ED et al ERJ 2013

56 Trough FEV 1 at Week 26 was significantly improved with QVA149 compared with all other groups =0.13 L, p<0.001 =0.13 L, p<0.001 =0.12 L, p<0.001 =0.2 L, p<0.001 Primary endpoint =0.07 L, p<0.001 =0.09 L, p<0.001 =0.08 L, p<0.001 n=232 n=474 n=476 n=473 n=480 Values are least squares mean ± SE Bateman ED et al ERJ 2013

57 Indacaterolo/glicopirronio mantiene la broncodilatazione per 24 ore e significativamente migliore vs monocomponenti e tiotropio Indacaterolo/Glicopirronio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto a placebo (p <0.001), glicopirronio (p <0,05), tiotropio (p <0,05) e indacaterolo (p <0,05) in ogni punto temporale tranne che a 23h 15m vs glicopirronio e che 22h e 23h 45m vs tiotropio Bateman ED et al. Dual bronchodilation with QVA149 versus single bronchodilator therapy: the SHINE study ERJ 2013

58 LS mean of FEV 1 (L) Serial spirometry showed that QVA149 provided rapid and sustained bronchodilation at Week 26 Treatment Placebo n=31 QVA /50 µg n=66 Indacaterol 150 µg n=64 Glycopyrronium 50 µg n=63 OL Tiotropium 18 µg n=70 QVA149 superior to placebo (p<0.001) and indacaterol (p<0.05) at all assessed timepoints; superior to glycopyrronium at all assessed timepoints (p<0.05), except 23 h 45 min; superior to tiotropium at all assessed timepoints (p<0.05), except 22 h and 23 h 45 min.; n, number per treatment group in the serial spirometry subset of the full analysis set Bateman ED et al ERJ 2013

59 TDI focal score was improved with QVA149 at Week 26 =0.84*** =0.89*** =0.58 =1.09*** = 0.21 ns = 0.51 =0.26 ns n=232 n=474 n=476 n=424 n=480 ***p<0.001; p=0.017; p=0.007; ns=not significant; Values are least squares mean ± SE Bateman ED et al ERJ 2013 Appendix figure

60 Indacaterolo/glicopirronio ha dimostrato un FEV 1 di valle significativamente piu alto in confronto ai monocomponenti e tiotropio Bateman ED et al. Dual bronchodilation with QVA149 versus single bronchodilator therapy: the SHINE study ERJ 2013

61 SPARK study design 64-week, multicenter, randomized, double-blind, parallel-group and active controlled study Pre-randomization Period Double-blind Treatment Period* Variable Double-blind Treatment Period* QVA /50μg qd via Breezhaler Prescreening Screening/ Run-in period Glycopyrronium 50μg qd via Breezhaler Open-label tiotropium 18μg qd via Handihaler Day -21 to Day -15 Day -14 to Day -1 Day 1 to Week 64 Week 64 to Week 76 Visit 1 Visit 2 Randomization Visit 3 Visit 16 Visit 18 *QVA149 and glycopyrronium both were double-blind treatments, while tiotropium was open-label; The double-blind treatment period could be extended to a total of 76 weeks; this extension period was designed to increase the number of exacerbation events to ensure the study achieved the exacerbation rate prespecified for analysis; Handihaler is a registered device of Boehringer Ingelheim to deliver tiotropium Wedzicha JA, et al. Lancet Resp Med (3):

62 Study endpoints Primary endpoint Rate of moderate to severe COPD exacerbations during the treatment period Secondary endpoints Rate of all COPD exacerbations (mild, moderate and severe) Pre-dose or trough FEV 1 St. George s Respiratory Questionnaire (SGRQ-C) total score Use of rescue medication Safety (monitoring any adverse events during and up to 30 days after last study dose) Wedzicha JA, et al. Lancet Resp Med (3):

63 SPARK Wedzicha JA et al. Lancet Respir Med 1: , 2013

64 Indacaterolo/glicopirronio riduce la frequenza di tutte le riacutizzazioni significativamente in confronto a glicopirronio e tiotropio Studio SPARK Wedzicha JA. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study, Lancet 2013

65 Patients (%) Percentages of patients achieving the minimum clinically important difference ( 4 units) in SGRQ score QVA149 Glycopyrronium Tiotropium *p= p= *p=0.026 p=0.040 *p= p= *p= p= *p=0.055 p= Weeks p-values are calculated for odds ratios. *QVA149 vs glycopyrronium; QVA149 vs tiotropium Wedzicha JA, et al. Lancet Resp Med (3):

66 SGRQ total score SGRQ total score was significantly improved with QVA149 vs glycopyrronium and tiotropium QVA149 *p= p< Glycopyrronium Tiotropium * p= p=0.011 *p= p< *p= p< * p= p= Weeks Data are Least Squares Means ± Standard Errors; *QVA149 vs glycopyrronium; QVA149 vs tiotropium Wedzicha JA, et al. Lancet Resp Med (3):

67 Rates of COPD exacerbations Treatment Total no of exacerbations No of exacerbations per patient mean (SD) Annualized Rate (95% CI) a Mild exacerbations (6969 events) QVA149 (n=729) (3.50) 2.51 (2.25, 2.80) Glycopyrronium (n=739) (3.89) 2.96 (2.66, 3.29) Tiotropium (n=737) (3.97) 2.98 (2.68, 3.32) Moderate/ severe exacerbations (2610 events) QVA149 (n=729) (1.35) 0.84 (0.75, 0.94) Glycopyrronium (n=739) (1.48) 0.95 (0.85, 1.06) Tiotropium (n=737) (1.66) 0.93 (0.83, 1.04) Severe exacerbations (364 events) QVA149 (n=729) (0.47) 0.09 (0.07, 0.13) Glycopyrronium (n=739) (0.49) 0.12 (0.09, 0.16) Tiotropium (n=737) (0.47) 0.08 (0.06, 0.11) All exacerbations a (9488 events) QVA149 (n=729) (3.88) 3.44 (3.15, 3.75) Glycopyrronium (n=739) (4.39) 4.04 (3.71, 4.40) Tiotropium (n=737) (4.51) 4.02 (3.69, 4.38) a Unit of analysis: number of events per patient-year Wedzicha JA, et al. Lancet Resp Med (3):

68 Comparison of exacerbation rates between groups QVA149 vs glycopyrronium QVA149 vs tiotropium Glycopyrronium vs tiotropium Mild exacerbations 0.85 ( ; ) 0.84 ( ; ) 0.99 ( ; 0.90) Moderate/ severe exacerbations 0.88 ( ; 0.038) 0.90 ( ; 0.096) 1.03 ( ; 0.68) Severe Exacerbation 0.81 ( ; 0.18) 1.16 ( ; 0.36) 1.43 ( ; 0.025) All Exacerbations 0.85 ( ; ) 0.86 ( ; ) 1.01 ( ; 0.92) Data are rate ratio (95% CI; p value). Wedzicha JA, et al. Lancet Resp Med (3):

69 Use of rescue medication was significantly decreased with QVA149 vs glycopyrronium and tiotropium Over the treatment period, the use of rescue salbutamol decreased by 2.3 puffs/day (standard error 0.13) with QVA149 (p< vs both glycopyrronium and tiotropium), and by 1.5 puffs/day (standard error 1.3) with glycopyrronium and with tiotropium Wedzicha JA, et al. Lancet Resp Med (3):

70 Conclusions QVA149 significantly reduced the rate of moderate to severe COPD exacerbations compared to glycopyrronium and it numerically reduced the rate of moderate to severe exacerbations compared to OL tiotropium 18 mg QVA149 provided a greater efficacy in preventing all COPD exacerbations compared to treatment with a single bronchodilator (glycopyrronium or open-label tiotropium 18 mg) in this population of patients with severe and very severe COPD The bronchodilator effect of QVA149 treatment was also associated with a greater improvement in trough FEV 1, health status (measured by SGRQ total score) and reduction in the use of rescue medication The safety profile of QVA149 was similar to that of glycopyrronium and OL tiotropium 18 mg Wedzicha JA, et al. Lancet Resp Med (3):

71 STUDIO INTRUST Obiettivo e disegno dello studio: Mahler et al, Thorax 2012

72 STUDIO INTRUST *p<0,05 **p<0,01 ***p<0,00 Indacaterolo 150 µg + tiotropio: SUPERIORE DESUFFLAZIONE vs tiotropio da solo: L aggiunta di Indacaterolo 150µg a tiotropio aumenta significativamente la capacità inspiratoria (CI), indice di maggiore desufflazione, nell intero arco delle 24 ore n Indacaterolo 150 µg + tiotropio: MIGLIORE PUNTEGGIO DEI SINTOMI vs tiotropio da solo Indacaterolo 150 µg od + tiotropio 18 µg od (n=570) tiotropio 18 µg od + placebo (n=561) Ogni 12 ore, i pazienti hanno registrato su un diario: numero di puff di salbutamolo, intensità della tosse, rantoli, dispnea e produzione/colore dell espettorato, su una scala di 4 punti a gravità crescente, ogni mattina (prima dell assunzione della dose) e ogni sera. Mahler et al, Thorax 2012

73 STUDIO INTRUST Indacaterolo 150 µg + tiotropio: STESSA TOLLERABILITÀ vs tiotropio da solo Dati espressi come % di pazienti Indacaterolo + tiotropio ( µg od) n=570 Placebo + Tiotropio (18 µg od) n=561 Eventi avversi totali 45,4 41,2 Eventi avversi gravi Incremento intervallo QTc ms 3,7 4,1 3,0 3,9 Incremento intervallo QTc >60 ms 0 0,2 Tabella riassuntiva riferita allo studio INTRUST 1 dei principali parametri generali di tollerabilità Mahler et al, Thorax 2012

74 Once-daily umeclidinium/vilanterol therapy in COPD 24-hour serial FEV 1 : change from baseline over time Celli B, Crater G, Kilbride S, Mehta R, Tabberer M, Kalberg CJ, Church A Chest 2014, in press

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85 Razionale per la broncodilatazione combinata nella BPCO Combinare broncodilatatori con diversi meccanismi d azione può aumentare l efficacia e diminuire il rischio di eventi avversi rispetto all aumento della dose del singolo broncodilatatore Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 2011 van der Molen T, et al. Prim Care Respir J 2012;21(1):101-8

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