Ilaria Manzi. Scuola di Specializzazione in Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Università di Ferrara 3 Anno

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Gaspare Spinelli
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1 CASO CLINICO Ilaria Manzi Scuola di Specializzazione in Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Università di Ferrara 3 Anno

2 ANAMNESI FISIOLOGICA Donna di 51 anni, impiegata Peso 70 kg Altezza 160 cm BMI 27 (sovrappeso) Non fumatrice Astemia

3 ANAMNESI PATOLOGICA Diagnosi di Sclerosi multipla 15 anni fa: andamento recidivante-remittente. In terapia con Interferone Beta 1b (Betaferon) 1 fl a dì alterni, da 12 anni. Non assume altre terapie. Nel 2003 intervento chirurgico di isterectomia per fibromiomatosi uterina. Pregressa colecistectomia.

4 ESORDIO In marzo 2007 Esami ematici semestrali di controllo: AST (GOT) 340 * U/L (v.n. 5-40) ALT (GPT) 372 * U/L (v.n. 5-40) Nel corso degli anni gli enzimi epatici sono sempre stati pressochè nella norma o lievemente alterate le ALT. Gli esami di sei mesi prima infatti: AST (GOT) 32 ALT (GPT) 77 * Sintomatologia assente. Ecografia addome: Fegato nettamente ingrandito a struttura steatosica senza evidenza di lesioni focali

5 Sono stati quindi richiesti altri esami: FOSFATASI ALCALINA 237 U/L (v.n ) GAMMA GT 163 U/L (v.n. 5-36) ANA SMA antilkm NEGATIVI NEGATIVI NEGATIVI AMA NEGATIVI HBsAg NEGATIVI antihcv IgG anticmv IgM anticmv IgG VCA NEGATIVI lieve positività NEGATIVE positivi IgM VCA IgM antihav NEGATIVI NEGATIVE

6 Ferritina (v.n ) Transferrina 203 (v.n ) Sideremia 101(v.n ) Bilirubina tot 0.4 Bilirubina diretta 0.1 Glicemia 92 Colesterolo Non misurato Sat % della transferrina: 35%

7 Quali altre indagini eseguireste? In quale successione? Quali sono i vostri sospetti?

8 BIOPSIA EPATICA Il quadro istologico appare dominato da estesi fenomeni di steatosi prevalentemente macrovescicolare ma anche microvescicolare. E presente focale infiltrato flogistico lobulare di grado lieve con presenza di focali granulociti polimorfonucleati. l Si colgono focali immagini di degenerazione balloniforme epatocellulare. Presenti anche aspetti di glicogenazione nucleare degli epatociti. A livello sinusoidale si colgono aspetti di fibrosi perisinusoidale a volte come componente di iniziali aspetti di ponti fibrosi centro-portali. Si osservano rari granulomi adipocitari lobulari di piccola taglia. Il quadro istologico appare completato da flogosi di grado lieve- moderato portale prevalentemente costituito i da elementi mononucleati. La negativita dei markers virali e l'assenza di fenomeni di auto immunita, in assenza di dati anamnestici concernenti l'associazione con alcol, estrogeni e farmaci suggerirebbero l'ipotesi diagnostica di una steatoepatite non alcolica (NASH). Diagnosi: Quadro morfologico compatibile con quadro clinico di steatoepatite t tit nonalcolica li (NASH).

10 TEST GENETICO Viene quindi eseguito il test genetico per l emocromatosi che risulta essere negativo. Recente rilievo di mutazione secondaria H63D del gene HFE in eterozigosi con l allele normale W (wild type).

11 ATTUALMENTE Alla paziente è stata consigliata una dieta ipocalorica ed è stata continuata la terapia con IfnB (sostituito Betaferon con Avonex). Ultimi esami di laboratorio:

12 CAUSE La paziente presenta più cause di danno epatico: METABOLICA? ACCUMULO DI FERRO? DANNO DA FARMACI?

13 IN LETTERATURA Aumento delle transaminasi nella SM è stato riportato sin dagli anni 50. Ipotesi: Associazione con epatite autoimmune e CBP Elevazione dei livelli di citochine associate a danno epatico: TNFalfa, IL 2, IFN gamma. Politerapie.

14 INTERFERONE In generale, tutti gli Ifn sono tutti associati ad epatotossicità. IFNbeta 1b s.c.=ifnbeta 1a s.c.>ifnbeta 1a i.m. E riportato aumento delle ALT de novo causato da InfB, in proporzione maggiore (38%) rispetto a ciò che era stato rilevato dagli studi pre marketing (0-11%). Vi sono stati ti 30 casi di disfunzione i epatica severa con 4 di insufficienza epatica acuta. Il picco di rischio sembra essere nei primi 6 mesi di terapia, ma sono stati anche registrati casi dopo un anno e oltre. Tremlett, J Neurol 2004 Francis, Drug Safety, 2003 Tremlett, Neurology 2004

15 POSSIBILI CAUSE Non del tutto chiare: - Dose dipendente - Idiosincrasica L effetto può essere diretto o indiretto. Meccanismo ipotizzati: diminuzione dell espressione dell mrna mitocondriale con diminuita i it funzione dei mitocondri i e riduzione dell ossidazione degli acidi grassi e steatosi microvescicolare. alterato t metabolismo del colesterolo. l Schectman, Aterioscl Thromb, 1992

16 ACCUMULO DI FERRO IN ETEROZIGOSI La mutazione H63D da sola, non sembra portare a sovraccarico di ferro clinicamente significativo. La presenza di mutazioni HFE, l alterazione degli indici di metabolismo marziale (soprattutto l iperferritinemia) iperferritinemia), sono fonte di studio per valutarne la correlazione con la presenza e la progressione della fibrosi nella NAFLD. In letteratura sono presenti dati discordanti. Gochee P, Gastroenterol 2002

17 The HFE gene heterozygosis H63D: a cofactor for liver damage in patients with steatohepatitis? Epidemiological and clinical considerations. Neri S., Int Med Journal, 38 (2008) Relative contribution of Iron Burden, HFE Mutations, and Insulin Resistance to Fibrosis in Nonalcoholic Fatty Liver. Bugianesi E., Hepatology, 39 (2004) Non alcoholic steatohepatitis and iron: increased prevalence of mutations of the HFE gene in non alcoholic steatohepatitis Bonkovsky HL, J Hepatol 31 (1999)

18 L iter diagnostico vi sembra completo?

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