I NUOVI FARMACI: LORO APPLICAZIONI ED ASPETTI TECNICO-PRATICI.

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1 I NUOVI FARMACI: LORO APPLICAZIONI ED ASPETTI TECNICO-PRATICI

2 I nuovi farmaci biologici Non sono farmaci chemioterapici Si legano a specifici recettori presenti sulle cellule tumorali inibendone la funzione di trasduzione intracellulare del segnale Possono essere: ANTICORPI MONOCLONALI che si legano alla porzione extracitoplasmatica dei recettori di membrana o ai ligandi di specifici recettori PICCOLE MOLECOLE che si legano alla porzione intracitoplasmatica dei recettori di membrana Presentano un PROFILO DI TOSSICITA completamente diverso da quello dei classici farmaci chemioterapici La loro utilizzazione nella pratica clinica necessita di una conoscenza tecnica specifica

3 I nuovi farmaci biologici Anticorpi monoclonali più utilizzati Cetuximab (ERBITUX) Bavacizumab (AVASTIN) Trastuzumab (HERCEPTIN) Piccole molecole più utilizzate Gefitinib (IRESSA) Erlotinib (TARCEVA) Imatinib (GLEEVEC) Sunitinib/Soragenib (SUTENT/NEXAVAR)

4 I nuovi farmaci biologici Profili di tossicità Profilo di tossicità da farmaci anti-egfr (cetuximab, gefitinib, erlotinib, ecc.) Profilo di tossicità da farmaci anti-vegf (bevacizumab)

5 EGFR Signal Transduction in Tumor Cells R R CI-5 PI3-K P K P K P RAS RAF SOS GRB2 MEK AKT MAPK Inhibition of apoptosis Gene transcription and cell cycle progression Jun Fos myc cyclin D1 Proliferation Angiogenesis Metastasis

6 EGFR-targeting therapies Monoclonal antibodies (cetuximab, ABX-EGF, EMD 72000, h-r3, MDX-447) R R Ligands Tyrosine kinase inhibitors (gefitinib, erlotinib, CI-1033, EKB-569, AEE788, GW572016, PKI-166) K K Signal Transduction

7 Cetuximab Properties IgG1 monoclonal antibody 150 kd (EGFR 170 kd) Exclusive for EGFR and its heterodimers Prevents ligand binding to EGFR High affinity Stimulates receptor internalization Blocks receptor dimerization, tyrosine kinase phosphorylation, and signal transduction

8 Cetuximab plus irinotecan in irinotecanrefractory MCRC: EMR 007 BOND trial Patients with EGFR expressing MCRC failing on or within 1-3 months of irinotecanbased therapy Randomization Primary endpoint: response rate Irinotecan + cetuximab n = 218 Cetuximab n = 111 PD Irinotecan + cetuximab n = 54 Cunningham et, NEJM 2004

9 Cetuximab plus irinotecan in irinotecanrefractory MCRC: EMR 007 BOND trial Cetuximab + Irinotecan N: 218 Cetuximab Monotherapy N: 111 P-value % RR % Disease Control (PR+SD) TTP months < Med. Surv months Prior Oxaliplatin 135 (62%) 71 (64%)

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11 Third-Line: Cetuximab + weekly Irinotecan in heavily pretreated MCRC Vincenzi, Santini et al. BJC 2006 RR 25.4% (95% C.I.: 21.7% to 39.6%) SD 38.2% (95% C.I.: 29.4% to 44.3%) TTP (months) 4.7 (95% C.I.: ) Median OS (months) 9.8 (95% C.I.: )

12 Profilo di tossicità da farmaci anti-egfr (cetuximab, gefitinib, erlotinib, ecc.)

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22 Tossicità oculari Blefarite Congiuntivite Edema palpebrale

23 BLEFARITE E CONGIUNTIVITE Sintomatologia 1. Secrezioni in eccesso: goccioline gialle 2. Prurito a carico della rima palpebrale 3. Bruciore e sensazione di corpo estraneo 4. Riduzione della capacità visiva

24 Tossicità oculare Infiammazione delle ghiandole di Meibomio

25 Tossicità oculare: Alterazione della componente lipidica del film lacrimale

26 Tossicità oculare: EDEMA PALPEBRALE

27 Farmaci anti-vegf

28 Ruolo del Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) nell'angiogenesi Mediatore fondamentale dell'angiogenesi, stimola la crescita delle cellule endoteliali Conosciuto anche come VEGF-A Si lega ai recettori 1 e 2 del VEGF (VEGFR1 o 2) e all'eparina *Forma molecolare predominante Ferrara N. et al. Endocr Rev 1997; 18:4 25

29 La famiglia del VEGF ed i suoi recettori VEGF-A VEGF-B PlGF VEGFR1 VEGF-A VEGFR2 VEGF-C VEGF-D VEGFR3 P P P P P P P P P P P P Migrazione, permeabilità, sintesi del DNA, sopravvivenza Angiogenesi Linfoangiogenesi Mod. da Ferrara N. Nat Med 2003; 9:669 76

30 Espressione di VEGF da parte del tumore e stimolazione dell angiogenesi IGF-1 PDGF IL-8 bfgf EGF Ipossia COX-2 NO Oncogeni H 2 O 2 Rilascio di VEGF Legame con il recettore del VEGF e attivazione Aumento dell'espressione (MMP, tpa, upa, upar, enos, ecc.) Sopravvivenza P P P P Proliferazione ANGIOGENESI Migrazione Permeabilità IGF = fattore di crescita insulino-simile; PDGF = fattore di crescita piastrinico

31 Anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante anti-vegf (bevacizumab) Anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante anti-vegf sviluppato dall anticorpo murino anti- VEGF A emivita di giorni 1 Presta LG. et al. Cancer Res 1997; 57:4593 9

32 L anticorpo anti-vegf bevacizumab blocca l interazione del VEGF con i suoi Bevacizumab si lega al VEGF bloccando l interazione con i recettori e l attivazione della trasduzione del segnale a valle Il blocco del VEGF induce la regressione della vascolarizzazione tumorale recettori Bevacizumab P P X X P P Crescita Proliferazione Migrazione Sopravvivenza VEGF

33 Bevacizumab: effetti sulla vascolarizzazione dei tumori umani Bevacizumab Normale Anormale Normalizzata Riduce la pressione del liquido interstiziale e la densità microvascolare Incrementa il rilascio intratumorale dei farmaci Modificato da Jain RK. Nat Med 2001; 7:987 9 Willett CG. et al. Nat Med 2004; 10:145 7 Tong R. et al. Cancer Res 2004; 64:3731 6

34 Studio di fase III con IFL ± bevacizumab nel CCR metastatico (AVF2107g): disegno dello studio IFL + placebo (n=411) Progressione CCR metastatico non pretrattato IFL + bevacizumab (n=402) Progressione Braccio chiuso all arruolamento 5-FU/LV + bevacizumab (n=110) Progressione IFL 5-FU 500 mg/m 2 in bolo LV 20 mg/m 2 Irinotecan 125 mg/m 2 somministrato 4/6 settimane 5-FU/LV 5-FU 500 mg/m 2 in bolo LV 500 mg/m 2 somministrato 6/8 settimane Bevacizumab 5 mg/kg ogni 2 settimane Hurwitz H. et al. N Engl J Med 2004; 350:

35 Tossicità di grado 3/4 con bevacizumab FOLFOX4 + bevacizum ab (n=287) Grado 3 Grado 4 FOLFOX4 (n=284) Grado 3 Grado 4 p A vs B Ipertensione (%) <1 0,018 Sanguinamento (%) 3 <1 <1 0 0,011 Neuropatia (%) 15 <1 8 <1 0,016 Vomito (%) <1 0,010 Proteinuria (%) ,25 Giantonio BJ. et al. J Clin Oncol 2005; 23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)

36 Bibliografia utile Vega-Stromberg T. Advances in colon cancer chemotheapy: nursing implications. Home Healthc Nurse Mar;23(3):154-64; quiz Wilkes GM. Therapeutic options in the management of colon cancer: 2005 update. Clin J Oncol Nurs Apr;9(2):145. Hollywood E. Clinical issues in the administration of an antiepidermal growth factor receptor monoclonal antibody, IMC-C225. Semin Oncol Nurs May;18(2 Suppl 2):30-5. Franson PJ, Lapka DV. Antivascular endothelial growth factor monoclonal antibody therapy: a promising paradigm in colorectal cancer. Clin J Oncol Nurs Feb;9(1):55-60.