Terapia dei tumori. Stadio III. Stadio IV. chemioterapia della malattia metastatica. chirurgia. chemioterapia primaria. radioterapia chirurgia

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1 Terapia dei tumori Stadio I-II Stadio III Stadio IV chirurgia guarigione chemioterapia primaria chirurgia chemioterapia della malattia metastatica radioterapia chirurgia guarigione prolungamento della sopravvivenza prolungamento della sopravvivenza palliazione

2 Obiettivi della chemioterapia antitumorale negli stadi avanzati (stadio IV) Riduzione della massa tumorale Aumento della sopravvivenza Beneficio sui sintomi

3 Sviluppo storico della chemioterapia antineoplastica Mecloretamina 1945 Metotrexato 6-Mercaptopurina Busulfan Clorambucil Ciclofosfamide Vinblastina, vincristina Fluorouracile, actinomicina D Melfalan Procarbazina, 6-tioguanina Citosina arabinoside Adriamicina Bleomicina, dacarbazina Prima chemioterapia adiuvante con actinomicina D nel tumore di Wilms da G. Bonadonna, 1999 (modificata)

4 Sviluppo storico della chemioterapia antineoplastica (II) CCNU, BCNU, cisplatino Etoposide, mitoxantrone CMF adiuvante nel ca. mammario Terapia adiuvante nell osteosarcoma Trapianto di midollo osseo PVB nei tumori del testicolo Inizio chemioterapia primaria in vari tumori solidi resecabili Carboplatino Ifofosfamide + MESNA 1985 Trapianto autologo con GM-CSF Espansione chemioterapia primaria Paclitaxel, docetaxel Topotecan, irinotecan Gemcitabina Oxaliplatino Target therapy Terapia antiemetica da G. Bonadonna, 1999 (modificata)

5 Farmaci NON target! Tossicità arigenerativa dei chemioterapici antitumorali MIDOLLO OSSEO EMATOPOIETICO Leucopenia, immunodepressione, Piastrinopenia Anemia MUCOSA GASTRO- INTESTINALE CUTE ED ANNESSI CUTANEI GONADI Stomatite Enterite arigenerativa Colite mucosa-membranosa Diarrea Alopecia Amenorrea, azoospermia

6 A Adverse skin effects after anti EGFR treatment

7 Changing of the Guard A Paradigm Shift in the Treatment of Cancer Conventional cytotoxic drugs interact with DNA to prevent cell replication but are not specific to cancer cells We are moving to targeted therapies which specifically target cancer cells

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9 Target therapy: 1) Identificazione del bersaglio 2) Sopravvivenza e crescita delle cellula tumorale dipendono dal bersaglio

10 . la comparsa degli inib e degli umab...

11 Targeted Therapies Gli umab Monoclonal antibodies: proteine che si legano a recettore o altra molecola di segnale extracellulare Gli inib Tyrosine Kinase Inhibitors: molecola che lega e inibisce attività enzimatiche intracellulari

12 Lo sviluppo degli umab e degli inib segue quello dei chemioterapici antitumorali Acquisizione Screening Produzione e Formulazione Studi clinici di fase I Studi clinici di fase II Studi clinici di fase III Pratica clinica

13 Targeted Therapies

14 Farmaci a Berasglio Molecolare Anticorpi monoclonali.gli umab Rituximab ( CD20) Trastuzumab ( HER2) Cetuximab & Panitumumab ( EGFR) Bevacizumab ( VEGF) Inibitori della trasduzione del segnale gli inib Imatinib mesilato ( bcrabl -, c-kit-, PDGF-TKs) Gefitinib ( EGFR-TK) Erlotinib ( EGFR-TK) Bortezomib ( proteasoma) Sorafenib, Sunitinib

15 Terapia dei tumori solidi

16 EGFR Epidermal Growth Factor Receptor Extracellular Domain Transmembra ne Domain TK Intracellul ar Domain

17 Human Epidermal Growth Factor Receptor Family EGF, TGFa, b Cellulin Amphiregulin, HB- EGF No specific ligands - often acts as dimer partner Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins β-cellulin TK TK TK erbb1 HER1 EGFR erbb2 HER2 neu erbb3 HER3 erbb4 HER4

18 Epidermal Growth Factor Receptor Normal Cell Cancer Cell

19 EGFR expression in solid tumors Colorectal EGFR is expressed in a variety of solid tumors Lung (NSCLC) Head & Neck (SCC) Colorectal cancer (advanced) 75-82% Lung cancer (NSCLC) 40-91% Head & neck cancer (SCCHN) % Gastric cancer 33-74% Ovarian cancer 35-70%

20 Structure of the EGF receptor and its mechanism of activation Extracellular domain EGFR HER2 HER3 HER4 Ligand (e.g. EGF, TGFa) 1. receptor dimerization Cell membrane Tyrosine kinase domain C-terminus domain ATP P P P P P P ATP 2. tyrosine kinase domain activation transphosphorylation Cytoplasmatic region Inactive monomers P P phosphorylation of substrate tyrosines From E. Raymond et al., 2000 (modified) signal transduction

21 Strategie anti-egfr Anticorpi monoclonali TK PTEN PI3-K AKT py py STAT3 py GRB2 TK SOS Piccole molecole anti-tk RAS RAF MEK Gene transcription MAPK G 1 Proliferation/ maturation Chemotherapy / radiotherapy resistance M G 2 Angiogenesis S Survival (anti-apoptosis) Metastasis

22 Cetuximab Panitumumab Anti-EGFR Anti EGFR antibody Mouse Chimeric Humanized Fully Human 100% Mouse 34% Mouse 10% Mouse 100% Human cetuximab matuzumab panitumumab

23 Colorectal cancer: cetuximab BOND Trial Cunningham et al. ASCO 2003 Randomized trial in 329/577 pts screened for EGFR+ tumors refractory to 5-FU/CPT- 11 CPT-11+cetuximab R cetuximab

24 Patients free of progression (%) PROPORTION Patients surviving (%) PROPORTION Cetuximab vs. CPT-11+Cetuximab in CPT-11 refractory CRC 1 1 0,8 0,8 0,6 0,4 0,6 0,4 0,2 0, MONTHS MONTHS Mono Combo N No. events Median HR (95% CI): 0.54 (0.42; 0.71) log rank p-value < Mono Combo N No. events Median HR (95% CI): 0.91 (0.68; 1.21) log rank p-value = 0.48

25 NOT ALL PATIENTS WILL RESPOND TO EGFR MONOCLONAL ANTIBODIES IN MCRC Non-responder: BRAF mutation 10% Non-responder: loss of PTEN or PI3K mutation % unknown Responds to standard dose 22% KRAS wild-type* Non-responder: reason unknown % unknown Responds to increased dose ~5% Non-responder: KRAS mutant 40% KRAS mutant NRAS mutations have been found in 5% (5/98) of KRAS WT patients; no objective response to cetuximab + irinotecan 2 7% (11/153) of KRAS WT patients; no effect on PFS with panitumumab + BSC 3 1. Wong, Cunningham. JCO 2008; 2. Lambrechts, et al. ASCO 2009; 3. Peeters, et al. AACR 2010

26 Mutazioni di KRAS: un evento precoce che si verifica in ~40% dei tumori CRC Fodde R, et al. Nature Rev Cancer 2001;1:55 67

27 Frequenza delle mutazioni di KRAS nei pazienti con CRC Normanno Nat Rev Clin Oncol 2009

28 Overall survival estimate Overall survival estimate Come un biomarcatore predittivo può ottimizzare l outcome: KRAS KRAS wt è presente in circa il 60% dei pazienti con CRC metastatico STUDIO CRYSTAL Time (months) ERBITUX + FOLFIRI (n=316) FOLFIRI (n=350) HR=0.80 KRAS wt population ERBITUX + FOLFIRI (n=599) FOLFIRI (n=599) Time (months) Overall patient population HR=0.93 Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009;360: ; Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2010;28(Suppl. 15):Abstract No. 3570

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30 Percentage (%) Percentage (%) CRYSTAL trial: Surgery with curative intent FOLFIRI alone Cetuximab + FOLFIRI ,5 6 Surgery with curative intent *CMH test n=599 / group ITT population (pre-planned) p=0.0034* odds ratio 3.0 [95% CI: ] 1,5 4,3 No residual tumor after resection n=599 / group 10 Liver metastases only population (exploratory) No residual tumor in patients with liver metastases n=134 / n=122 This improvement obtained in the absence of superimposed post-operative complications Van Cutsem et al. ASCO 2007

31 And Panitumumab.. Conferma efficacia dei farmaci anti- EGFR in termini di aumento della risposta rispetto alla sola chemioterapia -> applicazione clinica in paziente K-ras wt con meta epatiche potenzialmente resecabili o in pazienti fortemente sintomatici

32 Gefitinib (piccola molecola anti-egfr TK) Small molecule TKIs Farmaco studiato nei carcinomi polmonari non a piccole cellule (esprimono EGFR) R K

33 Approvazione EMEA 24 giugno 2009 indicazione include la prima linea di trattamento IRESSA è indicato nel trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazione attivante l EGFR-TK

34 IPASS Study Design Up to six 3-wk cycles Previously untreated NSCLC patients (N = 1217) Gefitinib 250 mg/day PO (n = 609) Paclitaxel 200 mg/m 2 IV on Day 1 + Carboplatin AUC 5-6 mg/ml/min IV on Day 1 (n = 608) Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361:

35 IPASS: PFS e ORR Probability of PFS N Events Gefitinib (74.4%) Carboplatin / paclitaxel (81.7%) HR (95% CI) = (0.651, 0.845) p< Median PFS (months) 4 months progression-free 6 months progression-free 12 months progression-free % 48% 25% % 48% 7% Primary objective exceeded: Gefitinib demonstrated superiority relative to carboplatin / paclitaxel in terms of PFS 0.0 At risk : Months Gefitinib Carboplatin 608 / paclitaxel Objective response rate 43% vs 32% p=0.0001

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37 Overexpression + mutation Normal Cell Cancer Cell

38 MUTAZIONI DI EGFR 85% circa di queste mutazioni delezioni multinucleotidiche in-frame (ESONE 19) mutazioni puntiformi (ESONE 21)

39 MUTAZIONI DI EGFR > frequenza nel sesso femminile; > frequenza nelle popolazioni dell est asiatico; > frequenza nei non fumatori; > frequenza nel tipo istologico adenocarcinoma.

40 2 classi differenti di molecole anti- EGFR Carcinoma del polmone (NSCLC) Carcinoma del colon Small molecule TKIs Monoclonal antibodies R R K K EGFR mutato è fattore predittivo + K-ras mutato è fattore predittivo -

41 Drug-related adverse events in >5% of Tossicità patients: dei IDEAL farmaci 1 (250 anti- mg/day) EGFR Patients (%) All grades Grade Rash Diarrhoea Pruritus Dry skin Acne Nausea No grade 4 drug-related adverse events were recorded Fukuoka et al 2003a

42 Neo-angiogenesi tumorale Normal tissue Tumor tissue Jain: Science; 307: 58-62, 2005

43 ANGIOGENESI: formazione di nuovi vasi sanguigni a partire da pre-esistenti vasi capillari normali aggressività della malattia esito clinico sfavorevole ridotta sopravvivenza globale

44 Il controllo dello switch angiogenetico dipende dall equilibrio tra fattori PRO- ed ANTI-ANGIOGENETICI

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46 VEGF è il più potente e specifico fattore mitogeno per le cellule endoteliali; è un fattore di sopravvivenza per le cellule dei vasi neoformati; induce un aumento della permeabilità vasale, facilitando l immissione delle cellule neoplastiche nel torrente circolatorio.

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48 Bevacizumab (Avastin ): rhumab VEGF Somministrato e.v. insieme a chemioterapci Approvato per il trattamento dei pazienti con carcinoma del colonretto avanzato

49 PFS estimate Survival estimate Bevacizumab + Irinotecan* come terapia di prima linea nel carcinoma del colon retto 1.0 Median PFS 6.2 vs 10.6 months HR=0.54 p< Median OS 15.6 vs 20.3 months HR=0.66 p<0.001 IFL + Avastin (n=402) IFL + Avastin (n=402) 0.8 IFL + placebo (n=411) 0.8 IFL + placebo (n=411) Months Months Aumento significativo del tempo a progressione e della sopravvivenza *Inibitore di topoisomeasi Hurwitz, et al. NEJM 2004

50 Bevacizumab nei pazienti in progressione dopo chemioterapia di prima linea con Bevacizumab Patients with previously untreated, unresectable metastatic CRC (n=1,953) 1st-line Avastin + CTx 1st progression (n=1,445) No treatment (n=253) No Avastin post PD (n=531) Avastin post PD (n=642) 932 deaths (reported as of the January 21, 2007 data cutoff) Median follow-up time 19.6 months Grothey, et al. ASCO 2007

51 And post progression? Beva oltre la progressione: vantaggio in OS (ASCO 2012) Afflibercept in seconda linea: vantaggio in OS (Velour 2012)

52 Survival estimate Bevacizumab nei pazienti in progressione dopo chemioterapia di prima linea con Bevacizumab Post-progression therapy Avastin post PD No Avastin post PD No treatment (n=642) (n=531) (n=253) Post-progression 0.2 Avastin HR=0.48 ( ) p< Months NB: studio retrospettivo osservazionale Grothey, et al. ASCO 2007

53 Probability Bevacizumab nel carcinoma del polmone (PFS) CP + Bevacizumab CP HR=0.66 ( ) p< Time (months) Sandler, et al. NEJM 2006 En España pendiente de autorización de precio y condiciones de reembolso

54 Tossicità di Bevacizumab in associazione alla chemioterapia Less frequently reported events: congestive heart failure (CHF)/cardiomyopathy arterial thromboembolism (ATE) venous thromboembolism (VTE) wound-healing complications gastrointestinal perforations Commonly reported events: hypertension proteinuria bleeding/haemorrhage

55 Ma.. E la terapia adiuvante? Bevacizumab associato a CT: 2 studi randomizzati negativi Cetuximab associato a CT: 2 studi randomizzati negativi

56 E poi : = 2 Anti-EGFR + Anti- VEGF: effetto detrimentale!!!

57 GIST: Gastrointestinal Stromal Tumors GI sarcoma Highest incidence in the year age group Expression of c-kit (CD117) in ~95% of cases

58 Kit Receptor Phenotype ADP + P ATP Proliferation Survival Adhesion Invasion Metastasis Angiogenesis

59 Kit Receptor Phenotype ATP Proliferation Survival Adhesion Invasion Metastasis Angiogenesis = imanitib contact point

60 Imatinib Mesylate N Formula: C 30 H 35 N 7 SO 4 N N NH NH O CH 3 SO 3 H N MW: N Inhibitor of selective tyrosine kinases bcr-abl PDGF-R c-kit Potent (IC M)

61 IMATINIB nei Tumori Stromali GastroIntestinali (GIST) 2001: apoptosi in linee cellulari di GIST 2001: pubblicazione su NEJM del primo pz. con GIST, trattato con Glivec 2001: NIH GIST Workshop Febbraio 2002: approvazione FDA di Glivec per trattamento dei GIST

62 EORTC study: Imatinib for Advanced GIST Survival Benefit Verweij, et al 2004

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64 Resistenza a Glivec Si sviluppa nella maggior parte dei pazienti entro 18 to 26 mesi Deriva da mutazioni aggiuntive nelle diverse KIT or PDGFR A kinasi Richiede nuovi farmaci con target specifico, per riportare la malattia sotto controllo

65 c-kit Receptor Structure Extracellular Domain (exon 9, 10.2%) Juxtamembrane Domain (exon 11, 66.1%) ATP Tyrosine Kinase Domain I (exon 13/14, 1.2%) Tyrosine Kinase Domain II (exon 17, 0.6%) = common mutation site

66 Overall Survival (%) Overall Survival by Genotype Survival Number at Risk Days Exon Exon No Mutation Median Survival P-value = Exon 11 Not reached Exon Exon 9 Exon days No Mutation No mut 250 days Days

67 mtor Coordinates Cancer Cell Growth Blood Vessel Nutrient Availability Glucose Transporter Production Increased of Nutrient Transporters Uptake mtor Secretion of Angiogenic Growth Factors Amino Acid Transporter M G1 Mutations in Cancer G2 Cancer Cell Growth Cancer Cell S 67

68 TRASTUZUMAB nel carcinoma mammario (Herceptin) Anticorpo monoclonale umanizzato Diretto contro HER2/neu Approvato dalla FDA nel 1998

69 Carcinoma della mammella: Trastuzumab +Paclitaxel vs Paclitaxel (HER+++) Trastuzumab + Paclitaxel Paclitaxel P-value Median TTP (mos.) <0.001 OR (%) <0.001 Median duration <0.001 Median TTF (mos) Median OS (mos) <0.05 Slamon NEJM 2001

70 Carcinoma della mammella: Trastuzumab + Docetaxel vs Docetaxel TRASTUZ.+ DOCETAX. DOCETAXEL ALONE ORR CR 7 2 PR SD DR* med. mos TTPmed. mos OS med. mos P *Duration of response Marty M et al, JCO 2005

71 Tassi di risposte obiettive nel carcinoma della mammella % Pre- Antracyclines Antracyclines Taxanes Herceptin Mean values fron pooled studies

72 Patients (%) Patients Alive (%) HERA: Trastuzumab in HER2+ Early Breast Cancer (cont d) Disease-Free Survival (Censored) Overall Survival (Censored) year trastuzumab Observation year trastuzumab Observation 20 3-year DFS: 80.6% vs 74.0% HR: 0.63 (95% CI: ; P<0.0001) Months From Randomization year OS: 92.4% vs 89.2% HR: 0.63 (95% CI: ; P<0.0051) Months From Randomization I. Smith. ASCO, 2006.

73 Trastuzumab nella terapia adiuvante del carcinoma mammario HER2+ (HERA trial) DFS a 3 anni (1a T vs O) ITT: Hazard Ratio 0.64, P< OS a 3 anni (1a T vs O) ITT: HR 0.66, P=0.015 Principale tossicità: cardiotossicità Risultati simili in altri 4 studi, particolarmente NSABP B31 (AC Tax ±Trastuzumab) Smith I. ASCO, 2006.

74 Trastuzumab: conclusioni Trastuzumab rappresenta attualmente la terapia standard, sia in fase avanzata che adiuvante, per il trattamento della pazienti con carcinoma della mammella con iperespressione di HER2+ determinata con Immunoistochimica (3+) o con positività di fluorescence in situ hybridization (FISH).

75 Survival in patients with advanced gastric cancer: conventional regimens Best supportive care 3 4 months 5-FU monotherapy 4 5 months FAM 4 5 months FAMTX, PELF 6 8 months ECF, CF, TCF, EOX Median OS 8 11 months

76 Targheting EGFR & HER-2 EGFR: overexpressed in 33-74% of gastric cancer (Roid 2001) HER-2: amplification in 7-34% of GC (Takehana 2002) Di Costanzo F & Antonuzzo L Cancer and Chem. Rev. 2010

77 Anti-EGFR nel trattamento del ca. Gastrico Di Costanzo F & Antonuzzo L Cancer and Chem. Rev. 2010

78 Primary end point: OS Event FC + T FC Events Median OS HR % CI 0.60, 0.91 p value Time (months) No. at risk T, trastuzumab Bang Y-J et al Lancet 2010

79 OS in IHC2+/FISH+ or IHC3+ (exploratory analysis) Event n= n= FC + T FC Events Median OS HR % CI 0.51, Time (months) Bang Y-J et al Lancet 2010

80 Progress so far in agc: OS BSC 1 FAMTX 2 CF 3 IF 4 ECF 5 EOF 5 DCF 3 XP 6 ECX 5 EOX 5 S-1 Trastuzumab + CT 13.8 mos Months 1. Murad AM et al. Cancer 1993;72: Vanhoefer U et al. J Clin Oncol 2000;18: ; 3. Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2006;24: Dank M et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16S) (Abst 4003); 5. Cunningham D et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 18S):934s (Abst LBA4017); 6. Kang Y-K et al. Ann Oncol 2006;17(Suppl. 6):vi19 (Abst O-003)

81 Caso Report Uomo di 35 anni, non precedenti patologie di rilievo Marzo 2008: Diagnosi di ca gastrico con meta epatiche Aprile-Agosto 2008: EOX, RR: SD Agosto-Febbraio 2009: Nessuna terapia, FUP Febbraio 2009 : PD start CPT-11&Taxotere Maggio 2009: PD, dopo 3 cicli di Ct Giugno2009: Viene ricoverato presso il ns centro stadiazione e determinazione HER2 (pos+++) terapia di III linea con Cis+trastuzumab

82 Valutazione TAC dopo 3 mesi di CT + trastuzumab

83 EGFR T cell Mb. invasion EGFR signaling in tumor development EGF angiogenesis R K R K Tumor response Small mol. metastasis The concept targeted therapy for a broad range of common solid tumors Clinical trials proof of concept The promise well tolerated therapy tumor responses in several tumor types improved outcomes in the Inibition of apoptosis treatment of common solid tumors proliferation

84 A randomized placebo-controlled trial of erlotinib in patients with advanced NSCLC 731 stage IIIB-IV NSCLC Nov/01 Feb/03 Stratified by: Centre PS, 0/1 vs 2/3 Response to prior Rx (CR/PR:SD:PD) Prior regimens, (1 vs 2) Prior platinum, /Yes vs no) R A N D O M 1 endpoint: Survival 2 endpoints: PFS, RR, Tox., Q.o.L. ERLOTINIB * 150 mg daily Placebo 150 mg daily * 2:1Randomization

85 A randomized placebo-controlled trial of Erlotinib in patients with advanced NSCLC

86 A randomized placebo-controlled trial of erlotinib in patients with advanced NSCLC

87 Sunitinib (Sutent): approccio multitarget Inibisce l attività di molte vie metaboliche regolate dalle Tirosina Kinasi di diversi fattori di crescita presenti su cellule tumorali: FLT-3, KIT, and CSF-1R su cellule endoteliali and periciti: VEGF and PDGF Con il risultato di bloccare i recettori Tirosina Kinasi su entrambe, ottenendo la regressione del tumore

88 Sunitinib nei GIST resistenti a Imatinib

89 Sunitinib: approccio multitarget Attività dimostrata in: GIST Carcinoma del rene Tumori Neuroendocrini Rappresenta un vero approccio multitarget nella terapia dei tumori

90 Sunitinib nel carcinoma del rene Investigator Assessment Sunitinib (n=374) IFN-a (n=373) Independent Central Review Sunitinib (n=365) IFN-a (n=346) Response (RECIST) % Objective response* % 8% Complete response Partial response Stable disease % 48% PD or Not evaluable *Sunitinib vs IFN-a: P< Motzer R. ASCO 2007

91 Progression Free Survival Probability Sunitinib. Progression-free survival (Independent Central Review) Hazard Ratio = (95% CI: ) P < Sunitinib Median: 11 months (95% CI: 10 12) IFN-a Median: 5 months (95% CI: 4 6) Time (Months) No. at Risk Sunitinib: No. at Risk IFN-a:

92 Overall Survival Probability Sunitinib. Overall Survival (Trend to ) IFN-a Sunitinib Hazard Ratio = 0.65 (95% CI: ) P = * Sunitinib (n=375) Median not reached IFN-a (N=375) Median not reached Time (Months) No. at Risk Sunitinib: No. at Risk IFN-a: *The observed p-value did not meet the pre-specified level of significance for this interim analysis

93 Sunitinib in pnet: Phase III Study Design Unresectable advanced and/or metastatic, Well differentiated pnet N= mg continuous daily sunitinib + BSC Documented disease Progression in the last 12 Months* (Target n= 340; n=171 Were recruited before closure) randomised N= 85 Crossover to Sunitinib at disease progression (n=38) Placebo + BSC Primary End point: PFS Raymond E et al NEJM 2011

94 Sunitinib: PFS & OS PFS 11.4 vs 5.5 mos Raymond E et al NEJM 2011 Raymond E et al ASCO 2011

95 Sunitinib: Safaty profile Raymond E et al NEJM 2011

96 mtor

97 Yao et al NEJM 2011

98 Radiant 3: PFS & OS Yao et al NEJM 2011

99 Radiant 3: Safaty profile Riduzione dose 59% pz Interruzione per tossicità 17% pz Yao et al NEJM 2011

100 RADIANT-2 Study Design Phase III Double-blind Placebo-controlled Trial Patients with advanced NET and a history of secretory symptoms (N=429) Advanced low- or intermediate-grade NET Radiologic progression in the proceeding 12 months History of secretory symptoms (flushing, diarrhea) Presence of measurable disease (RECIST v1.0) Prior antitumour therapy allowed WHO PS 2 R A N D O M I Z E 1:1 Everolimus 10 mg/day + Octreotide LAR 30 mg q28d n = 216 Treatment until disease progression Placebo + Octreotide LAR 30 mg q28d n = 213 Crossover at time of disease progression Multi-phasic CT or MRI performed every 12 weeks Study conducted between January 10, 2007 and April 2, 2010 CT; computed tomography; MRI, magnetic resonance imaging

101 Percentage event-free PFS by Local Investigator Review 100 Kaplan-Meier median PFS Everolimus + Octreotide LAR: 12.0 months Placebo + Octreotide LAR: 8.6 months Hazard ratio = 0.78; 95% CI [ ] P-value = No. of patients still at risk E + O P + O Total events = 284 Censoring times E + O (n/n = 128/216) P + O (n/n = 156/213) Time (months) P-value is obtained from the one-sided log rank test Hazard ratio is obtained from unadjusted Cox model E + O = Everolimus + Octreotide LAR P + O = Placebo + Octreotide LAR

102 Percentage event-free PFS by Central Review* 100 Kaplan-Meier median PFS Everolimus + Octreotide LAR: 16.4 months Placebo + Octreotide LAR: 11.3 months Hazard ratio = 0.77; 95% CI [ ] P-value = (pre-specified boundary ) No. of patients still at risk E + O P + O Total events = 223 Censoring times E + O (n/n = 103/216) P + O (n/n = 120/213) Time (months) * Independent adjudicated central review committee P-value is obtained from the one-sided log rank test Hazard ratio is obtained from unadjusted Cox model E + O = Everolimus + Octreotide LAR P + O = Placebo + Octreotide LAR

103 Sorafenib (BAY ) Cl CF 3 N H O N H O N O NH CH 3 inhibits Raf-1, una serina/treonina kinasi, membro della via metabolica RAF/MEK/ERK Attivo anche contro β-raf e altri recettori tirosina kinasi (VEGFR-2, PDGFR, FLT3, c-kit) Randomized Phase III Trial of Sorafenib in patients with IFN/IL-2 refractory, advanced RCC Escudier B, et al. NEJM 2007

104 Maximum Percent Reduction in Tumor Measurement Change in tumor measurement (%) Change in tumor measurement (%) Change in tumor measurement (%) Change in tumor measurement (%) Objective Response by independent review Best RR (RECIST) Sorafenib (n=335)* PR 7 ( 2%) 0 ( 0%) 80% Placebo (n=337)* SD 261 (78%) 186 (55%) PD 29 ( 9%) 102 (30%) Missing 38 (11%) 49 (15%) Maximum percent reduction in Tumor Measurement* Placebo Patient number -20 Patient number Sorafenib *Independently assessed -100 measurements available for 574 patients Pat

105 SHARP Phase III Trial: OS Median OS: 10.7 mos vs 7.9 mos HR= 0.69 Sorafenib (n=299) = 10.7 months Placebo (n=303) = 7.9 months HR = 0.69 (95% CI: ) p<0.001 Time from randomisation (months) Llovet JM, et al. N Engl J Med 2008

106 Asia-Pacific Phase III Trial: OS Median OS: 6.5 mos vs 4.2 mos HR= 0.68 Cheng AL et al. Lancet Oncol 2009

107 Inibitori Tirosina Chinasi: Di solito modesta tossicità Prevalentemente a carico delle strutture epiteliali di rivestimento (rash cutaneo) o intestinali (diarrea) Possibili ma poco frequenti, astenia, problemi cardiocircolatori (ipertensione/ipotensione) o metabolici

108 Benefici delle terapie target Elevati tassi di risposta in combinazione con chemio Aumento significativo della sopravvivenza libera da progressione Aumento della sopravvivenza (alcuni). Atkins MB et al, Clin Cancer Res Jan 15;13, 667s-670s, Sosman JA et al,clin Cancer Res Jan 15;13:764s-769s

109 Limiti delle terapie target Risposte complete rare o assenti Necessaria una somministrazione a lungo termine: rapida progressione con l interruzione del trattamento Tutti i pazienti alla fine sviluppano resistenza (entro 6-12 mesi) Atkins MB et al, Clin Cancer Res Jan 15;13, 667s-670s, Sosman JA et al,clin Cancer Res Jan 15;13:764s-769s

110 Limiti delle terapie target Costi estremamente elevati: Necessità di più precisa identificazione dei pazienti responsivi