Sindrome da attivazione macrofagica in corso di artrite reumatoide

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1 Sindrome da attivazione macrofagica in corso di artrite reumatoide Dr. PAOLO ROSSI Dipartimento di Medicina A.O. Papa Giovanni XXIII

2 Definizioni: Emofagocitosi Sindrome emofagocitica Sindrome da attivazione macrofagica

3 EMOFAGOCITOSI: Per ematofagocitosi si intende la fagocitosi di cellule ematopoietiche da parte di macrofagi attivati che agiscono al di fuori dei normali meccanismi di controllo del sistema immunitario

4 SINDROME EMOFAGOCITICA (Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)): Sindrome caratterizzata da una patologica attivazione del sistema immunitario risultante in segni e sintomi di infiammazione «estrema». È una entità clinica rara, potenzialmente fatale, caratterizzata da febbre, pancitopenia, splenomegalia e da emofagocitosi nel midollo osseo, fegato e linfonodi.

5 SINDROME DA ATTIVAZIONE MACROFAGICA (MAS): Forma di sindrome emofagocitica secondaria a malattie reumatiche. Spesso complica l artrite idiopatica giovanile (sjia); nell adulto più spesso in associazione a LES e alla malattia di Still dell adulto (AOSD). Meno frequentemente secondaria a AR,PM-DM, SS, sarcoidosi

6 Caso clinico: Paziente di 64 aa, maschio Imprenditore APR: 43 aa diagnosi di artrite reumatoide siero-negativa Soggiorno all estero recente (ultimo anno): Togo Terapia domiciliare: MTX (10 mg/w) + LEF (20 mg/a giorni alterni)

7 Caso clinico: APP: Da circa due settimane comparsa di astenia, inappetenza e febbre ad andamento ingravescente con sudorazioni abbondanti Segnalato rapido calo ponderale (8 Kg nelle ultime due settimane) Terapia antibiotica empirica domiciliare (ciprofloxacina 500 mg x 2) con risoluzione della febbre dopo 6 giorni Dopo 2 giorni dalla sospensione dell antibiotico, ripresa febbrile con brivido e puntate fino a 40 C

8 Caso clinico: 8/8/2009: ricovero Medicina d Urgenza: sensorio integro EGA: po 2 80,5; pco 2 33 GB: 4060 PLT: PCR: 5 mg/dl ALT: 145 U/L

9 Caso clinico: 8/8/2009: ricovero Medicina d Urgenza: Rx torace: negativo Ecografia addominale: modesta splenomegalia (13,5 cm). Emocolture in corso (poi risultate negative) Urinocoltura: negativa Striscio per malaria: negativo Ecocardiogramma: nei limiti

10 Caso clinico: 8/8/2009: ricovero Medicina d Urgenza: Durante la degenza persistenza della febbre (38-40 C), tosse secca stizzosa e astenia marcata Sospesa la terapia immunosoppressiva; terapia antibiotica empirica con Rocefin 2 gr. EV + paracetamolo al bisogno

11 Caso clinico: dal 10/8/2009: ricovero Malattie Infettive: persistenza di febbre elevata rallentamento del sensorio Hb:13.5; Ht: 40 GB: 4060 (N: 3.22; L:0.78) PLT: PCR: 9.3 mg/dl AST: 90 U/L ALT: 110 U/L

12 10/8/2009: trasferimento Malattie Infettive * 8/8 9/8 10/8 Leucociti N L Hb 15, ,5 Ht 44 40,6 40 PLT Proteine tot. 5.9 Albumina 3.43 ɣ-globuline 1.1 AST ALT Creatininemia Esame urine N Na K Fibrinogeno 399 PT INR APTT ratio LDH PCR Ferritinemia Trigliceridi 255 CPK 40 Lattacidemia 1.5

13 Caso clinico: dal 10/8/2009: trasferimento Malattie Infettive: 11/8 - Rx torace: strie di disventilazione in sede basale sinistra. Non addensamenti parenchimali né significativa accentuazione dell interstizio polmonare 13/8 HRCT torace: qualche esilissima stria interstiziale nel territorio ascellare anteriore del lobo superiore di destra e nel territorio mantellare paramediastinico di entrambi i lobi inferiori. Minimo ispessimento della pleura parietale postero-inferiore destra

14 Caso clinico: dal 10/8/2009: trasferimento Malattie Infettive: 11/8 : RMN encefalo: negativo 11/8 : aptoglobina e test di Coombs dir. e indir. negativi 11/8 : folico e B12 nella norma 11/8 : ANA, anti-dna, anti-ena: negativi 11/8 : FR e anti-ccp negativi 11/8 : ACA e LAC negativi

15 Caso clinico: dal 10/8/2009: trasferimento Malattie Infettive: 11/8: sierologia x brucellosi/tifo: negativa 11/8: sierologia x rickettsiosi: negativa 11/8: sierologia x Mycoplasma pneumoniae e x Chlamydia pneumoniae: negative 11/8: sierologia x HIV (ricerca Ag p24 e Ab HIV): negativa 11/8 : sierologia x HBV e HCV: negative 11/8 : sierologia su urine x Ag Legionella e S. pneumoniae

16 10/8/2009: degenza in Malattie Infettive 8/8 9/8 10/8 11/8 13/8 20/8 Leucociti N L ,45 Hb 15, ,5 11,5 7 Ht 44 40, ,1 20,5 PLT Proteine tot Albumina ɣ-globuline AST ALT Creatininemia Esame urine N N Na K Fibrinogeno PT INR APTT ratio LDH PCR Sideremia Ferritinemia Trigliceridi CPK 40 Lattacidemia 1.5

17 Caso clinico: dal 10/8/2009: ricovero Malattie Infettive: persistenza di febbre elevata rallentamento del sensorio EGA: po 2 80,5; pco 2 33 Hb:7; Ht: 20.5 GB: 2240 PLT: PCR: 7.7 mg/dl ferritinemia: 8914 AST: 128 U/L ALT: 133 U/L

18 Caso clinico: febbre 38.5 C compromissione sensorio modesta splenomegalia iperferritinemia (8914 ng/ml) anemia + piastrinopenia * Ipotesi diagnostiche: possibile iperpiressia da farmaco (reazione avversa alla leflunomide? polmonite da MTX?) malattia di Still dell adulto

19 Hyperferritinemic Syndrome: sepsi malattia di Still dell adulto sindrome da attivazione macrofagica The Hyperferritinemic Syndrome: macrophage activation syndrome, Still s disease, septic shock and catastrophic antiphospholipid syndrome Rosário C, Zandman-Goddard G, Meyron-Holtz EG, D'Cruz DP, Shoenfeld Y. BMC Med Aug 22;11:185.

20 Hyperferritinemic Syndrome: sepsi malattia di Still dell adulto sindrome da attivazione macrofagica

21 Malattia di Still dell adulto: Per la diagnosi dello Still dell adulto si utilizzano vari criteri classificativi ma ad oggi il più usato resta ancora quello di Yamaguchi (1992) Criteri maggiori 1. Febbre > 39 C intermittente per almeno una settimana 2. Artralgie da almeno 2 settimane, fugace, non erosiva 3. Eruzione maculo papulosa rosea sincrona con la febbre 4. Leucocitosi (>10.000) con neutrofilia Criteri minori 1. Faringodinia 2. Linfoadenopatia e/o splenomegalia 3. Aumento transaminasi e LDH 4. ANA e FR negativi Necessari almeno 5 criteri, di cui almeno 2 maggiori in assenza dei criteri di esclusione: Infezioni (sepsi) Neoplasie (linfomi) Connettiviti (PAN, AR).

22 Caso clinico: ipotizzata MAS: richiesto aspirato midollare già in corso sierologia per virus erpetici 21/8: esame citologico aspirato midollare Serie granuloblastica: normale/ridotta rappresentazione; maturazione normale Serie eritroblastica: normale/ridotta rappresentazione; maturazione normale Megacariociti: normali/ridotti; maturazione normale Linfociti: normali Plasmacellule: normali Anomalie: sono presenti alcune forme di emofagocitosi Formula leucocitaria: N66, E2, L27, M5

23 Caso clinico: Aspirato midollare: colorazione ematossilina-eosina: Attività fagocitica nei confronti di eritrociti ed eritroblasti

24 Caso clinico: 11/8: consulenza tossicologia: leflunomide picco plasmatico 6-12 ore, emivita 11 giorni (range 4-28): consigliato wash-out con colestiramina (alternativamente wash-out con carbone attivato) 11/8: avviato wash-out della colestiramina (8 g di colestiramina x 3 volte al giorno per 11 giorni) 22/8: avviata terapia steroidea con prednisone 50 mg/die

25 8/8 9/8 10/8 11/8 13/8 20/8 22/8 24/8 25/8 27/8 29/8 30/8 31/8 2/9 Leucociti N L rari elementi linfocitoidi Hb 15, ,5 11,5 7 7,6 8,1 8,3 11,8 11,9 Ht 44 40, ,1 20, ,3 25,1 36,2 37,8 PLT Proteine tot Albumina ɣ-globuline AST ALT Creatininemia Esame urine N N Na K Fibrinogeno PT INR APTT ratio LDH PCR Ferritinemia Trigliceridi CPK 40 Lattacidemia 1.5 CMV-DNA cp/ml IgM anti-cmv + IgG anti-cmv + EBV-DNA 823 GEq/ mon. IgM anti-ebv - IgG anti-ebv + Avvio terapia steroidea con prednisone 50 mg/die

26 Caso clinico: 22/8: avviata terapia steroidea con prednisone 50 mg/die: pronto miglioramento soggettivo e progressivo rapido miglioramento dei dati di laboratorio 24/8: positività della ricerca del genoma di CMV nel sangue nella misura di cp/ml: avviata terapia anticitomegalica (ganciclovir a dose di attacco)

27 Caso clinico: Si otteneva la completa scomparsa dalla iperpiressia, il recupero della normale cenestesi e la riduzione degli indici di flogosi (alla dimissione ferritinemia pari a 1321 ng/ml, PCR = 0.7 mg/dl) Alla dimissione emocromo con modesta anemia normocromica e normocitica e formula leucocitaria caratterizzata da linfocitosi assoluta; da segnalare nel sangue la presenza del genoma di EBV nella misura di 823 Geq/ mononucleati

28 Caso clinico: Diagnosi di dimissione: Sindrome da attivazione macrofagica secondaria a riattivazione di infezione da virus erpetici (CMV e EBV) in paziente con artrite reumatoide in trattamento farmacologico immunosoppressivo Terapia domiciliare consigliata: Deltacortene 25 mg 1 + ½ cp al giorno Lansoprazolo 30 mg x 2 al giorno Valcyte (450 mg) 2 cpr x 2 al giorno per altri 8 giorni Natecal D cp al giorno. Colestiramina 2 bustine 4 volte al giorno per ancora due giorni

29 SINDROME EMOFAGOCITICA iperattivazione macrofagica incontrollata proliferazione, migrazione ed infiltrazione dei macrofagi attivati nei vari organi storming citochinico

30 SINDROME EMOFAGOCITICA: Forme primitive Forme secondarie La diagnosi differenziale tra le due varianti è di grande importanza nell impostare l iter terapeutico

31 SINDROME EMOFAGOCITICA: Forme primitive Difetti genici delle proteine della sinapsi immunologica (pattern secretorio e citolitico, es. perforina e granzyme) conducono ad un attivazione persistente dei macrofagi e dei linfociti T citotossici Familiari (FHL): autosomiche recessive 5 forme (FHL 1-5) Associate a sindromi genetiche (es. XLP1e2; sdr. di Chediak-Higashi)

32 SINDROME EMOFAGOCITICA: Forme secondarie Associazione con: Infezioni (es. EBV) Neoplasie (es. LNH, HD) Post - trapianto (CMV, HSV) Malattie autoimmuni/autoinfiammatorie (MAS) Tuttavia evidenze crescenti suggeriscono la presenza di una base genetica (eterozigosi o polimorfismi) anche per queste forme.

33 SINDROME EMOFAGOCITICA: E

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35 Infezioni e farmaci sono i fattori trigger più frequentemente coinvolti: agendo da soli o inserendosi su condizioni predisponenti innescano la sindrome emofagocitica Adult haemophagocytic syndrome Manuel Ramos-Casals, Pilar Brito-Zerón, Armando López-Guillermo, Munther A Khamashta, Xavier Bosch The Lancet, Volume 383, Issue 9927, Pages

36 SINDROME EMOFAGOCITICA: Presentazione clinica Segni clinici + biologici + citologici: - febbre prolungata - citopenia bilineare o pancitopenia; - epatomegalia - splenomegalia - emofagocitosi (spesso non presente alla diagnosi)

37 SINDROME EMOFAGOCITICA: Presentazione clinica Altri segni: - rash cutaneo - encefalopatia, neuropatie periferiche - coinvolgimento oculare - sintomi respiratori - alterazioni di laboratorio: coagulopatia, iperferritinemia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogemia, ipertransaminasemia

38 SINDROME EMOFAGOCITICA: Segni clinici 354 patients patients Ramos-Casals et al. Lancet patients 2014 Chine Li et al. Medicine patients 2014 France Riviere et al. Am J Med 2014 età ± [QR 35-62] febbre 90% 96% 96% 98% splenomegalia 60% 69% 79% 65% epatomegalia 60% 67% 65% 65% adenomegalie 40% 33% 53% 55% interessamento polmonare < 10% 42% nr nr interessamento neurologico 4-20% 25% 13% nr interessamento cutaneo 30% 18% nr nr

39 SINDROME EMOFAGOCITICA: Dati di laboratorio 354 patients patients Ramos-Casals et al. Lancet patients 2014 Chine Li et al. Medicine 2014 anemia 60% 80% 59% piastrinopenia 80% 80% 86% leucopenia 45% 70% 77% fibrinogeno 45% 60% 61% trigliceridi nr 69% 88% ferritinemia 95% 90% 98% iponatremia nr 78% nr citolisi e/o colestasi 70% 57% - 70% 84% LDH nr 78% 99%

40 Sindrome da attivazione macrofagica - febbre elevata e persistente - epato-splenomegalia - citopenie - ipertrigliceridemia - coagulopatia DIC-like - emofagocitosi

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42 Sindrome emofagocitica: 2 tappe: - la diagnosi di MAS - la diagnosi della causa della MAS Cause secondarie di MAS dell adulto: - immunosoppressione (neoplasie, trattamenti immunosoppressivi, HIV ) presente nel 50-70% + - trigger (infezioni, ad es. EBV)

43 ASPETTI TERAPEUTICI DELLA SINDROME EMOFAGOCITICA: IAHS: Infection associated hemophagocytic syndrome VAHS: Virus-associated hemophagocytic syndrome MAHS: Malignancy-associated hemophagocytic syndrome LAHS: Lymphoma-associated hemophagocytic syndrome

44 Sindrome emofagocitica dell adulto: - 50% dei pz richiede degenza in terapia intensiva (Riviere et al. Am J Med 2014, Ramos-Casals et al Lancet 2014) 354 patients patients Ramos- Casals et al. Lancet patients 2014 Chine Li et al. Medicine patients 2014 France Riviere et al. Am J Med 2014 Sopravvivenza 50% 60% 25% 80% a 30 gg 60% globale 62 patients 2014 Mayo Clinic USA Parikh et al. Mayo Clin proc % Fattori prognostici sfavorevoli: - forma associata a patologia neoplastica - età avanzata - piastrinopenia

45 Sindrome emofagocitica: - terapia sintomatica - controllo dell agente causale - chemio-immunoterapia di induzione - nessuno studio prospettico nell adulto - solo studi retrospettivi

46 Sindrome emofagocitica (1): Terapia sintomatica: - trasfusione di GRC e PLT - correzione alterazioni idro-elettrolitiche - antibioticoterapia (se neutropenia febbrile)

47 Sindrome emofagocitica (2): Soppressione dell agente causale: - chemioterapia se neoplasia - terapia anti-infettiva se eziologia infettiva

48 Sindrome emofagocitica (3): Chemio-immunoterapia di induzione: - immunosoppressori - agenti citotossici - steroidi ad alte dosi (boli di metil-prednisolone) - IgEV (oggi meno utilizzate) - ciclosporina - ciclofosfamide - biologici (anti-il6 x AOSD, RTX x forme EBV +) - etoposide (VP16): protocollo HLH-94 - trapianto midollo allogenico

49 ASPETTI PRATICI SINDROME EMOFAGOCITICA: pensare a questa diagnosi: citopenie febbrili, contesto sepsi-like confermare la diagnosi: ferritinemia, citologia, altri elementi (organomegalie, trigliceridi, LDH, fibrinogeno) ricercare l eziologia: anamnesi (immunosoppressione, neoplasia, malattia autoimmune) ricerca agenti infettivi (virus erpetici!) biopsie (aspirato midollare, adenomegalie) ANA, anti-dna, terapie recenti terapia in funzione della eziologia e della severità clinica

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