IL CARCINOMA DEL COLON-RETTO METASTATICO

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1 Aggiornamenti dall ESMO 2006 Istanbul, 29 settembre - 3 ottobre IL CARCINOMA DEL COLON-RETTO METASTATICO primo incontro Andrea Bonetti, Stefano Cascinu, Alfredo Falcone, Evaristo Maiello, Alberto Zaniboni Alfredo Falcone Stefano, vuoi iniziare tu a commentare le cose più interessanti emerse dalle relazioni presentate in questa prima giornata? Stefano Cascinu C è stata una interessante lettura educazionale di Matthias Ebert, dell Università di Monaco, sulla proteomica come strumento di rilevazione di marker biomolecolari nel carcinoma del colon-retto 1. La progressione di un tumore, la sua invasività e la capacità di metastatizzazione dipendono dall attività funzionale di proteine come i fattori di crescita e gli enzimi proteolitici. Inoltre la maggior parte dei bersagli molecolari sulle cellule tumorali è rappresentata da molecole proteiche. La comprensione del profilo genetico dei tumori gastrointestinali ha fatto compiere alla ricerca un significativo passo avanti poiché sono aumentati i bersagli farmacologici contro le cellule tumorali. Recentemente due diversi autori hanno messo a confronto il profilo sierico delle proteine di pazienti con carcinoma del colon-retto rispetto ai pazienti sani, allo scopo di ricercare possibili marker biologici 2,3. In entrambi i casi è stata riscontrata un aumentata produzione di alfa-defensine nel microambiente tumorale dei pazienti neoplastici rispetto ai pazienti sani. Il ruolo della proteomica nel carcinoma del colon-retto è stato anche oggetto di recenti pubblicazioni sul Journal of Clinical Oncology 4,5. Le alterazioni di un gruppo di trenta geni nei pazienti con malattia in stadio Dukes B2 fanno identificare due categorie di pazienti completamente diverse in termini prognostici. Un possibile errore è che confidando nei risultati ottenuti utilizzando tecniche altamente specialistiche, non vengano presi sufficientemente in considerazione i classici fattori prognostici clinico-patologici, come ad esempio lo stato linfonodale, considerato dalle principali linee guida internazionali un fattore predittivo per la prognosi dei pazienti operati. Nel lavoro di Yang 5 vengono considerati a prognosi favorevole i pazienti con almeno 12 linfonodi asportati, mentre quelli a cattiva prognosi hanno una media di 8 linfonodi asportati. Alfredo Falcone Sono d accordo con te sulla possibilità che l entusiasmo per queste nuove scoperte ci faccia tralasciare quanto di buono abbiamo finora ottenuto. Questi dati di proteomica sono per la maggior parte retrospettivi e non è ancora chiaro quanto possano aggiungere ai fattori classici in termini di predittività prognostica e di scelta terapeutica nella comune pratica clinica. Non sappiamo quanto queste alterazioni geniche siano effettivamente correlate con la storia naturale o con la prognosi della malattia. Bisogna capire bene qual è il valore che questi dati possono aggiungere e quale sia la loro riproducibilità in senso prospettico nella pratica clinica. Cosa altro possiamo dire riguardo alla sessione educazionale sui tumori del colon-retto che si è svolta il 30 settembre?

2 2 Alberto Zaniboni In questa sessione ci sono state alcune interessanti presentazioni, di cui a mio avviso la più rilevante è stata quella di Dirk Arnold dell Università di Halle 6, che ha fatto il punto sullo stato dell arte dell integrazione tra i farmaci biologici e la chemioterapia e sulle strategie attuali nel trattamento della malattia metastatica. Ritengo che i risultati che abbiamo finora sulle varie combinazioni e sulla loro efficacia e tossicità siano ancora immaturi. Nella sua presentazione Arnold ha sottolineato che il trattamento della malattia metastatica non può essere uguale per tutti i pazienti e che il programma terapeutico deve essere ritagliato su misura sul singolo paziente. La scelta di un approccio in cui le risorse terapeutiche disponibili vengono utilizzate in maniera sequenziale e non combinata è riservata a una popolazione secondo me troppo ristretta, comprendente solo i pazienti fragili, quelli anziani e con comorbilità. Alfredo Falcone E tu allora a quali altri pazienti riserveresti un approccio terapeutico sequenziale? Alberto Zaniboni Sicuramente l eterogeneità della malattia suggerisce trattamenti diversificati. Secondo me la scelta del trattamento sequenziale non deve essere guidata solo dall età del paziente, ma anche da criteri clinici e bioumorali. Esistono pazienti, non necessariamente anziani o fragili, con parametri che identificano una malattia a decorso prognostico favorevole e dove è difficile proporre una chirurgia resettiva per la malattia metastatica. Questi pazienti non necessariamente debbono ricevere in prima linea dei trattamenti troppo complessi o potenzialmente tossici. Ritengo che la cosa più importante per il paziente con malattia metastatica sia poter usufruire di tutte le risorse disponibili durante il corso della propria malattia, riservando i trattamenti più aggressivi a quei pazienti che possono andare incontro a un intervento di resezione delle metastasi o con una malattia a prognosi sfavorevole. Alfredo Falcone Ti riferisci, ad esempio, a quei malati con malattia non resecabile, un volume tumorale limitato e metastasi metacrone ad almeno uno o due anni dalla diagnosi? Alberto Zaniboni Capita a tutti nella pratica clinica di vedere pazienti con linfonodi retroperitoneali, una carcinosi peritoneale limitata o con uno-due noduli secondari polmonari; si tratta di pazienti che non riceveranno mai un intervento di metastasectomia a scopo curativo, ma che al tempo stesso hanno ottime possibilità di cronicizzazione della malattia che potrebbero suggerire un approccio di tipo sequenziale. Alfredo Falcone Alla luce dei dati del GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell Apparato Digerente) sulla possibilità di effettuare interruzioni programmate durante il trattamento, la problematica sull eventuale utilizzo contemporaneo di tutti i farmaci efficaci in prima linea potrebbe andare in secondo piano. Infatti, abbreviando la durata del trattamento, si potrebbe pensare di iniziare con

3 Il carcinoma del colon-retto metastatico 3 un regime più attivo, visto che il problema della tossicità sarebbe comunque limitato dall interruzione programmata. Stefano Cascinu Penso che questa strategia possa essere valida nei pazienti a potenziale cattiva prognosi; in questi casi è importante utilizzare da subito la terapia più attiva sapendo che, una volta ottenuta la risposta, si possono attuare delle pause che riducono notevolmente la tossicità. È importante arrivare alla giusta modulazione dell intensità della terapia con la sua durata, senza però dimenticare che la tossicità è legata anche alle condizioni cliniche del paziente e non solo alla terapia. Evaristo Maiello Sono anch io della stessa opinione di Arnold riguardo alla distinzione dei pazienti in categorie in base all aggressività della malattia e ai risultati che ci si attende dal trattamento. Anche per il tumore del colon si sta verificando quello che è accaduto negli ultimi anni per la mammella, poiché esistono vari farmaci attivi che devono essere utilizzati in funzione dei fattori prognostici clinico-biologici. La possibilità di avere tanti farmaci a disposizione ci impone di capire quali siano la migliore sequenza e la combinazione più efficace. Arnold identifica con un approccio aggressivo la possibilità di usare una tripletta, sia essa costituita da tre chemioterapici, come nell esperienza di Falcone con lo schema FOLFOXIRI, sia da una doppietta classica + un farmaco biologico. A mio parere questa affermazione è ancora tutta da confermare, poiché a tutt oggi non esiste una linea di condotta più giusta rispetto ad altre. Secondo me bisogna adattare l approccio terapeutico al singolo paziente in base ai fattori prognostici della sua malattia e all obiettivo che ci poniamo nei suoi confronti, se curativo o palliativo. Andrea Bonetti Da un punto di vista pratico in Italia esiste un problema legato all utilizzo dei farmaci biologici nella pratica clinica, cioè al di fuori dei protocolli sperimentali. La maggior parte di noi usa i farmaci biologici in indicazione, ma qualche volta siamo tentati, se le caratteristiche clinico-biologiche e la risposta alla chemioterapia ce lo suggeriscono, di utilizzare questi farmaci fuori indicazione. Purtroppo questo tipo di comportamento è frenato dal problema dei costi e dai controlli messi in atto dalle singole regioni, che sempre più spesso chiedono dei resoconti sull efficacia del farmaco. La mia opinione è che nel carcinoma del colon-retto l efficacia dei farmaci biologici come il cetuximab, che ha l indicazione per linee successive alla prima, non sia tanto legata al trattamento eseguito in precedenza quanto alla risposta ottenuta. Mi sembra che i pazienti che non hanno risposto alla terapia di prima linea tendono a rispondere meno anche alle linee successive, nonostante l aggiunta del biologico. Qual è la vostra opinione in merito? Alfredo Falcone La mia esperienza e quella della letteratura mi fanno intuire che esiste un gruppo di pazienti che, anche se non responsivo alla chemioterapia di prima linea, risponde al cetuximab indipendentemente dai farmaci utilizzati prima. Questo tipo di paziente, tuttavia, non è ancora stato ben identificato.

4 4 Evaristo Maiello Anche in base alla mia esperienza direi che ci possiamo aspettare una risposta al cetuximab dopo il fallimento di una doppietta chemioterapica classica, cosa peraltro attesa in quanto il farmaco agisce su bersagli ben diversi da quelli della chemioterapia. Alfredo Falcone Stefano, ci puoi riferire qualcosa sulla sessione di comunicazioni orali dell 1 ottobre, in cui si parla molto di terapia con anticorpi anti- EGFR in seconda e terza linea? Stefano Cascinu In questa sessione viene presentata una relazione sul cetuximab in monochemioterapia nel paziente anziano 7. In questo studio sono stati reclutati pazienti di età superiore a 70 anni senza coinvolgimento del SNC o sindromi geriatriche. Le dosi di cetuximab erano quelle standard: 400 mg/m 2 come dose iniziale e poi 250 mg/m 2 settimanale. Sono stati reclutati 41 pazienti di età media di 76 anni e performance status superiore a 80 (Karnofsky). L intensità di dose è risultata dell 80%: solo 2 pazienti hanno avuto una riduzione della dose e il 29% un ritardo di somministrazione. La tossicità da cetuximab è risultata quella attesa, con un rash cutaneo di grado 1-2 nella metà dei casi e di grado 3 nel 10%; alterazioni ungueali e tossicità da infusione si sono manifestate nel 5% dei casi. Sui 39 pazienti valutabili per la risposta si sono ottenute 1 risposta completa, 5 risposte parziali e 15 stabilità di malattia, con un tasso di risposta del 15,4% e un tempo a progressione di tre mesi. La cosa interessante che abbiamo appreso sul cetuximab, con il tempo e con l esperienza, è che il farmaco, in qualsiasi linea di terapia venga somministrato, ha sempre una percentuale di risposte che oscilla tra il 10 e il 15%. Ricordo che Sobrero e il suo gruppo all ASCO di quest anno hanno presentato un lavoro con il cetuximab in monoterapia di prima linea 8 di cui, avendo ottenuto il 10% di risposte obiettive con due mesi di sopravvivenza libera da progressione, hanno riferito in termini negativi. Penso invece che questo risultato debba essere interpretato come una conferma dell attività di questo farmaco, con una nota positiva legata al fatto che anche nei pazienti anziani sono presenti la stessa risposta e il medesimo profilo di tossicità del paziente giovane. Ma se cetuximab può essere considerato un farmaco utile nei pazienti anziani e in quelli con un basso performance status, bisogna selezionare accuratamente i pazienti che ne possono beneficiare. Infatti, se le condizioni scadute non sono legate alla malattia ma alle comorbilità, bisogna chiedersi se vale veramente la pena usare un farmaco che dà un 10% di risposte. Visto il breve intervallo libero da progressione, la probabilità di controllare la malattia in questo tipo di pazienti sarebbe troppo limitata. Quanto all associazione cetuximab + chemioterapia verrà presentato uno studio svizzero di fase II randomizzato, disegnato per ottenere una differenza del 10% tra la combinazione XELOX + cetuximab e la sola chemioterapia 9. L obiettivo dello studio è stato raggiunto perché le valutazioni a 9 e 12 settimane hanno evidenziato una differenza in termini di risposte tra il 16 e il 20% a favore del braccio contenente il biologico, a fronte di una tossicità

5 Il carcinoma del colon-retto metastatico 5 accettabile e ampiamente attesa con un regime di questo tipo. Mi sembra interessante sottolineare il buon livello di attività della doppietta + farmaco biologico, perché siamo nell ordine del 45% con tutti i limiti di uno studio di fase II randomizzato (Tabella 1). Alberto Zaniboni Quanto al miglior farmaco da associare a cetuximab, la lotta tra irinotecan e oxaliplatino resta serrata e non ha ancora trovato un vincitore. Gli studi pubblicati in letteratura fino a questo momento hanno messo in evidenza un leggero trend a favore dei regimi contenenti oxaliplatino, ma i dati sono ancora preliminari e sono necessarie ulteriori conferme. Stefano Cascinu A questo proposito un ulteriore contributo lo ha dato lo studio tedesco di fase II randomizzato, che ha confrontato in prima linea cetuximab + chemioterapia con irinotecan (XELIRI) o oxaliplatino (XELOX) 10. La percentuale di risposte ottenute dal regime XELOX è stata del 71%, valore simile a quanto ottenuto dallo schema FOLFOX + cetuximab nello studio presentato da Josep Tabernero all ASCO del La conferma della maggiore attività di oxaliplatino rispetto a irinotecan in associazione con cetuximab arriverà dagli studi di fase III in corso. Dagli studi di fase II non possiamo ancora trarre delle linee guida, ma potremmo individuare delle linee di comportamento in casi specifici. Alfredo Falcone A proposito degli studi di fase III, penso che il braccio ideale di confronto contenente irinotecan debba essere il FOLFIRI, sia per i dati ormai consolidati di efficacia sia per il miglior profilo di tollerabilità rispetto a regimi alternativi come XELIRI. Questa affermazione è confermata dai dati dello studio CALGB 80203, presentati da Venook all ASCO , in cui il confronto tra cetuximab + FOLFIRI o FOLFOX non ha fatto registrare differenze in termini di attività. Evaristo Maiello Sicuramente per la risposta definitiva bisogna attendere gli studi di fase III, ma il fatto che diversi studi di fase II abbiano dato i medesimi risultati mi fa avere la sensazione che oxaliplatino possa essere il partner migliore in associazione al cetuximab. TABELLA 1 Studio SAKK 41/04: risultati XELOX XELOX + cetuximab Pazienti Media cicli di trattamento (range) 4 (1-6) 4 (1-6) OXAL dose/ciclo (media mg/m 2 ) CAP dose/somministrazione (media mg/m 2 ) RP (95% CI) 33% (18-52%) 53% ( 35-70%) RP + SD (95% CI) 82% (65-93%) 82% (65-93%) OXAL, oxaliplatino; CAP, capecitabina; RP, risposta parziale; SD, stable disease (stabilità di malattia). Modificata da Helbling et al, Ann Oncol 2006.

6 6 Stefano Cascinu Un altra presentazione interessante ha riguardato panitumumab, anticorpo monoclonale completamente umanizzato inibitore di EGFR (Figura 1). In uno studio randomizzato di fase III, presentato all ultimo congresso della American Association for Cancer Research, il farmaco era stato confrontato alla migliore terapia di supporto (BSC) in pazienti pretrattati con malattia metastatica, riportando una riduzione del rischio di progressione vicina al 50% (p < ) 13. La presentazione di Yves Humblet ha preso in analisi la popolazione di pazienti che in quello studio era nel braccio di controllo (BSC) e che aveva ricevuto panitumumab a progressione di malattia 14. Volete illustrare i risultati ottenuti da questo anticorpo monoclonale? Evaristo Maiello Alla luce dei dati presentati da Peeters e da Humblet, panitumumab dovrebbe essere inserito a pieno titolo tra i farmaci anti-egfr attivi nel carcinoma del colon-retto metastatico. Yves Humblet ha riportato, sui 175 pazienti che hanno ricevuto l anticorpo monoclonale a progressione dopo BSC, un 10% di risposte obiettive, un 32% di stabilità di malattia e una sopravvivenza libera da progressione di circa 8 settimane. In circa 1/3 dei pazienti si è registrata una tossicità di grado 3-4, che nella metà dei casi ha interessato la cute. Le risposte obiettive sono simili a quelle ottenute dal cetuximab nello studio registrativo BOND 15. Stefano Cascinu Aggiungerei che le risposte del panitumumab sono risultate simili a quelle del cetuximab sia nella popolazione totale oggetto di studio che nel sottogruppo esaminato da Humblet. Questo vuol dire che panitumumab FIGURA 1 Meccanismo d azione di panitumumab EGF EGF K Y EGFr K Y TGF α TGF α Completamente umanizzato K Y Panitumumab EGFr K Y Nucleo Nucleo Proliferazione cellulare e segnali di sopravvivenza, potenziale metastatico Panitumumab proteina umanizzata al 100% $ Proliferazione cellulare $ Sopravvivenza cellulare $ Angiogenesi $ Diffusione metastatica Modificata da Humblet et al, Ann Oncol 2006.

7 Il carcinoma del colon-retto metastatico 7 sembra avere le stesse capacità di risposta in pazienti non pretrattati e in quelli non responsivi a precedenti linee di chemioterapia. Anche in questo caso, nel momento in cui si riuscirà a identificare con certezza il sottogruppo di pazienti che può beneficiare di un trattamento con panitumumab, si risparmierà molto in termini di costi e si eviterà una tossicità inutile a un numero di pazienti sempre maggiore. bibliografia 1. Ebert M, Yu J, Lordick F et al: Proteomics in gastrointestinal cancer. Ann Oncol, 17 (Suppl 10): x253-x258, Albrethsen J, Bogebo R, Gammeltoft S et al: Upregulated expression of human neutrophil peptides 1-2 and 3 in colon cancer serum and tumors: a biomarker study. BMC Cancer, 5: 8, Melle C, Ernst G, Schimmel B et al: Discovery and identification of alpha-defensins as low abundant, tumor-derived serum markers in colorectal cancer. Gastroenterology, 129: 66-73, Barrier A, Boelle PY, Roser F et al: Stage II colon cancer prognosis prediction by tumor gene expression profiling. J Clin Oncol, 24: , Eschrich S, Yang I, Bloom G et al: Molecular staging for survival prediction of colorectal cancer patients. J Clin Oncol, 23: , Arnold D, Siewczynski R, Schmoll J: The integration of targeted agents into systemic therapy of metastatic colorectal cancer. Ann Oncol, 17 (Suppl 10): x122-x128, Sastre J, Aranda E, Grávalos C et al: Singleagent cetuximab as first-line treatment for elderly patients with advanced colorectal cancer. Preliminary results of a phase II study. Ann Oncol, 17 (Suppl 10): abstr 324, Pessino A, Artale S, Guglielmi S et al: Firstline single agent cetuximab in patients with advanced colorectal cancer. Proc ASCO, abstr 3553, Helbling D, Borner M, Mingrone W et al: The effect of cetuximab on the XELOX combination in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: a randomized phase II trial of the Swiss group for Clinical Cancer Research (SAKK): trial SAKK 41/04. Ann Oncol, 17 (Suppl 10): abstr 328, Fischer von Weikersthal L, Moosmann N, Vehling-Kaiser U et al: Cetuximab plus capecitabine/irinotecan (XELIRI) vs cetuximab plus capecitabine/oxaliplatin (XELOX) as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (CRC): a randomized trial of the AIO CRC study Group. Ann Oncol, 17 (Suppl 10): abstr 3270, Díaz Rubio E, Tabernero J, van Cutsem E et al: Cetuximab in combination with oxaliplatin/5-fluorouracil (5-FU)/folinic acid (FA) (FOLFOX-4) in the first-line treatment of

8 patients with epidermal growth factor receptor (EGFR)-expressing metastatic colorectal cancer: an international phase II study. Proc ASCO, abstr 3535, Venook A, Niedzwiecki D, Hollis D et al: Phase III study of FOLFIRI or FOLFOX +/- cetuximab for patients with untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum: CALGB preliminary results. Proc ASCO, abstr 3509, Peeters M et al: A phase III multicenter, randomized controlled trial of panitumumab plus BSC versus BSC alone in patients with metastatic colorectal cancer. AACR Annual Meeting, abstr CP-1, Humblet Y, Van Cutsem E, Peeters M et al: Panitumumab for the treatment of metastatic colorectal cancer (mcrc): a multicenter study in patients who failed chemotherapy and best supportive care. Ann Oncol, 17 (Suppl 10): abstr 3250, Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al: Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med, 351: , 2004.