DIAGNOSI PRECOCE E TERAPIA DELLA CARDIOTOSSICITA DA FARMACI ANTITUMORALI

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Ruggero Francesco Pozzi
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1 DIAGNOSI PRECOCE E TERAPIA DELLA CARDIOTOSSICITA DA FARMACI ANTITUMORALI Dr. Carlo M Cipolla Divisione di Cardiologia Istituto Europeo di Oncologia - Milano ROMA, 25 GENNAIO

2 Dimensioni del fenomeno cardiotossicità Aumento n pazienti trattati con chemioterapia nuovi casi di tumore nel 2010 Pazienti trattatti con chemioterapia: 60-80% Pazienti trattatti con antracicline ogni anno (USA): Schemi di chemioterapia più aggressivi e in combinazione Aumento aspettativa di vita dopo CT Età infantile: sopravvivenza 80% a 5 anni Età adulta: sopravvivenza 65% a 5 anni Comorbilità 2

cardiovascolare e mortalità cardiaca Antracicline

3 CHEMIOTERAPIA: EFFETTI TARDIVI Diagnosi di cancro CHEMIOTERAPIA Seconda neoplasia Aumentato rischio cardiovascolare e mortalità cardiaca Antracicline Disfunzione ventricolare sinistra STRESS Insufficienza cardiaca ANNI

Disfunzione sistolica ventricolare sinistra post-chemioterapia CHEMIOTERAPICI TRADIZIONALI NUOVI FARMACI Agente chemioterapico Incidenza (%) Frequenza d uso Agente chemioterapico Incidenza (%)

4 Disfunzione sistolica ventricolare sinistra post-chemioterapia CHEMIOTERAPICI TRADIZIONALI NUOVI FARMACI Agente chemioterapico Incidenza (%) Frequenza d uso Agente chemioterapico Incidenza (%) Frequenza d uso Antracicline Doxorubicina Epirubicina Idarubicina Ab monoclonali (inibitori tirosin-kinasi) Bevacizumab Trastuzumab Agenti Ciclofosfamide Inibitori proteasomi Bortezomib alchilanti Ifosfamide Small Dasatinib Antimetaboliti Clofarabina 27 + Antimicrotubuli Docetaxel molecule (inib itori tirosinkinasi) Imatinib Lapatinib Sunitinib Da Yeh et al, JACC 2009 (modificata)

5 Antracicline Vs. Trastuzumab: Cardiotossicità TIPO I e TIPO II Meccanismo Antracicline (tipo I) Stress ossidativo ROS Disfunzione mitocondriale Apoptosi - Necrosi Trastuzumab (tipo II) Inibizione di vie di sopravvivenza intracellulari (Cross targeting rec. HER2) Dose-dipendenza SI NO Danni ultrastrutturali SI NO Reversibilità NO SI Possibilità di richallenge NO SI

6 Antracicline e Trastuzumab: l equilibrio della cellula miocardica Da Menna et al. 2011, modificata 6

7 IMPLICAZIONI CLINICHE DELLA CARDIOTOSSICITÀ Lo sviluppo di cardiotossicità è associato a: Limitazione delle possibilità terapeutiche oncologiche Aumentata morbilità e mortalità cardiovascolare Necessità di strategie di diagnosi precoce e di identificazione dei pazienti ad alto rischio 7

8 DIAGNOSI PRECOCE DI CARDIOTOSSICITÀ

9 Diagnosi di cardiotossicità Sintomatica scompenso cardiaco molto tardiva Asintomatica LVEF tardiva Preclinica danno miocardico molto precoce Troponina

10 Vantaggi della Troponina Alta specificità cardiaca Alta sensibilità Minimamente invasivo Meno costoso di ecocardiografia e MUGA Facilmente ripetibile No variabilità interosservatore

11 204 pazienti Chemioterapia alte dosi TnI 0,12,24,48,72 ore dopo CT N. 65 (32%) TnI + N. 139 (68%) TnI - Riduzione FE solo nei pazienti con TnI + J Am Coll Cardiol 2000

12 Correlazione tra entità aumento TnI e grado di disfunzione cardiaca 204 pazienti Chemioterapia alte dosi TnI 0,12,24,48,72 ore dopo CT N. 65 (32%) TnI + N. 139 (68%) TnI - J Am Coll Cardiol 2000

13 703 pazienti Età 47±12 anni Trattati con CT alte dosi Neoplasie maligne aggressive Circulation 2004 TnI +/+ # Follow-up = 48 mesi # Incidenza di eventi cardiaci maggiori TnI +/- 9%! TnI basale, subito dopo, 1 mese dopo CT: " TnI -/- = n. 495 (70%) " TnI +/- = n. 145 (21%) " TnI +/+ = n. 63 (9%) 21% 70% TnI -/-

Positività TnI e riduzione FE FE (%) 65 TnI -/- 60 55 50 45 40 * * * * * * * * * TnI +/-

14 Positività TnI e riduzione FE FE (%) 65 TnI -/ * * * * * * * * * TnI +/- TnI +/ mesi * = p<0.01 vs. TnI -/- = p<0.01 vs. TnI +/- Circulation 2004

15 Positività TnI e incidenza eventi avversi cardiaci Eventi avversi follow-up: 3,5 anni Morte improvvisa Morte cardiaca % *# 84% Edema polmonare acuto Scompenso cardiaco Calo FE >25% asintomatico Aritmie minacciose Disturbi di conduzione con necessità di PM % TnI-- * 37% TnI+- TnI++ *= p<0.001 vs. TnI -- Circulation 2004 #= p<0.001 vs. TnI +-

16 I diversi pattern di rilascio di TnI identificano pazienti con diversi livelli di rischio Basso rischio: 70% (1%) Rischio Intermedio: 21% (37%) Alto rischio: 9% (84%) Valore preditt. positivo = 84% Valore preditt. negativo = 99% Circulation 2004

Positività Troponina I - chemioterapia a dosaggi convenzionali - 50 40 % AC CEF CMF = preceduto da AC ACOD 30 20 25% 13% 32% 20% 10 0 Doxorubicina

17 Positività Troponina I - chemioterapia a dosaggi convenzionali % AC CEF CMF = preceduto da AC ACOD % 13% 32% 20% 10 0 Doxorubicina Ciclofosfamide Ciclofosfamide Epirubicina 5-Fluorouracile Ciclophosfamide Metotrexate 5-Fluorouracile Doxorubicina Ciclopfosfamide Vincristina Desametasone

18 Positività Troponina I - nuovi agenti antitumorali (farmaci biologici) - Esperienza IEO

19 PREVENZIONE DELLA CARDIOTOSSICITÀ

Circulation 2006 443 pazienti CT alte dosi TnI + = 114 pazienti (24%) Enalapril!

20 Circulation pazienti CT alte dosi TnI + = 114 pazienti (24%) Enalapril! 56 pazienti! inizio 1 mese dopo CT alte dosi! continuato per 1 anno Controlli! 58 pazienti

21 Primary end-point: LVEF decrease >10 percent units + <50% p<0.001 Patients (%) % 0% ACEI group (n=0) 43% Controls (n=25) Circulation 2006

22 Total n=112 ACEI n=54 Controls n=58 P CUMULATIVE EVENTS 31 (28%) 1 (2%) 30 (52%) Circulation 2006

23 TnI + (%) ENALAPRIL ENALAPRIL CONTROLLI CONTROLLI high dose CT TIME (months) Circulation 2006

ESPERIENZA POST-STUDIO 1357 pazienti post-studio Differenti tipi di tumore Differenti trattamenti oncologici TnI prima e dopo ogni ciclo di CT TnI + = n.

24 ESPERIENZA POST-STUDIO 1357 pazienti post-studio Differenti tipi di tumore Differenti trattamenti oncologici TnI prima e dopo ogni ciclo di CT TnI + = n. 203 (15%) Enalapril in pazienti TNI+ Misurazioni seriali FE 60 % LVEF NS NS 62, ,7 61, ,1 62, baseline 3 months 12 months 24 months (TnI+) Enalapril baseline 3 months 12 months 24 months (TnI -) No trattamento

25 TERAPIA DELLA CARDIOTOSSICITÀ

26 N Engl J Med 2000 MORTALITÀ: 60% A 2 ANNI PREVALENZA: 1% 26

27 Trattamento della CMP indotta da AC La CMP da AC viene considerata refrattaria alla terapia convenzionale anti-scc " Vecchi studi, in cui la terapia standard per lo SCC includeva unicamente l uso di digitale e diuretici " Studi in cui venivano considerate popolazioni molto piccole 27 2

28 RISPOSTA ALLA MODERNA TERAPIA? Pazienti oncologici con CMP secondaria a CT esclusi dai grandi trial randomizzati su efficacia delle più recenti terapie farmacologiche Perplessità riguardo all impiego di ACE-I e BB nel paziente asintomatico con disfunzione ventricolare sinistra post-chemioterapia 28 2

JACC 2010 201 pts with AC-induced CMP (baseline LVEF 37±28 %) 148 women (74%) enalapril (36%); enalapril + carvedilol (71%) mean follow-up: 36±27

29 JACC pts with AC-induced CMP (baseline LVEF 37±28 %) 148 women (74%) enalapril (36%); enalapril + carvedilol (71%) mean follow-up: 36±27 months (range 12-96) " Responders: LVEF 50% from baseline " Partial Responders: LVEF <50 % +10 abs. points " Non Responders: LVEF <50 % <10 abs. points 5

30 % Responders Percentuale di Responders in funzione del Time-To-Treatment % 54% Più tardivo è l inizio della terapia antiscompenso rispetto alla fine della CT, minore è la possibilità di recupero 40 28% % 0% 0% 0% >12 mesi 11

31 CONCLUSIONI - 1 " La cardiotossicità è una complicanza relativamente frequente e potenzialmente severa delle terapie antitumorali " La sua rilevanza è in aumento in parallelo con i progressi della terapia antitumorale

32 CONCLUSIONI - 2 " La valutazione della Troponina I durante e dopo CT consente di: - predire lo sviluppo di cardiotossicità - stratificare il rischio cardiaco - impostare strategie terapeutiche di prevenzione " Il suo utilizzo dovrebbe essere incluso nella definizione di cardiotossicità

33 CONCLUSIONI - 3 " Nei pazienti con CMP indotta dalla CT, un recupero completo è possibile solo quando la cardiotossicità è identificata precocemente ed un trattamento viene iniziato tempestivamente

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