Novità nel trattamento del diabete di tipo 1: dal microinfusore al pancreas artificiale

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1 Ottobre-Dicembre 2012 Vol. 42 N. 168 pp diabetologia Novità nel trattamento del diabete di tipo 1: dal microinfusore al pancreas artificiale Stefano Tumini, Silvia Carinci Clinica Pediatrica, Università di Chieti, Chieti Riassunto L introduzione della Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII) e del Continuous Glucose Monitoring (CGM) ha comportato un miglioramento nella cura del diabete. Tuttavia l impegno richiesto ai pazienti e/o alle famiglie rimane considerevole (controlli glicemici capillari, calcolo dei carboidrati, gestione dell attività fisica e calcolo della dose d insulina). Il rischio di ipoglicemia rimane inoltre un fattore limitante nel raggiungimento di un controllo glicemico ottimale e si associa a compromissione della qualità della vita. Le nuove tecnologie hanno riaperto le ricerche di un sistema ad ansa chiusa (Closed-Loop): il pancreas artificiale. Teoricamente l utilizzo di un sistema CGM Real-Time (RT-CGM) associato ad un microinfusore, gestiti da un algoritmo computerizzato, è oggi fattibile. Per un uso clinico diffuso saranno necessari molti studi per superare le attuali limitazioni legate alla latenza con la quale viene rilevata la glicemia nel comparto interstiziale rispetto al sangue circolante e auspicabilmente saranno utili insuline con farmacocinetica ancora più favorevole rispetto agli attuali analoghi rapidi. Summary Since their introduction in clinical practice, CSII (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion) and CGM (Continuous Glucose Monitoring) have contributed to a significant improvement in daily care of diabetes. However, they require an intensive involvement of patients and families (self-monitoring of blood glucose, carbohydrates counting, management of physical activity and decisions about insulin dose). The risk of hypoglycaemia remains a limiting factor in the achievement of an optimal glycaemic control and it leads to a decreased quality of life. New technologies have stimulated research towards the development of a closed-loop system: the artificial pancreas. In theory, the use of a real-time CGM system (RT-CGM), associated to a pump, managed by a computerized algorithm, is feasible. For a larger clinical daily use, further studies are needed to overcome the actual technical limitations, consisting in delayed detection (by glucose sensor) of glucose value in the interstitial fluid, despite of rapid changes of glucose concentration in blood. Moreover new insulin molecules having a better farmacokinetic profile will be useful in clinical practice. Obiettivo L obiettivo di questo articolo è di evidenziare le enormi ricadute che l introduzione delle nuove tecnologie avrà nel prossimo futuro sulla cura del diabete in età pediatrica. Metodologia della ricerca bibliografica La ricerca degli articoli rilevanti è stata effettuata sulla banca bibliografica Medline utilizzando il motore di ricerca PubMed. Sono state utilizzate le seguenti parole chiave: CSII, CGM, RT-CGM, Closed-loop. Sono stati considerati gli articoli comparsi negli ultimi 5 anni. È stato dato particolare rilievo alle linee guida delle società scientifiche (SIE- DP, AACE, ESPE-LWPES-ISPAD) e alle revisioni sistematiche (Health Technology Assessment, Cochrane database of systematic reviews). Sono stati citati alcuni articoli storici. Cenni storici Gli obiettivi della terapia del diabete prevedono il mantenimento dei livelli glicemici in un range prossimo ai livelli fisiologici (DCCT, 1993) evitando le iperglicemie e particolarmente nei bambini in età prescolare le ipoglicemie protratte, che condizionano in maniera negativa lo sviluppo cognitivo. Dopo l introduzione nella pratica clinica della Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII) negli anni Ottanta e con la commercializzazione del primo analogo rapido nel 1996, il potenziale terapeutico della microinfusione è stato rivalutato suscitando nuovo interesse anche in età pediatrica (Pickup et al., 2002) (Fig. 1). Gli analoghi rapidi hanno ridotto le dimensioni del deposito di insulina nel sito di infusione rendendo più prevedibile l assorbimento della stessa anche in età pediatrica. La terapia con CSII ha presentato negli ultimi dieci anni una progressiva diffusione in età pediatrica, dimostrandosi sicura ed efficace anche per il notevole miglioramento delle caratteristiche tecniche dei microinfusori (Tab. I). Nel contempo sono state diffuse linee guida nazionali ed internazionali che hanno contribuito a definire le modalità di utilizzo anche considerando il rapporto costo/efficacia (Pinelli et al., 2008; Cummins et al., 2010; Grunberger et al., 2010). Microinfusione Figura 1. Principali tappe nello sviluppo tecnologico della CSII e del CGM. 231

2 S. Tumini, S. Carinci Tabella I. Caratteristiche tecniche generali dei microinfusori attualmente in commercio. Caratteristica Descrizione Incremento basale Incremento dell erogazione basale a partire da 0,025 U/ora Basale temporanea Possibilità di modulare l erogazione basale in maniera temporanea per intervalli prestabili (minimo ) rispetto alla basale attuale Incremento dei boli Da un minimo di 0,05 U Fattore di correzione per i carboidrati Può essere inserito manualmente o attraverso i software di gestione Durata di erogazione del bolo Da 1 a 40 Peso a vuoto gr Insulina residua Tiene conto dell insulina precedentemente erogata per il calcolo dei boli Profili basali È possibile preprogrammare profili basali diversi da utilizzare in giorni specifici Tipi di bolo Standard, esteso, doppio (esteso + standard), correttivo, onda quadra, ecc. Sofware di gestione Generalmente in versione per il paziente e per il medico, con la possibilità di visualizzare i dati in remoto Selezione dei pazienti La selezione dei pazienti pediatrici deve tener conto di caratteristiche individuali e familiari. Ai pazienti e alle famiglie è richiesto un grado elevato di motivazione e una spiccata capacità di autogestione. Infatti in molti casi sono necessarie anche 6-8 glicemie al giorno (Tab. II). Nel contempo le aspettative dei bambini e delle famiglie Tabella II. Indicazioni all uso e caratteristiche dei centri e pazienti/famiglie che utilizzano la CSII. Indicazioni per l uso della CSII nelle varie età Età prescolare e scolare Ipoglicemia ricorrente Marcata variabilità glicemica Basse dosi di insulina con difficoltà di frazionamento Agofobia Età neonatale Adolescenza Ipoglicemia ricorrente Fenomeno alba Insulino resistenza Miglioramento della qualità della vita Scarso controllo metabolico Caratteristiche e prerequisiti dei centri che utilizzano la CSII Team pediatrico specializzato anche in grado di gestire l istruzione Reperibilità 24/24 ore Interazione con personale scolastico Caratteristiche e prerequisiti dei pazienti e delle famiglie Consenso e assenso all utilizzo Elevato livello di motivazione Elevato livello di istruzione all autogestione Propensione all esecuzione di 5-8 glicemie al giorno devono essere realistiche in quanto spesso la CSII viene considerata come di per sé in grado di ottimizzare il controllo glicemico. Negli ultimi anni si è diffuso l uso della CSII nei pazienti in età prescolare, visti gli evidenti vantaggi in termini di prevenzione delle ipoglicemie e miglioramento della qualità della vita (Phillip et al., 2007) (Misso et al., 2010). In epoca neonatale la CSII si è affermata come terapia di elezione (Phillip et al., 2007) (Fig. 2). La diffusione della CSII ha permesso di definire dei pattern di fabbisogno basale caratteristici delle varie fasce di età con indubbio vantaggio nell approccio clinico pratico nell avvio della CSII (Maahs et al., 2010). I fattori predittivi del successo terapeutico della CSII (riduzione dell HbA1c e delle ipoglicemie, miglioramento della qualità della vita) sono rappresentati da (Shalitin et al., 2010): alti livelli di HbA1c all inizio della terapia (in questi pazienti si osserva una significativa e persistente riduzione dell HbA1c); età prescolare; elevata frequenza dell autocontrollo glicemico (SMBG); bassi livelli di HbA1c all inizio della terapia (in funzione del grado dell elevata motivazione questa tipologia di pazienti). In termini assoluti il miglioramento dei livelli di HbA1c è modesto (0,3-0,9%) ma bisogna tener conto degli obiettivi terapeutici specifici ed individuali prefissati, in particolare della riduzione marcata degli episodi di ipoglicemia grave (Misso et al., 2010) (Pańkowska et al., 2009). Figura 2. A: Sensore per glicemia Medtronic ENLITE TM (Medtronic Minimed, Northridge, USA); B: Microcannula per infusione sottocutanea d insulina Comfort TM Short (Unomedical, Lejre, Denmark); C: Ago per iniezione sottocutanea di insulina 0,23 mm, 32 G. 232

3 Novità nel trattamento del diabete di tipo 1: dal microinfusore al pancreas artificiale Monitoraggio continuo della glicemia Il monitoraggio glicemico continuo utilizza un sensore sottocutaneo che rileva i livelli di glucosio nei liquidi interstiziali e fornisce una stima della glicemia plasmatica. La differente concentrazione nei due distretti (plasma e liquidi interstiziali) e la latenza con la quale i livelli di glucosio nei liquidi interstiziali si allineano a quelli plasmatici, rendono indispensabile una calibrazione attraverso l esecuzione di glicemie capillari con reflettometri convenzionali (Mazze et al., 2009). Aspetti tecnici Allo steady state la glicemia nei fluidi interstiziali è sovrapponibile a quella plasmatica ma in corso di rapido aumento o diminuzione della stessa la differenza tra i due distretti è direttamente proporzionale alla velocità di variazione dei livelli glicemici plasmatici (Cengiz et al., 2009). Le decisioni cliniche richiedono la conferma dei livelli di glucosio tramite esecuzione della glicemia capillare. I livelli di glucosio interstiziale presentano una latenza di minuti rispetto alla glicemia plasmatica. L errore percentuale medio degli attuali sistemi Continuous Glucose Monitoring (CGM) si aggira intorno al 15% (Cengiz et al., 2009). Il monitoraggio continuo rileva l andamento delle glicemie in maniera non evidenziabile con le metodologie tradizionali (Fig. 3). Monitoraggio glicemico real-time Dopo l introduzione dei primi modelli, come ad esempio il MiniMed Continuous Glucose Monitoring System (CGMS ) (Northridge, CA) che misuravano i livelli di glucosio ogni 5 minuti per tre giorni e che fornivano l analisi a posteriori ad uso prevalente dei centri di diabetologia, sono comparsi sul mercato i modelli Real-Time-CGM (RT- CGM), che presentano caratteristiche tecniche evolute (peso 7-10 gr, trasmissione dei dati tramite tecnologia wireless (generalmente onde radio)) e utilizzo di metodiche elettrochimiche basate sulla glucosio-ossidasi. I sistemi attualmente in commercio (Paradigm Veo (Medtronic, Northridge, CA, USA), l Animas Vibe (Johnson & Johnson, New Brunswick, NJ, USA) e il DexCom SevenPLUS CGM system) consentono una rilevazione continua della glicemia per intervalli di tempo di 7-10 giorni. I dati vengono visualizzati direttamente su un apposito display o sul display del microinfusore e consentono al paziente di adeguare l infusione di insulina anche sulla base della velocità con la quale la glicemia aumenta o si riduce che viene segnalata con apposite frecce di tendenza. I sistemi attualmente in uso permettono di impostare limiti di sicurezza e quindi di segnalare gli episodi di ipo o iperglicemia con appositi allarmi. Figura 3. Monitoraggio glicemico continuo (7 giorni) in un paziente con ipoinsulinizzazione prevalentemente notturna ed ampia variabilita glicemica (Ipro TM, Medtronic Minimed, Northridge, CA, USA). Vantaggi dell RT-CGM Lo studio STAR 3 ha dimostrato l efficacia con l uso assiduo del monitoraggio RT-CGM associato a CSII nel migliorare i livelli di HbA1c rispetto alla terapia multiiniettiva (Bergenstal et al., 2010) (Szypowska et al., 2012). I vantaggi dell RT-CGM sono stati evidenziati anche in studi su casistiche di pazienti in buon controllo metabolico in cui si riducono soprattutto le escursioni glicemiche (Beck et al., 2009). Ulteriori studi con RT-CGM hanno evidenziato come il problema delle ipoglicemie notturne rappresenti ancora un ostacolo al raggiungimento di glicemie vicine alla norma (Roup et al., 2010). I sistemi attualmente in commercio sono il Paradigm Veo (Medtronic, Northridge, CA, USA), l Animas Vibe (Johnson & Johnson, New Brunswick, NJ, USA) e il DexCom SevenPLUS CGM system che può essere utilizzato anche nei pazienti in terapia multiiniettiva (Carg et al., 2011). Rilevazione non invasiva delle ipoglicemie Recentemente è stato proposto un interessante prototipo non invasivo per la rilevazione degli episodi di ipoglicemia notturna, basato sulla rilevazione di parametri vitali quali: frequenza cardiaca, sudorazione, temperatura cutanea e tremori attraverso l utilizzo di normali sensori transcutanei (privi quindi di aghi sottocutanei) ed un algoritmo in grado di prevedere le ipoglicemie (Schechter et al., 2012). Verso la chiusura dell ansa: CGM + CSII I progressi realizzati nel campo della microinfusione e del monitoraggio glicemico hanno portato all implementazione di funzioni evolute combinando i due sistemi (Tab. III). Il primo risultato è stato quello della commercializzazione di un sistema (Paradigm Veo Medtronic, Inc., Northridge, CA) in grado di sospendere l erogazione di insulina in caso di ipoglicemia (O Grady et al., 2012). Tali sistemi si sono dimostrati efficaci nel ridurre il numero di episodi ipoglicemici notturni (Choudhary et al., 2011). Un ulteriore evoluzione verso la realizzazione di un pancreas artificiale che utilizzi sistemi commerciali è rappresentato dall integrazione di CSII e CGM attraverso un algoritmo residente su smartphone e attivo solo durante la notte (Medtronc Portable Glucose Control System PGCS) (O Grady et al., 2012). Tale finestra di applicazione temporale è favorevole in quanto le escursioni glicemiche sono minori, permettendo di superare i limiti di latenza con i quali i sistemi CGM stimano la glicemia plasmatica e il ritardo con il quale gli attuali analoghi rapidi vengono assorbiti. Inoltre, per gli stessi motivi gli algoritmi utilizzati sono relativamente più semplici. Per le stesse ragioni si ritiene che nel prossimo futuro i sistemi semiautomatici, cioè con annuncio manuale del pasto potranno evolversi più rapidamente rispetto ai sistemi 24h closed-loop in quanto permettono di anticipare la dose preprandiale manualmente, evitando l eccessiva latenza nel rilevare le escursioni glicemiche dei sistemi completamente automatici. Al momento le esperienze con sistemi bi-ormonali (insulina e glucagone) sono state realizzate solo in casistiche limitate di pazienti adulti (El Khatib et al., 2009) (Jacobs et al., 2011). Allo stesso modo gli studi con sistemi closed-loop ed infusione intraperitoneale attraverso pompe impiantabili in addome sono utilizzati solo da alcuni gruppi di ricerca anche per il rischio di occlusioni e sovrainfezioni associati a quest ultimo tipo di approccio. 233

4 S. Tumini, S. Carinci Tabella III. Esperienze con sistemi Closed-loop nei bambini e negli adulti. Esperienze in età pediatrica Sistema Metodologia Riferimento Sospensione per ipoglicemia Closed-loop notturno Closed-loop con segnalazione preprandiale manuale Closed-loop Esperienze in età adulta Closed-loop bi-ormonale Closed-loop con infusione intraperitoneale Sospensione notturna dell erogazione d insulina in caso di ipoglicemia Il sistema controlla in autonomia la glicemia durante le ore notturne Il paziente informa il sistema dell intenzione di cominciare il pasto Il sistema gestisce in completa autonomia le glicemie Il sistema controlla in autonomia la glicemia attraverso l infusione d insulina o, in caso di ipoglicemia, di glucagone L erogazione d insulina avviene attraverso una pompa impiantabile intraperitoneale Danne et al., 2011; Buckingham et al., 2009; Buckingham et al., 2010 Hovorka et al., 2010 Elleri et al., 2011 Weinzimer et al., 2008 El Khatib et al., 2009; Jacobs et al., 2011 Renard et al., 2010 Figura 4. Utilizzo del microinfusore in un caso di diabete neonatale. Prospettive future Gli sviluppi attesi per i sistemi CGM riguardano i miglioramenti dell accuratezza, precisione e affidabilità complessiva. Sono in atto studi sulla fattibilità della rilevazione CGM in prossimità della sede di infusione dell insulina (Rodriguez et al., 2011). Tali studi potrebbero essere il preludio all introduzione di un unica via di infusione/stima glicemica interstiziale e viste le dimensioni raggiunte da microcannule e sensori tale possibilità non appare remota (Fig. 4). Mentre per la via d infusione sottocutanea sono importanti gli studi su nuove insuline ad azione ultra rapida e con inizio di azione molto anticipato rispetto agli attuali analoghi rapidi (Pohl et al., 2012) (Steiner et al., 2008). Queste insuline permetterebbero di superare i limiti imposti dalle caratteristiche farmacocinetiche degli attuali analoghi rapidi troppo lenti per mimare la secrezione insulinica fisiologica prandiale, riducendo nel contempo le dimensioni del deposito sottocutaneo e conseguentemente il rischio di ipoglicemia legato alla variabilità di assorbimento. Box di orientamento Che cosa si sapeva prima La microinfusione era considerata terapia di nicchia ed associata a quadri più gravi di malattia. Cosa sappiamo adesso Le nuove tecnologie stanno rivoluzionando la cura del diabete del bambino. La microinfusione è entrata a pieno titolo tra le opzioni terapeutiche per la cura del diabete in età pediatrica. I sistemi RT-CGM permettono di prevenire le ipoglicemie che condizionano la possibilità di ottenere valori glicemici vicini alla norma. Gli ostacoli allo sviluppo di sistemi closed-loop sono legati alla farmacocinetica degli attuali analoghi rapidi e ai limiti tecnici dei sistemi RT-CGM. Quali ricadute sulla pratica clinica I servizi dedicati alla cura del diabete nel bambino devono assicurare un percorso educativo che consenta di fornire ai pazienti e alle famiglie le migliori opzioni terapeutiche comprese la CSII e il CGM. Le figure professionali anche territoriali coinvolte nella cura del diabete dovranno diventare più confidenti con le nuove tecnologie e conoscerle ciascuna per il proprio ambito di intervento. 234

5 Novità nel trattamento del diabete di tipo 1: dal microinfusore al pancreas artificiale Bibliografia Beck RW, Hirsch IB, Laffel L, et al. The effect of continuous glucose monitoring in well-controlled type 1 diabetes. Diabetes care 2009;32: Bergenstal RM, Tamborlane WV, Ahmann A, et al. Effectiveness of sensor-augmented insulin-pump therapy in type 1 diabetes. N Engl J Med 2010;363: Buckingham B, Chase HP, Dassau E, et al. Prevention of nocturnal hypoglycemia using predictive alarm algorithms and insulin pump suspension. Diabetes care 2010;33; Buckingham B, Cobry E, Clinton P, et al. Preventing hypoglycemia using predictive alarm algorithms and insulin pump suspension. Diabetes Technol Ther. 2009:11;93-7. Garg SK, Voelme MK, Beatson CR, et al. Use of continuous glucose monitoring in subjects with type 1 diabetes on multiple daily injections versus continuous subcutaneous insulin infusion therapy: a prospective 6-month study. Diabetes Care 2011,34; Cengiz E, Tamborlane WV. A tale of two compartments: interstitial versus blood glucose monitoring. Diabetes Technol Ther. 2009:11;S11-6. ** Eccellente revisione dei meccanismi fisiopatologici che regolano la stima della glicemia interstiziale. Choudhary P, Shin J, Wang Y, et al. Insulin pump therapy with automated insulin suspension in response to hypoglycemia: reduction in nocturnal hypoglycemia in those at greatest risk. Diabetes care 2011;34; Cummins E, Royle P, Snaith A, et al. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of continuous subcutaneous insulin infusion for diabetes: systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess (Winchester, England) 2010;14: ** Analisi costo-efficacia della CSII da HTA (Health technology assessment). Danne T, Kordonouri O, Holder M, et al. Prevention of hypoglycemia by using low glucose suspend function in sensor-augmented pump therapy. Diabetes Technol Ther. 2011;13: El Khatib FH, John JJ, Nathan DMM, et al. 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A Prototype of a New Noninvasive Device to Detect Nocturnal Hypoglycemia in Adolescents with Type 1 Diabetes-A Pilot Study. Diabetes Technol Ther. 2012;14: Shalitin S, Gil M, Nimri R, et al. Predictors of glycaemic control in patients with Type 1 diabetes commencing continuous subcutaneous insulin infusion therapy. Diabet Med. 2010;27: Steiner S, Hompesch M, Poh R, et al. A novel insulin formulation with a more rapid onset of action. Diabetologia 2008;51: Szypowska A, Ramotowska A, Dzygalo K, et al. Beneficial effect of real-time continuous glucose monitoring system on glycemic control in type 1 diabetic patients: systematic review and meta-analysis of randomized trials. Eur J Endocrinol 2012;166: The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;329: Weinzimer SAA, Steil GMM, Swan KLL, et al. Fully automated closed-loop insulin delivery versus semiautomated hybrid control in pediatric patients with type 1 diabetes using an artificial pancreas. Diabetes Care 2008;31:934. Corrispondenza Stefano Tumini, Clinica Pediatrica, Ospedale policlinico, Via dei Vestini 5, Chieti. Tel.: / Fax stetumin@tin.it 235