Protocollo clinico. Codice dello studio: FIL R2-B Fase II Numero EudraCT: VERSIONE N MARZO 2012

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1 Fondazione Italiana Linfomi ONLUS Sede legale : piazza Turati 5, Alessandria Segreteria: c/o S.C. Ematologia Azienda Ospedaliera Santi Antonio e Biagio e Cesare Arrigo, Via Venezia 16, Alessandria Tel ; Fax ; segreteria@filinf.it ; sito web: Protocollo clinico STUDIO DI FASE II SULL USO COMBINATO DI BENDAMUSTINA, LENALIDOMIDE E RITUXIMAB (R2-B) COME SECONDA LINEA DI TERAPIA NEI PAZIENTI AFFETTI DA LINFOMA MANTELLARE REFRATTARI O IN PRIMA RECIDIVA. Codice dello studio: FIL R2-B Fase II Numero EudraCT: VERSIONE N MARZO 2012 SPONSOR Fondazione Italiana Linfomi ONLUS (FIL) COORDINATORE DELLO STUDIO Francesco Zaja M.D. Indirizzo: P.zza S. Maria della Misericordia, Udine, Italia n. tel: n. fax.: zaja.francesco@aoud.sanita.fvg.it COMITATO DI STESURA E SUPPORTO SCIENTIFICO Francesco Zaja M.D., Clinica Ematologica, DISM, Azienda Ospedaliera Universitaria, Udine; zaja.francesco@aoud.sanita.fvg.it Umberto Vitolo M.D., SC Ematologia 2, Azienda Ospedaliero Universitaria San Giovanni Battista, Torino; uvitolo@molinette.piemonte.it Maurizio Martelli M.D., Cattedra di Ematologia, Università La Sapienza, Roma; martelli@bce.uniroma1.it Pagina 1 di 9

2 VALUTAZIONE DELLA MALATTIA MINIMA RESIDUA Marco Ladetto M.D., Cattedra di Ematologia, Università, AOU San Giovanni Battista (Molinette), Torino; BIOMETRIA Giovannino Ciccone, SCDU Epidemiologia dei Tumori Università degli Studi di Torino e Azienda Sanitaria Ospedaliera S. Giovanni Battista, Torino; gianni.ciccone@cpo.it ISTOPATOLOGIA Stefano A. Pileri M.D., Istituto di Ematologia e Oncologia Medica L. e A. Seragnoli Bologna, stefano.pileri@aosp.bo.it FARMACOVIGILANZA Alessandro Levis M.D., U.O.A. di Ematologia, Ospedale Civile SS. Antonio e Biagio, Alessandria; Phone no.: ; Fax no.: ; alevis@ospedale.al.it FIL Fondazione Italiana Linfomi Segreteria Dr.ssa M. Antonella Ferranti / Dr.ssa Daniela Gioia Tel: / 6066; Fax: segreteria@filinf.it sito web: Pagina 2 di 9

3 STUDIO DI FASE II SULL USO COMBINATO DI BENDAMUSTINA, LENALIDOMIDE E RITUXIMAB (R2-B) COME SECONDA LINEA DI TERAPIA NEI PAZIENTI AFFETTI DA LINFOMA MANTELLARE REFRATTARI O IN PRIMA RECIDIVA. SINOSSI DELLO STUDIO SPONSOR Fondazione Italiana Linfomi ONLUS (FIL) CARATTERISTICHE DELLO STUDIO Questo è uno studio prospettico, multicentrico di fase II, disegnato per valutare la sicurezza e l attività della combinazione di Bendamustina, Lenalidomide e Rituximab (R2-B) nei pazienti affetti da linfoma a cellule del mantello (MCL) in prima recidiva o refrattari e l'efficacia e la sicurezza del mantenimento con Lenalidomide che verrà somministrata per successivi 18 mesi (dal mese 7 al mese 24) nei pazienti che rispondono alla terapia di induzione e consolidamento. FASE DELLO STUDIO Fase II. INDICAZIONI Trattamento di pazienti affetti da MCL in prima recidiva o refrattari alla prima linea di trattamento. OBIETTIVI PRIMARI 1. Esplorare l'attività antitumorale dell'associazione di R2-B in termini di risposta completa (CR); 2. Valutare l'efficacia del mantenimento con Lenalidomide per 18 mesi (dal mese 7 al mese 24) nei pazienti che rispondono (CR o PR) alla terapia di induzione e consolidamento, in termini di sopravvivenza libera da progressione (mapfs). Pagina 3 di 9

4 OBIETTIVI SECONDARI 1. Valutare il profilo di sicurezza; 2. Valutare la risposta molecolare (MR); 3. Valutare la risposta globale (OR); 4. Valutare l effetto del trattamento sulla Progression Free Survival (PFS); 5. Valutare l effetto del trattamento sulla Overall Survival (OS); 6. Valutare l incidenza di neoplasie secondarie (ematologiche e non). POPOLAZIONE TARGET Pazienti affetti da MCL in prima recidiva o refrattari alla prima linea di trattamento. DISEGNO DELLO STUDIO Si tratta di uno studio di fase II, multicentrico, non randomizzato in cui saranno arruolati pazienti affetti da MCL in prima recidiva o refrattari alla prima linea di trattamento. Lo studio prevede una fase di induzione, una fase di consolidamento, una fase di mantenimento e una fase di follow up. La fase di induzione prevede l uso combinato di Bendamustina, Lenalidomide e Rituximab (R2-B) ogni 28 giorni. Dopo due cicli, i pazienti saranno valutati per la risposta. I pazienti che hanno raggiunto una CR, una PR ed una malattia stabile (SD) continueranno la terapia fino al quarto ciclo. I pazienti che non rispondono dopo due cicli (risposta inferiore alla SD) saranno trattati secondo la migliore pratica clinica, ma saranno inclusi nella intention-to-treat. Dopo la fine della fase di induzione, i pazienti in CR e PR continueranno la terapia con una fase di consolidamento. Al termine della fase di induzione, i pazienti in risposta inferiore alla PR saranno trattati secondo la migliore pratica clinica, ma saranno inclusi nella intention-to-treat. La fase di consolidamento prevede l uso combinato di Lenalidomide e Rituximab (R2) ogni 28 giorni per 2 cicli. I pazienti in CR o PR dopo la fine della terapia di consolidamento continueranno una fase di mantenimento con Lenalidomide per 18 mesi (dal mese 7 al mese 24). Al termine della fase di mantenimento, i pazienti in risposta inferiore alla PR saranno trattati secondo la migliore pratica clinica, ma saranno inclusi nella intention-to-treat. Al termine della fase di mantenimento i pazienti in CR o PR entreranno in una fase di follow up della durata di 18 mesi o fine a progressione. Successivamente al termine della fase di follow up, i pazienti saranno contattati mediante interviste telefoniche ogni 6 mesi al fine di aggiornare lo stato clinico e l eventuale insorgenza di secondi tumori. Pagina 4 di 9

5 CRITERI DI INCLUSIONE Pazienti con diagnosi di MCL in base alla classificazione WHO; Pazienti con età 18 anni; Pazienti con ECOG performance status 2; Firma del consenso informato scritto; Capacità di aderire al programma delle visite dello studio e agli altri requisiti dello studio; Pazienti recidivati o refrattari alla terapia di prima linea; il consolidamento in prima linea con il trapianto autologo di cellule staminali è considerata parte della terapia di prima linea. Pazienti che al baseline hanno almeno un sito di malattia misurabile 2.0 cm nel diametro maggiore determinato con la TAC (RMN è consentita solo se la TAC con può essere eseguita). Nota: i pazienti con coinvolgimento del midollo osseo sono ammissibili Adeguata conta ematologica ANC > 1.5 x 10 9 /L e conta piastrinica > 75 x 10 9 /L tranne in caso di coinvolgimento del midollo osseo da MCL; Bilirubina coniugata fino a 2 x ULN tranne in caso di coinvolgimento del fegato da MCL; Fosfatasi alcalina e transaminasi fino a 2 x ULN tranne in caso di coinvolgimento del fegato da MCL; Clearance della creatinina 30 ml/min; è prevista una riduzione di Lenalidomide per pazienti con clearance della creatinina 30 ml/min ma < 50 ml/min; Consenso informato scritto ottenuto dal paziente prima di qualsiasi procedura di screening prevista dallo studio; Pazienti con capacità di deglutire capsule o compresse; Aspettativa di vita 6 mesi; Per i pazienti di sesso maschile e femminile: volontà di rispettare il piano di gestione del rischio di prevenzione della gravidanza durante il trattamento con Lenalidomide (si veda appendice 4 del protocollo); CRITERI DI ESCLUSIONE: I pazienti che hanno ricevuto un farmaco sperimentale o utilizzato un dispositivo medico sperimentale nelle 4 settimane precedenti l'inizio previsto del trattamento. La partecipazione simultanea ad altri studi che non prevedono una fase di trattamento è consentita, se non interferirà con la partecipazione in questo studio; Pazienti con una storia di coinvolgimento del CNS con linfoma; Pazienti con anamnesi positiva per una seconda neoplasia 3 anni prima dell arruolamento, escluse neoplasie cutanee diverse dal melanoma e il carcinoma in situ della cervice uterina. Pagina 5 di 9

6 Storia di insufficienza renale o epatica clinicamente significativa; patologie cardiache, vascolari, polmonari, gastrointestianali, endocrine, neurologiche, reumatologiche, ematologiche, psichiatriche clinicamente significative o disturbi metabolici. Presenza di altre severe e incontrollate patologie (ad esempio: diabete mellito non controllato, infezioni attive o non controllate) che potrebbero causare inaccettabili rischi per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo; Clearance della creatinina < 30 ml/min; Pazienti con una storia di HIV sieropositività; Pazienti con epatite da HBV attiva. Le seguenti categorie di pazienti HBV positivi che non hanno evidenza di epatite attiva possono essere considerati per lo studio e trattati con R2-B (si veda anche sezione 8.1.8): - pazienti HBsAg + con HBV DNA < 2000 UI/ml (portatori inattivi); la presenza di HBV DNA > 2000 UI/ml è invece un criterio di esclusione; - pazienti HBsAg HBsAb + - pazienti BsAg ma HBcAb + I pazienti con epatite attiva da HCV sono esclusi dallo studio. I pazienti senza evidenza di epatite attiva e/o malattia cronica avanzata del fegato documentata con biopsia epatica o valutazione fibro-scan possono essere inclusi nello studio. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento precedente con Bendamustina e/o Lenalidomide. TRATTAMENTO DEI PAZIENTI FASE DI INDUZIONE (cicli 1-4) Il trattamento R2-B sarà ripetuto per 2 cicli ogni 28 giorni al termine dei quali i pazienti saranno valutati per la risposta; in caso di CR, PR o SD, essi continueranno il trattamento per altri 2 cicli. Dopo la fine della fase di induzione, i pazienti in CR e PR continueranno la terapia con una fase di consolidamento. Al termine della fase di induzione, i pazienti in risposta inferiore alla PR saranno trattati secondo la migliore pratica clinica, ma saranno inclusi nella intention-to-treat. Bendamustina: 70 mg/m 2 al giorno 2 e 3 ogni 28 Lenalidomide: 10 mg/die dal giorno 1 al giorno 14 di un ciclo di 28 giorni Rituximab: 375 mg/m 2 al giorno 1 ogni 28 giorni; solo per il primo ciclo nella fase di induzione si inizierà il giorno 8. Pagina 6 di 9

7 FASE DI CONSOLIDAMENTO (cicli 5-6) I pazienti in CR e PR alla fine della fase di induzione continueranno la terapia con una fase di consolidamento che prevede l uso combinato di Lenalidomide e Rituximab (R2) ogni 28 giorni per 2 ciclilenalidomide: 15 mg/die dal giorno 1 al giorno 21 di un ciclo di 28 giorni. Rituximab: 375 mg/m 2 al giorno 1 ogni 28 giorni FASE DI MANTENIMENTO I pazienti in CR o PR alla fine del consolidamento passeranno a una fase di mantenimento con Lenalidomide fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile per 18 mesi (dal mese 7 al mese 24) con cicli di 28 giorni. Al termine della fase di consolidamento, i pazienti in risposta inferiore alla PR saranno trattati secondo la migliore pratica clinica, ma saranno inclusi nella intention-to-treat. Lenalidomide: 15 mg/die dal giorno 1 al giorno 21 di un ciclo di 28 giorni. END POINTS PRIMARI DI EFFICACIA proporzione di Risposte Complete (CR), definite secondo i criteri di Cheson, al termine della fase di consolidamento in tutti i soggetti arruolati; mapfs nel sottogruppo di pazienti in CR o PR, che ricevono il regime di mantenimento. mapfs nella coorte sottoposta a regime di mantenimento sarà definita come l intervallo tra la data di risposta (CR/PR) e la data di recidiva/progressione o la data di morte per qualsiasi causa. END POINTS SECONDARI qualsiasi tossicità di grado III o superiore secondo NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.0; tasso di risposte complessivo (CR + PR) dopo la fase di induzione e consolidamento (in tutti i pazienti); PFS (in tutti i pazienti arruolati) sarà definita come l intervallo tra la data di arruolamento e la data di recidiva/progressione o la data di morte per qualsiasi causa; sopravvivenza complessiva (OS) (in tutti i pazienti arruolati e nella coorte sottoposta a regime di mantenimento) sarà definita come l intervallo tra la data di arruolamento (o di CR/PR) e la data di morte per qualsiasi causa; tasso di remissione molecolare, tasso di ricaduta molecolare, cinetica nel midollo e nel sangue periferico durante la fase di mantenimento (real time PCR); Pagina 7 di 9

8 incidenza cumulativa (nella coorte sottoposta a regime di mantenimento) di qualsiasi ulteriore neoplasia (ematologia e non), diagnosticata dopo il termine della fase di induzione, considerando il decesso come un evento competitivo. DIMENSIONE DEL CAMPIONE Ipotizzando che, in questa tipologia di pazienti, l aggiunta della Lenalidomide in associazione con Bendamustina e Rituximab possa produrre un miglioramento in termini di CR del 20% (dal 40% al 60%), con un errore alpha di 0.05 e una potenza dell 80%, 42 pazienti dovranno essere arruolati (exact single stage design). Lo studio risulterà positivo se 23 o più pazienti saranno in CR alla fine della fase di consolidamento. La proporzione attesa di pazienti in CR o PR è intorno al 75-80% (N=32-34). In questi pazienti, in assenza di terapia di mantenimento, la PFS attesa a 2 anni è circa del 25%. Ipotizzando quindi un campione di 30 soggetti nella fase di mantenimento e un miglioramento assoluto del 20% (dal 25% al 45%), la potenza attesa dello studio è dell 88% (con errore alpha ad una coda = 0.05, arruolamento di 18 mesi e follow up di 36 mesi). DURATA DELLO STUDIO 60 mesi (18 mesi per l arruolamento dei pazienti + 24 mesi di trattamento e 18 mesi di follow up). Pagina 8 di 9

9 Induction phase R2-B x 2 cycles CR-PR-SD R2-B x 2 cycles CR-PR Consolidation phase R2 x 2 cycles CR-PR Maintenance phase Lenalidomide for 18 months (from month 7 to month 24) Follow up phase From the end of maintenance phase for 18 months Pagina 9 di 9