LA STORIA DELLA TERAPIA ANTITUBERCOLARE

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1 LA STORIA DELLA TERAPIA ANTITUBERCOLARE STREPTOMICINA: A. Schatz & S. Waksman, 1944 ACIDO Para-AMINOSALICILICO (PAS): J. Lehman, 1946 ISONIAZIDE: Hoffman-La Roche, Squibb Institute for Medical Research & Bayer, 1952 PIRAZINAMIDE: S. Kushner, 1952 ETAMBUTOLO: Lederle Laboratories, 1961 RIFAMPICINA: Lepetit Research Laboratories, 1965

2 0 MESI ALGORITMO DELLA TERAPIA ANTITUBERCOLARE Escavazione all Rx o BK diretto + a 2m INH/RIF Colturale a 2m INH/RIF INH/RIF No escavazione Sospetto clinico TB attiva INH/RIF/ETB/PZA Colturale + a 2m Escavazione INH/RIF No escavazione e BK diretto a 2m INH/RIF se colturale - a 2m INH/RIF se colturale + a 2m

3 Farmaci antitubercolari di prima linea Isoniazide (INI): 5 mg/kg/die - Rifampicina - Isoniazide - Etambutolo - Pirazinamide - Streptomicina - Rifabutina (max 300 mg/die) Rifampicina (RMP): mg/kg/die (max 600 mg) Pirazinamide (PZA): 25 mg/kg/die Farmaci antitubercolari di seconda linea - Cicloserina - Terizidone - Etionamide - Protionamide - Levofloxacina - Moxifloxacina - Ciprofloxacina - Gatifloxacina - Acido paraminosalicilico - Amikacina - Kanamicina - Capreomicina (max 2 g/die) Farmaci antitubercolari di terza linea o salvavita (max 1 g/die; se pz. > 65 aa. max 750 mg/die) Streptomicina (SM): 15 mg/kg/die Etambutolo (ETB): mg/kg/die - Amoxicillina/Clavulanato - Claritromicina - (max Clofazimina 2 g/die) - Imipenem/Cilastatina - Linezolid WHO modificata 2008

4 TERAPIA STANDARD (schort course chemotherapy) 2 mesi di INH, RIF, PZA ed EMB 4 mesi di INH e RIF Utilizzare più farmaci per un periodo di tempo sufficientemente lungo per evitare insorgenza di resistenze. Importante la compliance del paziente. Directly Observed Therapy.

5 TERAPIA STANDARD (SCC) Isoniazide 300 mg/die Rifampicina 600 mg/die Pirazinamide 25 mg/kg/die Etambutolo mg/kg/die 2 MESI 4 MESI Isoniazide 300 mg/die Rifampicina 600 mg/die

6 FARMACI DI 1 LINEA (approvati dalla FDA): ISONIAZIDE (INH): blocca sintesi acidi micolici. Dose: 5-10 mg/kg/die. RIFAMPICINA (RIF): inibisce la RNA-polimerasi DNA dipendente blocca sintesi proteica. Dose: 10 mg/kg/die. Importante induzione citocromo CYP34A. PIRAZINAMIDE (PZA): blocca sintesi precursori acidi micolici. Dose: mg/kg/die. ETAMBUTOLO (EMB): inibisce sintesi arabinogalattani. Dose: mg/kg/die.

7 FARMACI DI 2 LINEA ACIDO PARA AMINOSALICILICO ETIONAMIDE CICLOSERINA TIOACETAZONE KANAMICINA CAPREOMICINA VIOMICINA OFLOXACINA DAPSONE RIFABUTINA RIFAPENTINA TALIDOMIDE CLOFAZIMINE AMIKACINA

8 CONDIZIONI PARTICOLARI - Insorgenza di tossicità: soprattutto epatica (INH e RIF) - Gravidanza: no streptomicina e pirazinamide (9 mesi) - Diabete: attento controllo profilo glicemico - Insufficienza renale: controllare clearance creatinina - Coinfezione da HIV: numerose le interazioni farmacologiche (rifamicine e antiretrovirali); quando iniziare il trattamento antitb??

9 GRADO DI ATTIVITA DEI FARMACI ANTITUBERCOLARI Prevenzione delle resistenze Mitchison Battericida DA. Tubercle 1985; 66: precoce Sterilizzante ALTO Isoniazide Isoniazide Rifampicina Rifampicina Pirazinamide INTERMEDIO Etambutolo Etambutolo Isoniazide StreptomIcina Rifampicina BASSO Pirazinamide Streptomicina Streptomicina Tiacetazone Pirazinamide Tiacetazone Tiacetazone Etambutolo

10 Prevalenza di MDR-TB primaria,

11 Prevalenza di MDR-TB acquisita,

12 TRATTAMENTO DELLA TB MDR: Farmaci di seconda linea hanno minore attività battericida-batteriostatica Costoso Complesso Maggiore incidenza di effetti avversi Durata maggiore (18-24 mesi) Regimi individualizzati basati sui test di sensibilità farmacologica

13 Classe Farmaci anti-tb per il trattamento di MDR-TB Farmaco Dose media/die 1 Aminoglicosidi 15 mg/kg Tipo attività antibatterica battericida contro organismi in attiva moltiplicazione Ratio del picco sierico rispetto alla MIC Streptomicina Kanamicina or Amikacina ; Capreomicina Tioamidi (etionamide,protionamide) mg/kg battericida Pirazinamide mg/kg battericida a ph acido Ofloxacina mg/kg debole battericida ETB mg/kg batteriostatico Cicloserina mg/kg batteriostatico PAS Acido g batteriostatico 100

14 Nuovi farmaci per la MDR-TB? Fluorchinolonici MIC contro M. tuberculosis (mg/l) Ciprofloxacina 4 Oxofloxacina 2 Levofloxacina 1 Moxifloxacina Gatifloxacina Moxifloxacina ha un attività sterilizzante contro M. tuberculosis in modelli murini Lounis P., Antimicrob Agent Chemother 2001

15 TRATTAMENTO CHIRURGICO DELLA MDR TB Pazienti con isolamento di bacilli con elevata probabilità di fallimento al trattamento Presenza di lesioni scarsamente vascolarizzate Malattia sufficientemente localizzata da permettere una exeresi selettiva mantenendo una quantità di parenchima sufficiente a garantire la performance respiratoria Quando intervenire (?)

16 TRATTAMENTO CHIRURGICO DELLA MDR TB

17 Il miglior modo per gestire la MDR-TB è prevenirla

18 Terapia dell infezione tubercolare latente (Profilassi) Esposizione alla TB, ma PPD negativo 1- Neonati: INH (10 mg/kg) per 3 mesi. Se a 3 mesi PPD - e BK diretto della madre negativo, si sospende. Se PPD + o Rx modificato: INH + RIF per 6 mesi. 2- Bimbi < 5 anni: INH per tre mesi. Se a 3 mesi PPD si sospende. Se PPD + prosegue INH per 9 mesi. 3- Bimbi > 5 anni ed adulti (rischio 2-4% nel 1 anno) : nessuna indicazione.

19 Terapia dell infezione tubercolare latente (Profilassi) Categorie ad elevato rischio 1. PPD + e HIV + 2. Nuove infezioni documentate: PPD + (cuticonversione < 2 anni). 3. Pregressa TBC non trattata adeguatamente. 4. PPD + e Rx torace compatibile con malattia tubercolare non progressiva. 5. PPD + con condizioni specifiche predisponenti: tossicodipendenza, silicosi,diabete mellito, terapia steroidea prolungata (> 15 mg prednisone die), terapia immunosoppressiva,patologia ematologica sottostante, insufficienza renale end-stage, pregressa gastrectomia,condizione clinica con una sostanziale perdita di peso o denutrizione cronica. ISONIAZIDE 5 mg /Kg die per 6 9 mesi (max 300 mg die) 54-88% di efficacia nel prevenire la TBC attiva per > 20 anni NB: RIF + PZA per 2 mesi come alternativa (segnalati gravi casi di epatotossicità) o RIF x 4 mesi o PZA + ETB (PZA + OFLOXACINA) X 6-12 mesi

20 .DI TUTTE LE MALATTIE LA TISI ERA LA PIÙ VIRULENTA LA PIÙ DIFFICILE DA TRATTARE, E CAUSAVA LA MAGGIOR PARTE DI DECESSI. Ippocrate. TUBERCULOSIS IS EBOLA WITH WINGS. Richard Burmanger, WHO, 1993 Coque? Robert Koch!!!! Coke? Cock? Kock?

21 GRAZIE PER L ATTENZIONE!!!