L uso degli antibiotici come fattore di selezione di resistenze

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1 I programmi di stewardship degli antimicrobici: tra teoria e realtà L uso degli antibiotici come fattore di selezione di resistenze Giovanni Gesu Milano

2 Miriagou V. et al., J Antimicrob Chemother 2005; 55:810 Enterobatteri Multi-esistenti Klebsiella pneumoniae da pazienti in ICU Sensibilità agli antibiotici Carboxy-pen. Amikacina Ureido-pen. Gentamicina BLICs Tobramicina Cefepime Netilmicina Ceftazidime SXT Cefotaxime Tetracicline Aztreonam Imipenem Meropenem

3 Colonizzazione e Stato di salute

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5 Donskey CJ Clin Infect Dis 2004; 39: ESPOSIZIONE Gravità della Malattia Lunghezza del icovero uolo dell Apparato Intestinale come eservoir e Fonte per la Trasmissione di Patogeni Nosocomiali STOMACO COLON Basso ph Alto ph Ipocloridria dell anziano H2 inibitori Antiacidi Inibitori della PP MICOFLOA INDIGENA SENSIBILE MICOFLOA INDIGENA ESISTENTE MICOFLOA ESOGENA PATOGENA ESISTENTE Antibiotici FEITE DISPOSITIVI VAI AMBIENTE CUTE Diarrea Incontinenza Diminuita igiene MANI

6 Attività di Tigeciclina su Specie batteriche wild type

7 Paterson DL Clin Infect Dis 2004; 38(Suppl 4):S341 5 Collateral Damage from Cephalosporin or Quinolone Antibiotic Therapy Classe di antibiotici e Patogeni selezionati Cefalosporine di terza generazione Enterococchi Vancomicina-esistenti Acinetobacter esistente ai beta-lattamici Clostridium difficile Chinoloni Staphylococcus aureus meticillina-resistente (MSA) Bacilli Gram-negativi resistenti ai chinoloni (compreso Ps. aeruginosa)

8 Colonizzazione Gastro-Enterica e diffusione di VE Donskey et al Clin Microbiol Newsletter 1999; 8:57-65

9 uolo della Pressione di Colonizzazione nella Diffusione dei VE Bonten M et al Arch Intern Med 1998; 158:

10 Antibiotici e Colonizzazione da VE Bradley et al JAC 1999; 43:

11 Durata della Batteriemia da VE e ischio di Morte DiazGranados CA J Infect Dis 2005; 191:588 95

12 VE Fattori di rischio Immunosoppressione Neutropenia Terapia con Cefalosporine di III generazione Carbapenemi Vancomicina icovero in Ematologia icovero in ICU Vicinanza con un paziente colonizzato E essenziale conoscere lo stato di portatore di VE di un paziente al momento del ricovero ed alla sua dimissione

13 Distribuzione delle MIC Cefotaxime 100 K.pneumoniae E.coli P.mirabilis Breakpoint USA S I >256

14 Distribuzione delle MIC Cefotaxime 100 K.pneumoniae E.coli P.mirabilis TEM-POS SHV-POS Break-Point S I >256

15 Paterson et al. J Clin Microbiol 2001;39: Fallimento terapeutico delle cefalosporine per gravi infezioni da ceppi ESBL+ Tasso di fallimento clinico (%) MIC per Cefalosporine (µg/ml)

16 Schwaber MJ et al Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:

17 isk factors for isolation of ESBL-producing Klebsiella pneumoniae Univariate analysis Age Previous hospitalization Length of hospitalization Invasive procedures Neoplasms Previous antibiotic therapy Logistic regression O Age 1.14 Length of hospitalization 1.10 Previous antibiotic therapy 11.81

18 Antibiotici come fattori di rischio per Gram-negativi MD ESBLs MD P. aeruginosa MD Acinetobacter Cefalosporine 3 a gen chinoloni TMP-SMZ aminoglicosidi Fluorochinoloni Cefalosporine 3 a gen. Carbapenemi Fluorochinoloni Paterson & Bonomo CM 2005 Paterson et al. ICAAC 2000 Tacconelli et al. EID 2002 Paramythiotou et al. CID 2004 Defez et al. JHI 2004 Nouer et al. AAC 2005 Bratu et al. EJCMID 2005 Villers et al. AIM 1998 Husni et al. Chest 1999 Corbella et al. JCM 2000 Landman et al. AIM 2002 Lee et al. AAC 2004 Carbonne et al. JHI 2005 Tomas et al. CMI 2005

19 Distribuzione delle MIC Cefotaxime 100 K.pneumoniae E.coli P.mirabilis Breakpoint USA S I >256

20 Emocoltura: Pseudomonas aeruginosa Antibiogramma Piperacillina Pip/Tazobactam Ceftazidime Cefepime Imipenem Meropenem Gentamicina Tobramicina Amikacina Ciprofloxacina Levofloxacina S S S S S S S S S MIC mg/l X 3.375g ogni 8 ore g ogni 4-6 ore g ogni 8 ore MAI in monoterapia se infezioni gravi

21 ESBL in Italia (2003): Attività di farmaci potenzialmente attivi (n=583) Luzzaro et al., JCM 2006; 44:1659 Meropenem Imipenem Cefoxitina Pipera-tazo Amikacina Amoxi-clav Amp-sulb Gentamicina Ciprofloxacina

22 Miriagou V. et al., J Antimicrob Chemother 2005; 55:810 Enterobatteri produttori di ESBL e... Klebsiella pneumoniae da pazienti in ICU Carboxy-pen. Ureido-pen. BLICs Cefepime Ceftazidime Cefotaxime Aztreonam Imipenem - Meropenem - Sensibilità agli antibiotici Amikacina Gentamicina Tobramicina Netilmicina SXT Tetracicline

23 21-day mortality (%) O 0.14* ** P =*0.01 **< Carbapenems BLICs Aminosides Cipro 97 Pazienti con batteriemia da batteri ESBL-produttori, trattati con farmaci potenzialmente attivi

24 Antibiotici come fattori di rischio per Gram-negativi MD ESBLs MD P. aeruginosa MD Acinetobacter Cefalosporine 3 a gen chinoloni TMP-SMZ aminoglicosidi Fluorochinoloni Carbapenemi Cefalosporine 3 a gen. Carbapenemi Fluorochinoloni Paterson & Bonomo CM 2005 Paterson et al. ICAAC 2000 Tacconelli et al. EID 2002 Paramythiotou et al. CID 2004 Defez et al. JHI 2004 Nouer et al. AAC 2005 Bratu et al. EJCMID 2005 Villers et al. AIM 1998 Husni et al. Chest 1999 Corbella et al. JCM 2000 Landman et al. AIM 2002 Lee et al. AAC 2004 Carbonne et al. JHI 2005 Tomas et al. CMI 2005

25 Acinetobacter baumannii Multi-resistente, Ceftazidime-Sensibile (cromosomica) Meyer et al Ann Intern Med, 1993 ahal et al J Am Med Assoc, 1998 Urban et al MD, 2000 ahaal et al Clin Infect Dis 2002 Utilizzo di Ceftazidime Acinetobacter baumannii Ceftazidime-esistente (cromosomica) 1988 Utilizzo di Imipenem Klebsiella pneumoniae Ceftazidime-esistente (plasmidica) 1993 Utilizzo di Cefamicine e Ceftazidime Acinetobacter baumannii Ceftazidime-Imipenem-esistente (cromosomica) olamento da contatto Coorte sui pazienti Polimixina locale Klebsiella pneumoniae esistente a Ceftazidime-Cefamicine-Imipenem (cromosomica e plasmidica) 1995 estrizione uso di Cefalosporine e Cefamicine Pseudomonas aeruginosa esistente a Imipenem (cromosomica) 1996 Isolamento da contatto Polimixina locale Eliminazione della resistenza a Imipenem 1999 iduzione della resistenza a Ceftazidime 44% in ospedale 87% in ICU Epidemia in corso

26 isk Factors for Acquisition of Imipenem- esistant Acinetobacter baumannii: a Case-Control Study Lee S-O et al Antimicrob Agents Chemother, Jan. 2004; 48: Multivariable analysis of risk factors for the occurrence of A. baumannii a

27 Pseudomonas aeruginosa: evoluzione verso la resistenza agli antibiotici beta-lattamici Meccanismo PEN CAZ FEP ATM IMI MEM Perdita OprD (mutazione) /- Efflusso (mutazione) -MexAB-OprM -MexCD-OprJ -MexXY-OprM +/- +/- +/- +/- - +/ / /- Derepressione di AmpC (mutazione) +/- + -/ Acquisizione di beta-lattamasi (trasferimento genico) - ESBL a serina (PE-1, GES, OXA-18) - Metallo-beta-lattamasi (IMP, VIM)

28 ossolini G.M., et al. Anno laboratori 2103 isolati solati resistenti ll imipenem 221/2103 solati produttori di MBL 27/221 (12.6%) 27/2103 (1.3%) Sorveglianza OASIS Apr 2007/set laboratori 353 isolati di P. aeruginosa da emocoltura Dati preliminari: Isolati resistenti all imipenem 125/353 Isolati produttori di MBL 25/125 (20%) 25/353 (7.1%)

29 Antibiotico resistenza: eventi genetici Batteri sensibili Batteri resistenti Mutazioni XX Transfer di geni Batteri resistenti

30 Miriagou V. et al., J Antimicrob Chemother 2005; 55:810 Enterobatteri produttori di ESBL e MBL Klebsiella pneumoniae da pazienti in ICU Sensibilità agli antibiotici Carboxy-pen. Amikacina Ureido-pen. Gentamicina BLICs Tobramicina Cefepime Netilmicina Ceftazidime SXT Cefotaxime Tetracicline Aztreonam Imipenem Meropenem Produzione di ESBL SHV-5 e MBL VIM-1

31 Uso degli Antibiotici negli Ospedali Maggiore densità di selezione rispetto alla comunità Circolazione di cloni multi-resistenti Mantenimento di geni resistenti Dosaggi appropriati? Somministrazioni appropriate? Durate eccessive?

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