Programma dell insegnamento: Patologia Generale

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1 Programma dell insegnamento: Patologia Generale Fondamenti Ambiti di studio della patologia e fisiopatologia generale. Concetti di salute, processo patologico e malattia; eziologia, patogenesi, evoluzione; decorso, esiti. Principi del metodo scientifico e metodologia epidemiologica e sperimentale Eziologia generale Cause fisiche di malattia Traumi Variazioni di temperatura, ustioni Variazioni di pressione Radiazioni ionizzanti Radiazioni eccitanti Correnti elettriche Cause chimiche Esotossine ed endotossine batteriche Principali categorie di agenti tossici L alimentazione come causa di malattia Meccanismi di detossificazione o attivazione degli xenobiotici. Elementi di patologia ambientale ed occupazionale. Patologia genetica Alterazioni cromosomiche Alterazioni del numero dei cromosomi Principali aberrazioni cromosomiche Malattie monogeniche Tipi di mutazioni Patogenesi delle malattie monogeniche Malattie ereditarie e modalità di trasmissione mendeliana. Malattie monogeniche a trasmissione anomala (malattie da triplette ripetute, imprinting, malattie mitocondriali) Errori congeniti del metabolismo (malattie genetiche da difetto enzimatico) Malattie multifattoriali ed ereditarietà poligenica. Metodi di studio delle malattie genetiche (analisi cromosomica, genica e proteomica) Adattamenti cellulari e meccanismi di danno Gli adattamenti cellulari Atrofie, ipertrofie, iperplasie: meccanismi patogenetici. Definizione di ipoplasia, aplasia, atresia, agenesia. Le metaplasie. Displasie, lesioni preneoplastiche, carcinoma in situ. I meccanismi molecolari del danno cellulare Stress ossidativo: origine dei radicali liberi, perossidazione lipidica, ossidazione di proteine e DNA. Difese antiossidanti della cellula. Il danno ipossico

2 Il danno da riperfusione Degenerazioni cellulari: rigonfiamento torbido e degenerazione idropica; degenerazione vacuolare; accumuli intracellulari; steatosi. Necrosi. Cause di necrosi Tipi di necrosi: semplice, coagulativa, colliquativa Gangrene: secca, umida, gassosa. L apoptosi Cause di apoptosi Aspetti morfologici, biochimici e molecolari di necrosi ed apoptosi Elementi distintivi dell apoptosi rispetto alla morte cellulare per necrosi. Reazione al danno: interazione ospite-parassita ed immunità innata Meccanismi patogenetici dei parassiti Meccanismi patogenetici generali dei virus Meccanismi patogenetici generali dei batteri Meccanismi patogenetici generali di funghi e protozoi Meccanismi patogenetici generali degli elminti Barriere fisiche e fisiologiche dell immunità innata Il riconoscimento dei patogeni nell immunità innata Gli interferoni Il sistema del complemento La fagocitosi I macrofagi ed i fagociti professionali Opsonizzazione e fagocitosi. Meccanismi di uccisione dei fagociti Ruolo delle specie reattive dell ossigeno e dell ossido nitrico. Reazione al danno: i processi infiammatori Angioflogosi I segni cardinali. Aspetti vascolari ed emodinamici. Modificazioni del calibro e della permeabilità vasale. Attivazione delle cellule endoteliali. Marginazione, adesione e diapedesi leucocitaria. Chemiotassi, chemochine ed altri fattori chemiotattici. Formazione degli essudati. Ascessi. Mediatori del processo infiammatorio di origine cellulare. Mediatori del processo infiammatorio di origine plasmatica. La regolazione del processo infiammatorio Infiammazione cronica Fattori di cronicizzazione dei processi infiammatori. Infiammazioni croniche aspecifiche, specifiche e granulomatose: esempi più comuni. Effetti sistemici dell infiammazione Proteine di fase acuta, aumento della VES, leucocitosi La febbre L infiammazione come causa di danno Reazione al danno: immunità acquisita Basi cellulari e molecolari della risposta immunitaria. Origine della specificità e della diversità dei linfociti. Selezione clonale Organizzazione del sistema immunitario. Organi linfoidi primari e secondari Distribuzione e ricircolazione delle cellule immunitarie

3 L antigene Concetti di antigene, immunogeno, determinante antigenico o epitopo, carrier, aptene Antigeni timo-dipendenti e timo-indipendenti, superantigeni. Il recettore per l antigene dei linfociti B Struttura e funzioni della molecola solubile (anticorpo) e del recettore di membrana per l antigene dei linfociti B (BCR). Il sito combinatorio. Funzioni biologiche delle classi e sottoclassi. Distribuzione cellulare dei recettori per Fc e funzioni cellulari anticorpo-mediate. Gli anticorpi monoclonali:concetto, metodologia, applicazioni Il recettore per l antigene dei linfociti T Struttura molecolare dei prodotti genici. Organizzazione dei geni e meccanismi di riarrangiamento. Sviluppo del repertorio linfocitario B e T. I meccanismi cellulari e molecolari che operano dal precursore staminale al linfocita maturo vergine T o B. Selezione positiva e negativa dei linfociti T nel timo. Selezione dei linfociti B nel midollo osseo. I marcatori ed i metodi di studio dello sviluppo linfocitario. La reazione antigene-anticorpo. Affinità, avidità, specificità, cinetica della reazione antigene-anticorpo. Metodi per lo studio dell interazione antigene-anticorpo. Reazioni indirette (agglutinazione, precipitazione, deviazione del complemento) e dirette (immunoflorescenza, RIA, ELISA, immunoblot). Citometria a flusso attivata dalla fluorescenza (FACS) Le molecole del Complesso Maggiore di Istocompatibilità (MHC). Organizzazione genica e polimorfismo. Struttura molecolare e classificazione dei prodotti genici (MHC di classe I e II). Struttura e funzione del solco combinatorio. Ruolo delle molecole MHC di classe I e II nella presentazione dell antigene. Ruolo delle molecole CD1 nella presentazione dell'antigene La presentazione dell antigene al sistema immunitario. Riconoscimento dell antigene nativo da parte dei linfociti B e riconoscimento MHC-ristretto da parte dei linfociti T. Cellule che presentano l antigene ai linfociti T CD4 + (APC professionali) e cellule che lo presentano ai linfociti T CD8 +. Elaborazione (processazione) degli antigeni extracellulari ed intracellulari. Attivazione dei linfociti T e B I meccanismi di trasduzione del segnale di BCR e TCR. Principali coppie di molecole di adesione e di co-stimolazione che partecipano al processo. Le citochine ed i loro recettori. Origine, struttura molecolare, meccanismo d azione e cellule bersaglio. Il network di interazioni che controlla le risposte immunitarie innate e acquisite.

4 Ruolo delle citochine nel differenziamento dei linfociti T nelle sottopopolazioni Th1 e Th2. Caratteristiche, sviluppo e funzioni delle due sottopopolazioni. Ruolo delle citochine nel differenziamento dei linfociti T nelle sottopopolazioni Th3 e Th17. Caratteristiche, sviluppo e funzioni delle sottopopolazioni Th3 e Th17 Meccanismi effettori dell immunità umorale. La cooperazione tra linfociti T e B. Le plasmacellule. Meccanismi di assemblaggio delle immunoglobuline, switch isotipico, maturazione dell affinità degli anticorpi. Cinetica della risposta primaria e secondaria Network Idiotipico Meccanismi effettori dell immunità cellulo-mediata. Attivazione dei macrofagi mediata dai linfociti Th1 I linfociti T citotossici (CTL) ed i meccanismi molecolari dell uccisione della cellula bersaglio Le cellule natural killer (NK): origine e caratteristiche fenotipiche e riconoscimento delle cellule bersaglio. Citotossicità anticorpo-dipendente cellulo-mediata. Meccanismi di controllo della risposta immunitaria Cellule regolatorie Tr1, ntreg, La tolleranza immunitaria Tolleranza centrale e periferica agli antigeni self. Tolleranza verso antigeni estranei. La risposta immunitaria ai patogeni. Immunità verso virus, batteri, miceti, protozoi e metazoi. Vaccini naturali e sintetici. Principi di sieroterapia e sieroprofilassi Le reazioni di ipersensibilità Concetti generali delle reazioni di ipersensibilità Meccanismi e principali manifestazioni delle reazioni anafilattiche Meccanismi e principali manifestazioni delle reazioni citolitiche o citotossiche Meccanismi e principali manifestazioni delle reazioni da immunocomplessi Ipersensibilità ritardata L autoimmunità e le malattie autoimmuni. Meccanismi di perdita della tolleranza Classificazione e patogenesi delle malattie autoimmuni Rapporti tra fenotipo HLA e frequenza di malattie autoimmuni. Immunologia dei trapianti Tipizzazione degli antigeni di istocompatibilità Trapianti di tessuti, organi e cellule emopoietiche Graft-versus-host disease (GVHD) Meccanismi di rigetto Deficit del sistema immunitario Immunodeficienze congenite

5 Immunodeficienze acquisite Immunologia dell'invecchiamento Immunologia dei tumori Reazione al danno: i processi riparativi Fasi del processo di riparazione dei tessuti danneggiati Angiogenesi e fattori angiogenetici Proliferazione dei fibroblasti, deposizione di matrice e fattori coinvolti Rimodellamento Guarigione delle ferite Guarigione per prima e per seconda intenzione. Aspetti patologici della guarigione delle ferite. I cheloidi Rigenerazione Le cellule staminali Patologia dello spazio extracellulare Amiloidosi Calcificazioni patologiche Fibrosi localizzate e sistemiche Le malattie del collagene e delle altre componenti della membrana basale Neoplasie Caratteristiche fondamentali delle neoplasie Proprietà delle cellule trasformate (metaboliche, proliferative ed ultrastrutturali) Displasie, lesioni preneoplastiche, carcinoma in situ Istogenesi, aspetti morfologici e criteri di classificazione Aspetti di epidemiologia dei tumori Basi molecolari della trasformazione neoplastica Oncogèni virali, proto-oncogèni ed oncogèni cellulari Geni oncosoppressori Crescita ed invasività dei tumori Modalità di crescita delle neoplasie benigne e maligne Basi molecolari della invasività Vie di disseminazione delle metastasi Fattori che favoriscono l impianto di metastasi Immunità, infiammazione e tumori Le cause dei tumori Tumori ereditari Carcinogenesi chimica e fisica Carcinogenesi ambientale Carcinogenesi virale Tumori ed ormoni Aspetti clinici dei tumori Sindromi paraneoplastiche Cachessia neoplastica Marcatori tumorali Stadiazione e gradazione dei tumori.

6 Program of Study: General Pathology Learning objectives Fields of study of the pathology and pathophysiology general. Concepts of health, illness and disease process ; etiology, pathogenesis, evolution, course, outcome. Principles of the scientific method and epidemiological methodology and experimental. General Etiology Physical causes of disease Trauma Variations in temperature, burns. Pressure variations Ionizing radiation Exciting radiation Electric currents Chemical causes Exotoxins and endotoxins Main categories of toxic agents The power supply as a cause of disease Mechanisms of activation or detoxification of xenobiotics. Elements of environmental and occupational disease. Genetic Disorders Chromosomal alterations Changes in the number of chromosomes Major chromosomal aberrations Monogenic Diseases Types of mutations Pathogenesis of Monogenic Diseases Hereditary diseases and modes of Mendelian transmission. Monogenic diseases transmitted abnormal ( triplet repeat diseases, imprinting, mitochondrial diseases ) Inborn errors of metabolism ( genetic diseases by enzyme defect ) Polygenic multifactorial diseases and inheritance. Methods for the study of genetic diseases ( chromosome analysis, gene expression and proteomics ) Cellular adaptations and mechanisms of injury The cellular adaptations Atrophy, hypertrophy, hyperplasia : pathogenetic mechanisms. Definition of hypoplasia, aplasia, atresia, agenesis. The metaplasia. Dysplasia, precancerous lesions, carcinoma in situ. The molecular mechanisms of cell damage Oxidative stress: source of free radicals, lipid peroxidation, oxidation of proteins and DNA. Antioxidant defenses of the cell. The hypoxic The reperfusion injury Cellular degeneration : swelling and hydropic degeneration, vacuolar degeneration, intracellular stores ; steatosis. Necrosis. Causes of necrosis.

7 Types of necrosis : simple, coagulation, colliquative Gangrene : dry, wet, gaseous. Apoptosis Causes of apoptosis Morphological, biochemical and molecular necrosis and apoptosis Distinctive features of apoptosis compared to cell death by necrosis. Reaction to injury : host-parasite interaction and innate immunity Pathogenetic mechanisms of parasites Pathogenetic mechanisms of general virus General pathogenic mechanisms of bacteria General pathogenetic mechanisms of fungi and protozoa Pathogenetic mechanisms of helminths Physical barriers and physiological innate immunity The recognition of pathogens in innate immunity Interferons The complement system Phagocytosis Macrophages and professional phagocytes Opsonization and phagocytosis. Mechanisms of killing of phagocytes Role of reactive oxygen species and nitric oxide. Reaction to damage: the inflammatory processes Angiophlogosis The cardinal signs. Vascular and hemodynamic aspects. Changes in the caliber and vascular permeability. Activation of endothelial cells. leukocyte adhesion and diapedesis. Chemotaxis, chemokines and other chemotactic factors. Formation of exudates. Abscesses. Inflammatory mediators of cellular origin. Mediators of the inflammatory process of the plasma-derived. The regulation of the inflammatory process Chronic Inflammation Factors of Chronic Inflammatory Processes. Nonspecific chronic inflammation, and granulomatous specific : the most common examples. Systemic effects of inflammation Acute phase proteins, increased erythrocyte sedimentation rate, leukocytosis Fever Inflammation as a cause of damage Reaction to injury : acquired immunity Cellular and molecular basis of the immune response. Origin of the specificity and diversity of lymphocytes. Clonal Selection Organization of the immune system. Primary and Secondary lymphoid organs Distribution and Recirculation of Immune Cells The Antigen Concepts of antigen, immunogenic, antigenic determinant or epitope, carrier, hapten. Antigens thymus-dependent and thymus-independent Superantigen. The antigen receptor of B lymphocytes Structure and function of the soluble molecule ( antibody ) and of the membrane receptor for the antigen of B lymphocytes ( BCR ). The combining site. Biological functions of the classes and subclasses.

8 Cellular distribution of Fc receptors and antibody-mediated cellular functions. Monoclonal antibodies : concept, methodology, applications, The antigen receptor of T lymphocytes Molecular structure of the gene products. Organization of the genes and mechanisms of rearrangement. Development of B and T lymphocyte repertoire The cellular and molecular mechanisms that operate from the precursor stem-lymphocyte to naive and mature T or B cells. Positive and Negative Selection of T cells in the Thymus. Selection of B lymphocytes in the Bone Marrow. The markers and methods of study of lymphocyte development. The antigen-antibody reaction. Affinity, avidity, specificity and kinetics of antigen-antibody reaction. Methods for the study of antigen -antibody. Indirect reactions ( agglutination, precipitation, complement fixation ) and direct ( immunofluorescence, RIA, ELISA, immunoblot ). By fluorescence- activated flow cytometry ( FACS ) The molecules of the Major Histocompatibility Complex (MHC ). Organization and gene polymorphism. Molecular Structure and classification of gene products (MHC class I and II). Structure and function of the groove. Role of MHC class I and II in Antigen Presentation. Role of CD1 molecules in antigen presentation. The presentation of the antigen to the immune system. Native Antigen Recognition by B Lymphocytes and MHC- restricted Recognition by T lymphocytes Cells that present antigen to CD4 + T lymphocytes ( professional APC ) and cells that present to CD8 + T lymphocytes. Processing of extracellular and intracellular antigens. Activation of T and B lymphocytes The mechanisms of signal transduction of BCR and TCR. Major adhesion and co- stimulation molecules involved in the process. The cytokines and their receptors. Origin, molecular structure, mechanism of action and target cells. The network of interactions that controls the innate and acquired immune responses. Role of cytokines in the differentiation of T lymphocytes into Th1 and Th2 subsets. Characteristics, development and functions of the two subpopulations. Role of cytokines in the differentiation of T lymphocytes in the subpopulations Th3 and Th17. Characteristics, development and functions of the sub- Th3 and Th17 Effector mechanisms of humoral immunity. The cooperation between B and T Lymphocytes The Plasma Cells. Mechanisms of assembly of immunoglobulin isotype switching, affinity maturation of antibodies. Kinetics of primary and secondary response Network idiotypic Effector mechanisms of cell-mediated immunity.

9 Activation of macrophages mediated by Th1. The cytotoxic T lymphocytes ( CTL ) and the molecular mechanisms of the killing of the target cell Natural killer cells (NK ) : origin and phenotypic characteristics and recognition of the target cells. Cytotoxicity antibody-dependent cell-mediated immunity. Control mechanisms of the immune response Tr1 regulatory cells, ntreg, The immune tolerance Central and peripheral tolerance to self-antigens. Tolerance to foreign antigens. The immune response to pathogens. Immunity to viruses, bacteria, fungi, protozoa and metazoa. Natural and synthetic vaccines. Principles of serum therapy and serum injection Hypersensitivity reactions General concepts of hypersensitivity reactions Mechanisms and main manifestations of anaphylactic reactions Mechanisms and main events of the reactions cytolytic or cytotoxic Mechanisms and main events of the reactions by immune delayed hypersensitivity Autoimmunity and autoimmune diseases. Loss mechanisms of tolerance. Classification and Pathogenesis of Autoimmune Diseases Relationship between HLA phenotype and frequency of autoimmune diseases. Transplantation immunology Typing of Histocompatibility Antigens Transplantation of tissues, organs and hematopoietic cells Graft-versus -host disease ( GVHD ) Mechanisms of rejection Immune system deficiency Congenital Immunodeficiencies Acquired Immunodeficiency Immunology of aging Tumor immunology Reaction to damage: repair processes Phases of the process of repairing damaged tissues Angiogenesis and angiogenic factors. Fibroblast proliferation, matrix deposition and factors involved. Remodeling Wound Healing Healing by primary and secondary intention. Pathological aspects of wound healing. Keloids Regeneration The stem cells Pathology of the extracellular space Amyloidosis Pathologic Calcification Localised and Systemic Fibrosis The diseases of collagen and other basement membrane components

10 Neoplasms Key Features of cancer. Properties of transformed cells ( metabolic, proliferative and ultrastructural ) Dysplasia, precancerous lesions, carcinoma in situ. Histogenesis, morphology and classification Aspects of cancer epidemiology Molecular basis of neoplastic transformation Viral oncogenes, proto-oncogenes and cellular oncogenes Tumor Suppressor Genes Growth and Invasiveness of Tumors Growth of benign and malignant cells Molecular basis of invasiveness Routes of Dissemination of Metastases Factors favoring the implantation of metastases Immunity, Inflammation and Cancer The causes of cancer Hereditary Cancers Carcinogenesis chemistry and physics Environmental carcinogenesis Viral carcinogenesis Tumors and Hormones Clinical Aspects of Tumors Paraneoplastic Syndromes Cancer cachexia Tumor Markers Staging and grading of tumors.