MODELLISTICA I PROCESSI FARMACOCINETICI (ADME) POSSONO ESSERE MODELLIZZATI I MODELLI SERVONO

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1 MODELLISTICA I PROCESSI FARMACOCINETICI (ADME) POSSONO ESSERE MODELLIZZATI I MODELLI SERVONO 1. PREVEDERE LE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE E TISSUTALI A SEGUITO DI QUALSIASI DOSAGGIO 2. CALCOLARE IL DOSAGGIO OTTIMALE PER I SINGOLI PAZIENTI 3. CORRELARE LE CONCENTRAZIONI AGLI EFFETTI FARMACOLOGICI E TOSSICOLOGICI 4. DESCRIVERE COME LE VARIAZIONI FISIOLOGICHE E PATOLOGICHE INFLUENZINO L ADME DEL FARMACO 5. SPIEGARE LE INTERAZIONI FARMACOCINETICHE

2 ESISTONO DUE TIPI DI MODELLI 1. COMPARTIMENTALI 2. FISIOLOGICI

3 MODELLO COMPARTIMENTALE L organismo viene paragonato a dei compartimenti DOSE 1 Comparimento centrale (tessuti molto perfusi: cuore, polmoni, fegato, reni) 2 Compartimento periferico (tessuti meno perfusi: muscoli e grasso) FARMACODINAMICA

4 MODELLO FISIOLOGICI Consentono di applicare a diverse specie animali i dati estrapolati (dall animale all uomo) Tiene conto dei fattori anatomici degli organismi, i flussi (modelli di perfusione o di flusso) escrezione sangue rene Equazione che valuta la quiantità di farmaco entrante e uscente

5 CURVE DELLA CONCENTRAZIONE PLASMATICA NEL TEMPO Si eseguono prelievi di sangue in tempi definiti per determinare la concentrazione di farmaco Cmax CMT=conc minima tossica Range terapeutico intensità CMA=conc minima attiva durata Tmax tempo per raggiungere la Cmax T½ tempo necessario perché la concentrazione plasmatica si riduca della metà Cmax: dipende dalla dose e dalla velocità di assorbimento Tmax: correlato alla velocità di assorbimento

6 PRINCIPALI PARAMETRI FARMACOCINETICI Relazione tra i valori di concentrazione di un farmaco raggiunte nelle diverse regioni dell organismo durante e dopo la somministrazione Cmax: concentrazione massima Tmax: tempo per raggiungere la Cmax AUC (area sotto la curva): misura la quantità di farmaco immodificato che raggiunge la circolazione sistemica dopo somministrazione di una determinata dose, ed è direttamente proporzionale alla quantità di farmaco assorbito Biodisponibilità: F o % Vd: volume di distribuzione Cl: clearance (quantità di farmaco eliminata nell unità di tempo) Emivita o T½: tempo necessario perché la concentrazione plasmatica (all equilibrio di distribuzione) si riduca della metà Css: concentrazione plasmatica di stato stazionario

7 BIODISPONIBILITA indica la % di farmaco che passa nella circolazione sistemica dopo somministrazione orale, tenendo conto sia dell entità dell assorbimento sia della degradazione metabolica locale indica la FRAZIONE (%) del farmaco immodificato che raggiunge la circolazione sistemica. BIOEQUIVALENZA Si intende l uguale biodisponibilità di specialità farmaceutiche con identica composizione chimica, formulate e prodotte da diverse industrie farmaceutiche con nomi commerciali diversi

8 DETERMINAZIONE DELL AUC METODO DEI TRAPEZOIDI PER CALCOLARE L AUC Concentrazione Somma delle area = AUC Tempo

9 DETERMINAZIONE DELLA BIODISPONIBILITA Si confrontano i livelli plasmatici di un farmaco dopo somministrazione (es: os) con i livelli plasmatici che si ottengono con la somministrazione endovenosa, mediante la quale passa in circolo la totalità del farmaco. Concentrazione plasmatica del farmaco AUC (iniettato) AUC (orale) Farmaco iniettato Biodisponibilità= Farmaco dato per os AUC orale AUC iniettato X 100 Tempo Farmaco somministrato

10 BIODISPONIBILITA Velocità ed entità alle quali un principio attivo o la sua porzione terapeutica vengono assorbiti da una forma farmaceutica e diventano disponibili al sito d azione BIOEQUIVALENZA Equivalenza (non differenza) della biodisponibilità di un principio attivo o della sua porzione terapeutica da due formulazioni

11 3 curve di un farmaco somministrato per os. L area sottesa alla curva, cioè l entità di farmaco assorbito è identica, ma la velocità con il quale avviene l assorbimento è variabile. Concentrazione plasmatica del farmaco 1 Massima concentrazione efficace 2 Minima concentrazione efficace 3 Tempo Curva 1: alta Velocità di assorbimento (raggiungimento della concentrazione di picco elevata), la concentrazione ha superato la soglia di sicurezza possibili effetti avversi Curva 3: lenta velocità di assorbimento, la concentrazione minima efficace non viene mai superata

12 FATTORI CHE INFLUENZANO LA BIODISPONIBILITA Metabolismo epatico di primo passaggio Induttori ed inibitori enziamtici Vie di somministrazioni Circoli viziosi Solubilità del farmaco Instabilità chimica Natura delle preparazioni farmaceutiche..

13 Volume di distribuzione Il volume di distribuzione (Vd) è un ipotetico volume di liquido in cui il farmaco e disseminato Raramente un farmaco si associa con uno solo dei compartimenti acquosi dell organismo. La grande maggioranza dei farmaci si distribuisce in diversi compartimenti

14 Il volume di distribuzione è un parametro che mette in relazione la quantità di farmaco nell organismo (A) con la sua concentrazione nel plasma (C) Indica l entità della distribuzione ma non dove il farmaco si è distribuito Vd = A/C Per tale motivo viene definito come volume apparente

15 Vd = Dose/Conc. Plasma Più la concentrazione plasmatica di un farmaco è elevata rispetto alla dose iniziale, più il valore numerico del Vd sarà piccolo ad indicare che il farmaco ha un basso volume di distribuzione. Al contrario una bassa concentrazione plasmatica rispetto alla dose indicherà che il farmaco si è distribuito in altri distretti dell organismo e sarà dotato di un alto volume di distribuzione. A secondo la rapidità con cui il farmaco si distribuisce nei tessuti, la cinetica potrà essere MONO o BICOMPARTIMENTALE

16 DISTRIBUZIONE Processo di ripartizione nei diversi compartimenti fluidi corporei: LIQUIDI EXTRACELLULARI Liquidi cerebrospinali; intraoculare; peritoneale; pleurico; sinoviale;

17 Plasma Sangue Linfa Acqua intracellulare Acqua extracellulare Acqua corporea totale Volume (L) % di peso corporeo *** plasma incluso

18 DETERMINAZIONE DEL Vd in ASSENZA DI ELIMINAZIONE Concentrazioni di un farmaco nel siero dopo una singola iniezione di farmaco al tempo =0 Concentrazione sieriche Fase di distribuzione Tempo Iniezione del farmaco

19 DETERMINAZIONE DEL Vd in PRESENZA DI ELIMINAZIONE Concentrazioni di un farmaco nel siero dopo una singola iniezione di farmaco al tempo =0 Concentrazione sieriche Fase di distribuzione Fase di eliminazione Tempo Iniezione del farmaco

20 CLEARANCE RENALE Volume di plasma che viene depurato dal farmaco nell unità di tempo CLEARANCE (ml/min) = U x V P U = Concentrazione del farmaco nell urina V = Volume urina in 1 min. P = Concentrazione del farmaco nel plasma >650ml/min sostanza che viene tutta filtrata e secreta (meccanismo attivo tubulare) (acido p-aminoippurico; l escrezione renale del PAI è circa del 100%) <130ml/min: sostanza filtrata, ma parzialmente riassorbita a livello tubulare =130 ml/min: sostanza filtrata, no secreta, no riassorbita Cl = 0 farmaco non escreto, ma completamente riassorbito (glucosio)

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22 ESCREZIONE DEI FARMACI ESPRESSA COME CLEARANCE PLASMATICA La CLEARANCE PLASMATICA O TOTALE esprime la capacità complessiva dell organismo di eliminare irreversibilmente un farmaco ed è data dalla somma della singole clearance degli organi che concorrono all eliminazione del farmaco (fegato, rene, polmoni, ecc.) CLEARANCE totale = velocità di eliminazione concentrazione plasmatica Velocità di eliminazione= la somma di tutti i processi di metabolismo ed escrezione Cl renale + Cl epatica + Cl altre via= Cl plasmatica

23 Clearance Eliminazione completa di un farmaco indipendentemente dalla via di somministrazione Cl = volume di liquido depurato dal farmaco nell unità di tempo (ml/min/kg) Dipende dal t1/2 e dal Vd

24 EMIVITA PLASMATICA DI ELIMINAZIONE T 1/2 Il T 1/2 indica il tempo necessario affinchè la concentrazione plasmatica di un farmaco si dimezzi (ovvero si riduca del 50%) Il T 1/2 è correlato al Vd ed alla Cl del farmaco T 1/2 = 0,693xVd Il T 1/2 non dipende dalla grandezza della dose somministrata Cl Il tempo di dimezzamento di un farmaco è inversamente proporzionale alla sua clearance e direttamente proporzionale al suo volume di distribuzione

25 Emivita N di t½ Frazione di farmaco rimanente 0 100% 1 50% 2 25% % % % % % % % % *** Sono neccessarie 10 emivite per eliminare il 99,9%***

26 Tempi di emivita Necessari per determinare: Quanto tempo è necessario affinchè venga raggiunta la condizione di stato stazionario Quanto tempo è necessario affinchè l organismo elimini completamente il farmaco (Tempi di sospensione, durata dell effetto benefico o tossico) Permette di stimare l intervallo più opportuno di somministrazione di dosaggi ripetuti (Intervalli tra le dosi)

27 Neonati liquidi corporei = Vd funzione renale ed epatica immature = Cl e t 1/2 Aumentare gli intervalli tra le dosi Insufficienza renale o epatica Cl e t ½ Aumentare l intervallo tra le dosi

28 Stato di shock o disidratazione Vd ridurre l intervallo tra le dosi Induzione enzimatica Cl ep t 1/2 ridurre l intervallo tra le dosi

29 Livelli del farmaco nel sangue allo stato stazionario Dopo l inizio di un infusione endovenosa, la concentrazione plasmatica del farmaco cresce finchè la quota di farmaco eliminata dall organismo bilancia esattamente la quota che entra. Pertanto si raggiunge uno stato stazionario nel quale la concentrazione plasmatica del farmaco rimane costante. STEADY STATE Css: concentrazione plasmatica di stato stazionario

30 COME SI CALCOLA LA CONCENTRAZIONE ALLO STATO STAZIONARIO?????

31 INFUSIONE ENDOVENOSA CONTINUA Permette di avere dei livelli di farmaco relativamente costanti durante la somministrazione Simula una somministrazione di piccole dosi di farmaco a distanze brevi C Css concentrazione Concentrazione plasmatica nel tempo a seguito di un infusione endovenosa continua tempo Se l infusione endovenosa viene interrotta si avrà una curca di decadimento della concentrazione plasmatica ad andamento esponenziale Farmaco ad un compartimeto

32 E possibile calcolare la concentrazione plasmatica in ogni istante La concentrazione plsmatica dipende dalla velocità di infusione e dalla clearance Cp= K0 Cl (1 e -kt)= K0= velocità di somministrazione (mg al minuto che vengono infusi) Cl= clerarance (1 e -kt )= fattore che dà la frazione della concentrazione di stato stazionario raggiunta dopo il tempo t di infusione

33 Per farmaci di pronto intervento si somministra un bolo endovenoso di carico contemporaneamente all avvio di un infusione continua In tal modo si ottiene una concentrazione terapeutica adeguata e si raggiunge lo stato stazionario Il bolo di carico si calcola tenendo conto del Vd del Il bolo di carico si calcola tenendo conto del Vd del farmaco

34 INFUSIONE ENDOVENOSA + BOLO DI CARICO C concentrazione 3 INFUSIONE e.v continua e prolungata BOLO di carico (opp infusione endovenosa rapida della durata di 30 min, molto più sicuro) T 1/2 UN BOLO ENDOVENOSO PRODUCE IMEDIATAMENTE LA Css DESIDERATA E L INFUSIONE CONTINUA LA MANTIENE COSTANTE Dopo 3 emivite del bolo è rimasto il 10% del prodotto somministrato, con l infusione abbiamo raggiunto il 90 % della quantità di farmaco che desideriamo opttenere, la somma ci dà la concentrazione di stato stazionrio

35 cmax Infusioni intermittenti o ripetute in un certo intervallo (es: ogni 8 ore mediante infusione della durata di 1 ore) Digitossina : lungo periodo di somministrazioni prima di raggiungere i livelli plasmatici ottimali; Si aumenta la dose iniziale (dose di carico) per raggiungere rapidamente la concentrazione di equilibrio che viene mantenuta a dosi più basse (dose di mantenimento)

36 Accumulo Oscillazione del livello plasmatico

37 PER UN PRODOTTO DATO PER VIA ORALE IL PROCESSO DI ASSORBIMENTO DIPENDE 1. Dalla quantità di prodotto e dalla velocità di eliminazione dalla formulazione 2. Dalla natura del farmaco (peso molecolare, pka, solubilità al ph dei fluidi corporei) 3. Dalla diffusione attraverso le membrane biologiche della parete intestinale nel torrente circolatorio (permeabilità)

38 MODALITÀ DI APPLICAZIONE E DECORSO TEMPORALE DELLA CONCENTRAZIONE DEL FARMACO endovenosa intramuscolare sottocutanea orale Tempo (t) Concentrazione ematica del farmaco (C)

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40 INDICE TERAPEUTICO IT IT = DL 50 DE 50 Da Farmacologia e terapeutica veterinaria H. Richard Adams II edizione italiana

41 INDICE TERAPEUTICO IT Prima di commercializzare un farmaco è necessario valutare l indice terapeutico (IT) dato dal rapporto tra dose letale 50 (DL50) e la dose efficace 50 (DE50): IT = DL50 / DE50. La DL50 = quella dose che somministrata in un lotto di animali statisticamente significativo come numero porta alla morte del 50% della popolazione. La DE50 = quella dose che somministrata in un lotto di animali statisticamente significativo come numero determina un effetto ben standardizzato di positività del farmaco nel 50% della popolazione. Tale indice rende l'idea della maneggevolezza del farmaco: se per una sostanza la DL50= 10 e la DE50= 5, l IT sarà 2; ciò significa che raddoppiando la dose efficace di quel farmaco si avrà una quantità che porta a morte e perciò un simile farmaco è molto pericoloso. Se i valori fossero stati rispettivamente 1000 e 5, l IT sarebbe 200 e quindi bisognerebbe aumentare di 200 volte la dose efficace prima di raggiungere la dose che porterebbe a morte. Se l IT = 1, la sostanza è un veleno in quanto dose efficace e dose letale coincidono. Se l IT = 10, la sostanza può causare qualche reazione avversa che però è sopportabile. Se l IT = 1000, il farmaco non desta preoccupazioni. In conclusione, sono migliori i farmaci ad alto indice terapeutico. Tra questi ci sono gli antibiotici, mentre i glucosidi cardiaci sono a basso IT.

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43 MARGINE DI SICUREZZA IT = LD 50 ED 50 Margine di sicurezza = LD 1 ED 99 Considerando il grafico della curva dose/effetto e dose/morte, la distanza delle curve ai valori al 50% rappresenta l IT mentre la distanza tra DE99 e DL1 mi darà il limite di sicurezza; maggiore è la differenza dei 2 valori più il farmaco è sicuro. Considerando due farmaci che abbiano lo stesso effetto e paragonando le loro DE50, è possibile capire qualè il farmaco più potente.. Il farmaco che a MINOR quantità di dose raggiungerà prima uno stesso effetto è il più potente. Per efficacia,, invece, s intende il farmaco che riesce a raggiungere la maggior quantità d'effetto.

44 MONITORAGGIO DEI FARMACI CONSISTE NELLA DETERMINAZIONE DELLE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DEL FARMACO NEL PLASMA DEI PAZIENTI ESISTE PER I FARMACI UN INTERVALLO TERAPEUTICO DI CONCENTRAZIONE NEL QUALE IL FARMACO E EFFICACE E SICURO La maggior parte delle determinazioni vengono effettuate su sangue venoso (plasma, siero o sangue intero).

45 IL MONITORAGGIO TERAPEUTICO E VALIDO QUANDO 1. ESISTE UNA BUONA CORRELAZIONE TRA EFFETTO FARMACOLOGICO E CONCENTRAZIONE PLSMATICA 2. LA STESSA DOSE DA LIVELLI PLASMATICI MOLTO VARIABILI TRA PAZIENTI (malattie, interazioni con altri farmaci assunti in concomitanza, variazioni dell assorbimento del farmaco) 3. IL FARMACO HA UN INTERVALLO TERAPEUTICO RISTRETTO 4. L EFFETTO FARMACOLOGICO NON E DI FACILE DETERMINAZIONE

46 MONITORAGGIO DEI FARMACI con INDICE TERAPEUTICO RIDOTTO FARMACI Digossina Fenitoina Teofillina Litio Warfarin EFFETTI TOSSICI Effetti indesiderati da sovradosaggio: vomito, nausea, diarrea, dolori addominali, disturbi visivi, mal di testa, sonnolenza, confusione, delirio, blocchi cardiaci e gravi aritmie (cura: potassio o FAB) Atassia, disartria, nistagmo ed offuscamento visivo Nausea, vomito, irrequietezza, midriasi, aritmie ventricolari Atassia, disartria, tremori fino a convulsioni, ipotensione, IRA e squilibri elettrolitici (diuresi forzata con liquidi o sodio no diuretici) Eccezione: PERICOLO di emorragie (vit K ev)

47 ANALISI FARMACOCINETICA COMPARTIMENTALE COMPARTIMENTO: tessuto o insieme di tessuti diversi che hanno un comportamento analogo nei confronti di una determinata sostanza MODELLO MONOCOMPARTIMENTALE: ogni variazione che avviene nei livelli plasmatici di un farmaco si riflette proporzionalmente nei livelli tissutali MODELLO BICOMPARTIMENTALE: la concentrazione del farmaco diminuisce rapidamente dal plasma e dai tessuti più perfusi (compartimento centrale) e si distribuisce più lentamente nei tessuti meno perfusi (compartimento periferico). Si distingue una fase di distribuzione e una fase di eliminazione. MODELLO TRICOMPARTIMENTALE: un terzo compartimento periferico è costituito dai tessuti più profondi scarsamente perfusi. Si distinguono una fase di distribuzione, una di eliminazione rapida ed una di eliminazione lenta.

48 MODELLO A DUE COMPARTIMENTI Compartimento centrale: formato da organi molto perfusi dal sangue e che raggiungono un equilibrio di distribuzione della concentrazione molto velocemente Compartimento periferico: costituito da organi meno irrorari C concentrazione Compartimento centrale Compartimento periferico RELAZIONE TRA CONCENTRAZIONE PLASMATICA E QUELLA TISSUTALE PER UN MODELLO APERTO A DUE COMPARTIMENTI t

49 CINETICA DEL METABOLISMO CINETICA DI I ORDINE La trasformazione metabolica dei farmaci è catalizzata da enzimi e la maggior parte delle reazioni obbedisce alla cinetica di Michaelis-MentenMenten V = velocità del metabolismo del farmaco = Vmax[C] Km + [C] Nella maggior parte delle situazioni cliniche la concentrazione di farmaco, [C], è molto più bassa della costante di Michaelis-Menten si riduce a V = velocità del metabolismo del farmaco = Vmax[C] Km La velocità del metabolismo di un farmaco è direttamente proporzionale alla concentrazione di un farmaco libero e si osserva una cinetica di primo ordine

50 CINETICA DI ORDINE ZERO Nel caso di alcuni farmaci, come l acido acetilsalicilico, l etanolo e la fenitoina,, le dosi sono molto grandi; perciò [C] è molto maggiore di Km e l equazione della velocità diventa: V = velocità del metabolismo del farmaco = Vmax[C] [C] = Vmax Al di sopra di un certo valore di concentrazione l assorbimento, la biotrasformazione e l eliminazione di un farmaco non risultano più proporzionali alla sua concentrazione nel plasma Questo fenomeno può essere dovuto al raggiungimento di condizioni di saturazione dei meccanismi enzimatici e di eliminazione per cui si può avere un improvviso e marcato aumento della concentrazione nel plasma per piccoli aumenti del dosaggio

51 AUC saturazione dei sistemi enzimatici che metabolizzano il farmaco; possibile pericolo: un piccolo aumento di dose può portare ad un grande aumento della concentrazione del farmaco nel plasma, poiché esso non è stato metabolizzato rimane distribuito nel sangue (es: difenilidantoina) All aumentare della dose l area sottesa amenta in proporzione

52 Effetto della dose del farmaco sulla velocità del metabolismo A dosi elevate il metabolismo del farmaco è di ordine zero, cioè costante e indipendente dalla dose del farmaco Velocità del metabolismo del farmaco A dosi basse il metabolismo del farmaco è di primo ordine, cioè proporzionale alla dose del farmaco Dose del farmaco