Il ragionamento epidemiologico (1)

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1 Farmacia Clinica FarmacoEpidemiologia Lettura e comprensione di uno studio clinico Università degli Studi di Firenze Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica Servizio di FarmacoVigilanza della Regione Toscana Area Vasta Centro (Firenze) Francesco Lapi, Alfredo Vannacci, Martina Moschini,, Enrica Cecchi, Marina Di Pirro, Grazia Banchelli, Alessandro Mugelli francesco.lapi@unifi.it Farmaco-Epidemiologia Il ragionamento epidemiologico (1) Concetti di base e definizioni 1

2 Alcune caratteristiche della scienza clinica 1] Nella maggior parte delle situazioni cliniche la diagnosi, la prognosi ed i risultati di un trattamento sono incerti per il singolo paziente e devono quindi essere espresse come probabilità. 2] La probabilità per il singolo paziente può essere stimata riferendosi alla passata esperienza con gruppi di pazienti simili. 3] Poiché le osservazioni cliniche riguardano persone che sono libere di fare ciò che vogliono condotte da clinici con differenti professionalità e pre-giudizi, queste possono essere affette da errori sistematici (bias). 4] Tutte le osservazioni, incluse quelle cliniche, sono anche influenzate dal caso. Ad evitare erronee conclusioni chi opera in ambito sanitario deve affidarsi ad osservazioni basate su principi scientifici solidi inclusi metodi per ridurre le distorsioni (bias) e stimare il ruolo giocato dal caso. Epidemiologia Terminologia Epidemiologia: lo studio dell occorrenza e dei determinanti delle malattie. Occorrenza : ricorrenza del manifestarsi di eventi, fenomeni. La scienza di fare predizioni relative a singoli pazienti quantificando gli eventi clinici in pazienti simili usando metodi scientifici solidi nello studiare gruppi di pazienti per assicurare che le predizioni siano accurate. 2

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4 Farmaco obiettivi legame fra eventi sanitari ed esposizione a farmaci Epidemiologia metodi studi di popolazione Epidemiologia Lo studio della distribuzione e dei determinanti delle malattie nella popolazione. Farmaco-epidemiologia Lo studio delle modalità di impiego dei farmaci in una popolazione e degli effetti che ne conseguono. Epidemiologia pre-marketing Epidemiologia post-marketing Beneficio/Rischio Studiare la relazione tra efficacia terapeutica e tollerabilità e promuovere la razionalità di impiego dei farmaci nella popolazione. Nella pratica clinica il profilo beneficio/rischio è ancora favorevole? 4

5 STUDI EPIDEMIOLOGICI Eziologici Descrittivi (Non eziologici) Osservazionali Sperimentali (Trials Clinici Pre-marketing) Coorte Caso controllo DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 GIUGNO 2003 IN VIGORE DAL 1 o GENNAIO 2004 ARTICOLO 2 a) SPERIMENTAZIONE CLINICA (TRIALS) Qualsiasi studio sull uomo finalizzato a scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici e/o altri effetti farmacodinamici di uno o più medicinali sperimentali, e/o a individuare qualsiasi reazione avversa [ ] con l obiettivo di accertarne la sicurezza e/o l efficacia [ ] in Italia o anche in altri Stati membri dell Unione europea 5

6 DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 GIUGNO 2003 ARTICOLO 2 h) PROTOCOLLO Il documento in cui vengono descritti l obiettivo o gli obiettivi, la progettazione, la metodologia, gli aspetti statistici e l organizzazione della sperimentazione [ ] DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 GIUGNO 2003 ARTICOLO 3 f) RESPONSABILITA Il promotore della sperimentazione provvede alla copertura assicurativa relativa al risarcimento dei danni cagionati ai soggetti dall attività di sperimentazione, a copertura della responsabilità civile dello sperimentatore e dei promotori della sperimentazione 6

7 DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 GIUGNO 2003 ARTICOLO 2 m) COMITATO ETICO Organismo indipendente, composto da personale sanitario e non, che ha la responsabilità di fornire pubblica garanzia di tutela, esprimendo, ad esempio*, un parere sul protocollo di sperimentazione, sull idoneità degli sperimentatori, sulla adeguatezza delle strutture e sui metodi e documenti che verranno impiegati per informare i soggetti e ottenerne il consenso informato ; *Art. 7, comma 1 La sperimentazione non può avere inizio in nessun sito prima dell espressione del parere del Comitato etico (giudizio motivato e vincolante). DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 GIUGNO 2003 ARTICOLO 4 Sperimentazione clinica sui minori La sperimentazione clinica può essere intrapresa a condizione che: a) sia stato ottenuto il consenso informato dei genitori o del rappresentante legale. d) Il protocollo sia stato approvato da un Comitato etico con competenza anche pediatrica (o che si sia preventivamente avvalso di una consulenza). 7

8 DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 GIUGNO 2003 Articolo 16 Notifica di eventi avversi Articolo 17 - Notifica delle reazioni avverse serie Lo sperimentatore notifica immediatamente al promotore qualsiasi evento avverso serio. I casi di decesso sono notificati anche al Comitato etico (Art. 16). Tutte le reazioni avverse serie inattese sono notificate dal promotore della sperimentazione al Ministero della Salute e ai Comitati etici interessati (Art. 17). Al Comitato etico sono notificati gli eventi avversi seri inattesi ma non quelli attesi. Sembra opportuno che il Comitato etico sia costantemente a conoscenza della qualità e quantità degli eventi avversi registrati negli studi internazionali, anziché avere un elenco una volta l anno. STUDI OSSERVAZIONALI - Il Decreto Legislativo n. 211/2003 riguarda esclusivamente la sperimentazione clinica dei farmaci, pertanto non si applica alla sperimentazione non interventistica (studi epidemiologici e osservazionali) per la quale restano in vigore le procedure previste dall attuale normativa (Circolare ministeriale n. 6 del 2 settembre 2002). - La Regione Toscana ha emanato, recentemente, una direttiva in materia di autorizzazione e procedure di valutazione degli studi osservazionali, allo scopo di frenare la proliferazione di studi osservazionali mascherati. 8

9 Epidemiologia pre-marketing Epidemiologia post-marketing Cosa hanno in comune? Aspetti Etici: presentazione del protocollo al CE con richiesta del consenso informato STUDI ESPLICATIVI STUDI DESCRITTIVI Esaminano l eziologia, le cause, l efficacia, utilizzando la strategia dei confronti Documentano e comunicano esperienze: idee, programmi, trattamenti, eventi inusuali, osservazioni, danno il via alla ricerca esplicativa Studi sperimentali Valutano l efficacia di interventi terapeutici, educativi, amministrativi Studi osservazionali Ricercano cause, eziologie, predittori, diagnosi migliori Esempi: Case report (singoli Casi clinici) Case series (Serie di Casi Clinici) Studi su popolazioni (di prevalenza) Esempi: Sperimentazioni Cliniche Controllate Randomizzate Esempi: Studi caso-controllo Studi di coorte Studi trasversali STUDI CLINICI 9

10 Il significato del protocollo Uno STUDIO CLINICO dovrebbe essere attivato solamente se sussiste: Razionale: background, introduzione preciso e definito che giustifichi la conduzione dello studio. Fattibilità: una ragionevole probabilità di poter portare a termine l esperimento secondo le condizioni prefissate. Obiettivi e Metodi: obiettivi chiari che indichino un utilità effettiva nell utilizzo di un farmaco; metodologie adeguate (disegno dello studio e statistica). Definizione chiara degli end-point (esiti) Relazione con l esposizione Giustificarne la plausibilità: perché può sussistere la relazione tra esposizione ed esito? Consentire un adeguata stima delle dimensioni del campione: ho un numero di casi sufficienti per mettere in luce una relazione tra esito ed esposizione? Valutare in modo non ambiguo i risultati dello studio: i risultati hanno una relazione chiara? Trarre adeguate conclusioni sulla loro rilevanza clinica: c è un senso clinico? 10

11 End points surrogati Un end-point surrogato è una misura di laboratorio o un segno obiettivo usato come sostituto di un end-point clinicamente significativo, che misura direttamente le misure soggettive, le funzioni, o la sopravvivenza di un paziente Food and Drug Administration (FDA) Un effetto su un end point surrogato non è di per sé di nessun valore per il paziente. Lo diventa solo se esso causa o predice un miglioramento nei risultati (es.: minori infarti, ictus, o decessi). End points surrogati (esempi) statine riduzione del colesterolo ematico FANS e/o farmaci movimento delle antiepilettici MORTALITA? transaminasi OSPEDALIZZAZIONE? mezzi di contrasto cambiamento dei valori della creatinina 11

12 End Points DEBOLI=SURROGATI FORTI= DI RILEVANZA CLINICA End Points dicotomici o binari (molto frequenti) MORTALITA (negli studi osservazionali) Verificarsi di una ADR (negli studi osservazionali) Esito binario: SI vs. NO Esito binario: SI vs. NO Efficacia di un farmaco (nei Trial) Esito binario: SI vs. NO 12

13 Esposizioni dicotomiche o binarie (molto frequenti) ASSUNZIONE DI UN FARMACO (nei Trial Clinici) ASSUNZIONE DI UN FARMACO (negli studi osservazionali) Esposizione binaria: SI vs. NO (placebo) Esposizione binaria: Farmaco A vs. Farmaco B Prima della commercializzazione Trials Clinici (studi preregistrativi) Sperimentazioni Randomizzate Controllate 13

14 LO STUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATO (TRIAL PREMARKETING) COME MODELLO IDEALE Controllato Randomizzato Singolo o doppio Cieco comparabilità degli effetti (criteri di inclusione ed esclusione) comparabilità delle popolazioni Comparabilità comparabilità delle osservazioni popolazioni STUDI OSSERVAZIONALI Studio caso-controllo retrospettivo si parte da Evento Presente (casi) Assente (controlli) Studio parte di coorte prospettico da Fattore in studio Presente (esposti) Assente (non esposti) a c b d ATTENZIONE: la terminologia non definisce sempre in modo univoco il DISEGNO dello studio. 14

15 Studi Trasversali (crosssectional) Studiano una possibile associazione senza informazioni sulla componente temporale esposizione-evento Validità limitata: in genere solo esplorativi Observational Epidemiological Studies Clinical problem definition Off-Label Use Treatment modalities Efficacy in RCTs Usefulness in clinical pratice Poor numerosity Promotional campaigns Concomitant pathologies treatments 15

16 Quali fonti e/o metodi di raccolta dati? Raccolta con questionari studiati ad hoc; database di prescrizioni farmaceutiche (amministrativi); schede di dimissione ospedaliera (SDO); database anagrafici. Misure in Farmacoepidemiologia Applicazione statistica agli studi epidemiologici Ogni tipo di studio deve affrontato con un analisi statistica adeguata 16

17 Inferenza statistica Metodi basati sulla teoria della probabilità che permettono di generalizzare i risultati ottenuti nel campione alla popolazione di base da cui proviene il campione. SI CALCOLANO DEGLI STIMATORI (statistica) DELLE MISURE REALI (parametri) Tenendo conto che il CASO ha fatto condurre lo studio su un campione invece che su un altro. Classificazione delle variabili (1) Qualitativa: se varia qualitativamente, cioè se si manifesta con un attributo. Nominale: carattere qualitativo con modalità non ordinate (sesso, reparto, residenza ecc ). Ordinale: carattere qualitativo con modalità ordinabili (es: grado di istruzione, di soddisfazione ecc ). 17

18 Classificazione delle variabili (2) Quantitativa: se varia quantitativamente, cioè se si manifesta con una grandezza espressa da un numero. Discreto: carattere quantitativo che può assumere un numero limitato di valori (es.: giorni di degenza, numero di posti letto, numero di parti ecc ). Continuo: carattere quantitativo che può assumere un numero illimitato di valori (es: pressione arteriosa, età ecc ). L Intervallo di Confidenza : IC (1) Come per tutte le misure anche nel caso delle misure di rischio (ad esempio il Rischio Relativo) è necessario quantificare la precisione della stima. Questo si attua attraverso il calcolo dell IC: (IC inf ; IC sup ) L IC rappresenta l intervallo di una distribuzione campionaria all interno del quale, con una probabilità P, si colloca il valore reale del fenomeno che si sta studiando. Un IC al 95% ad esempio è un range di valori costruiti per tener conto delle variazioni dovute al caso in modo tale che la probabilità che esso contenga il valore vero è 95%. I due valori IC inf ; IC sup sono detti limiti fiduciari. 18

19 Misure di tendenza centrale (1) Media aritmetica Somma dei valori osservati diviso il numero di osservazioni - Può essere calcolata solo per caratteri (variabili) quantitativi - Indica l ammontare globale corrispondente ad ogni unità statistica nell ipotesi di equidistribuzione del carattere Misure di variabilità Varianza: media del quadrato delle distanze delle singole osservazioni dalla media. Formula: [Σ(valore 1,2 n -media) 2 ]/n-1 DOMANDA: perché su usa il quadrato della distanza?!? Deviazione Standard (DS): radice quadrata della varianza. 19

20 Misure di tendenza centrale (2) Mediana Graduatoria: distribuzione per unità ordinata in senso, ad esempio, crescente. Esempio: Graduatoria: La mediana (o cinquantesimo percentile) è il termine che bipartisce la graduatoria in modo da lasciare alla sua sinistra lo stesso numero di termini che lascia alla sua destra - E più robusta della media. N dispari: termine della graduatoria che soddisfa la definizione di mediana è quella che occupa il posto (N+1)/2 N pari: viene implicitamente definito un intervallo mediano quello compreso tra i termini che nella graduatoria occupano rispettivamente i posti N/2 e N/2+1 N=numero di fattori presenti nella graduatoria Può essere calcolata per dati quantitativi e qualitativi ordinali 20

21 Misure di tendenza centrale (3) Moda Modalità che presenta la massima frequenza - Una distribuzione può avere più di una moda; può essere calcolata per caratteri di qualunque tipo di variabile; essendo definita come modalità prevalente, la moda individua la caratteristica tipica del collettivo; è l unica misura che può essere calcolata per i caratteri qualitativi nominali. Si vuole studiare l associazione tra esposizione ed esito CASUALITA, INCERTEZZA, PROBABILITA Nel confronto tra gruppi quale è la probabilità che la differenza osservata tra due gruppi sia dovuta al CASO? -I Test di significatività aiutano a rispondere a questa domanda 21

22 Il significato di P value Formuliamo l ipotesi nulla: H0: i trattamenti sono equivalenti. Un test di significatività ci dice qual è la probabilità di ottenere una differenza simile a quella osservata se è vera H0 (ovvero se i trattamenti sono equivalenti). Se questa probabilità è sufficientemente bassa si respinge H0, si ammette, cioè, che i trattamenti sono diversi. Per la probabilità bassa si intende con valori < 5% o dello 1% (p<0.05 o p<0.01). La differenza osservata viene definita come statisticamente significativa. Test di significatività (determinazione di P- value) più opportuno a seconda del tipo di dato ottenuto - Chi-quadro o Test esatto di Fisher: per dati qualitativi o quantitativi categorizzati. - T di Student, analisi della varianza (ANOVA), proporzionale di Cox (sopravvivenza): per dati quantitativi. Questi test utilizzano delle specifiche distribuzioni statistiche con cui è possibile stabilire il livello di probabilità per cui l associazione tra due osservazioni possa essere o meno dovuta al caso. 22

23 Metodi parametrici e non parametrici Metodi parametrici: necessitano di assunzioni sulle popolazioni originarie da cui vengono selezionati i dati. La forma della distribuzione deve essere normale o approssimativamente tale. Metodi non parametrici: si basano su un minor numero di assunzioni sulla natura delle distribuzioni originarie. Alternativa ai metodi parametrici. Potenza del Test - Si possono commettere errori di I (alfa) o di II tipo (beta) - ALFA: probabilità di non rifiutare H0 quando questa è falsa o di affermare che non c è differenza quando in realtà c è. - BETA: probabilità di rifutare H0 quando in realtà è vera, ossia sostenere che esiste una differenza quando in relatà non c è. - POTENZA (1-BETA) è la probabilità di mettere in evidenza una differenza quando in realtà c è. I due errori sono legati tra loro; se si riduce alfa ossia si aumenta beta si riduce la potenza 1-beta. L unico modo per diminuire beta (aumentare la potenza) senza aumentare alfa è quello di incrementare le dimensioni dello campione. 23

24 Uso della DDD negli studi di farmacoutilizzazione Studi Descrittivi (prevalenza d uso di un farmaco) i dati di prescrizione della medicina generale (territorio) si esprimono in DDD/1000 abitanti/die i dati di consumo ospedalieri si esprimono in DDD/100 giornate di degenza UNITÀ DI MISURA DEL CONSUMO DI FARMACI Defined Daily Dose (dose definita giornaliera) WHO International Working Group on Drug Statistics Methodology. Utile a: confronti tra gruppi terapeutici, tra realtà territoriali diversi, tra intervalli temporali. Definizione: dose di mantenimento per giorno di terapia, in soggetti adulti, relativamente all indicazione terapeutica principale delle sostanza; non rappresenta la dose raccomandata per il singolo paziente 24

25 Esempio di calcolo (stima) delle DDD/1000 ab./die In una popolazione di abitanti sono state prescritte, in un anno, compresse da 0,5 mg del farmaco X. La dose giornaliera (DDD) è 2 mg die. DDD totali prescritte=(52.000x0.5)/2= DDD/1000 ab./anno=(13.000/ )x1000=65 Numero complessivo delle giornate di terapia DDD/1000 ab./die=65/365=0,18 Su abitanti 18 persone mediamente potrebbero aver ricevuto una dose del farmaco in un giorno. Le Misure di frequenza dell evento Fenomeno o Evento Prevalenza Incidenza Cumulativa Densità di Incidenza Durata Odds 25

26 Prevalenza (P) La PREVALENZA di una caratteristica in una popolazione è la frazione di individui nella popolazione che possiede la caratteristica in un certo istante od in un certo intervallo di tempo. La prevalenza misura la frequenza di uno stato ed ogni riferimento ad essa deve essere accompagnata da una specificazione di tempo. P = N soggetti con la caratteristica popolazione di riferimento Prevalenza di periodo: per un determinato intervallo di tempo (t0 - t1) Prevalenza puntuale: riferita ad un determinato istante (t1) Prevalenza annuale: riferita ad un anno E un numero puro compreso tra 0 ed 1 Si utilizza per DESCRIVERE la popolazione in studio. Incidenza Cumulativa (IC) L incidenza cumulativa rappresenta la probabilità di contrarre la malattia in un definito intervallo di tempo. Si calcola come la proporzione di individui, inizialmente sani, che si ammalano durante il periodo di osservazione. IC(t 0, t 1 ) = N di nuovi casi (t 0, t 1 ) popolazione priva di casi al tempo t 0 E un numero puro compreso tra 0 ed 1. 26

27 Tempo Persona La definizione di incidenza cumulativa assume la possibilità di osservare un gruppo di persone dall inizio alla fine di un intervallo di tempo. Più di frequente possiedono le caratteristiche in studio per periodi variabili di tempo. Questi intervalli di tempo sono, nel loro insieme, chiamati Tempo- Persona di osservazione di una popolazione. Il TEMPO-PERSONA è il tempo durante il quale un singolo individuo soddisfa tutte le definizioni per la inclusione in uno studio e durante il quale qualsiasi evento di malattia che occorre nell individuo può essere conosciuto. Il tempo persona di osservazione in una popolazione è la somma dei tempi-persona forniti da tutti i membri della popolazione. MAGGIORE ACCURATEZZA NEL CALCOLO DI UNO STIMATORE Densità di incidenza (Tasso di Incidenza) La DENSITA DI INCIDENZA di un evento è il numero di casi che si verificano nel corso del periodo di osservazione diviso il tempo-persona complessivo (la massa a rischio costituita dalla somma dei tempi di osservazione di ciascun individuo). Una Densità di Incidenza può essere pensata come la frazione di popolazione che si ammala aggiustata per la durata della osservazione (follow-up). Le dimensioni sono : casi x t -1 giorno) I valori variano tra 0 ed (persone-anno, mese, 27

28 Durata di malattia La DURATA di una malattia è l intervallo di tempo compreso tra la prima manifestazione di malattia e la sua completa risoluzione. Nel caso di patologie irreversibili la durata è l intervallo di tempo compreso tra la prima manifestazione e il decesso. Gli Odds Odds è un modo di rappresentare la probabilità familiare nel mondo delle scommesse. L Odds è il rapporto tra la probabilità che l evento di interesse avvenga e la probabilità che questo evento non avvenga: p/(1-p) Ad esempio l Odds che un singolo lancio di un dado produca un 6 è 1 a 5, o 1/5. Nel caso in cui tra 10 pazienti vi siano 4 femmine e 6 maschi l odds delle femmine è 4:6, cioè 4/6=0,67. L odds può assumere valori compresi tra 0 ed. 28

29 Misure di Associazione (di rischio) Per misurare l associazione tra un evento ed un presunto fattore di rischio si usano misure che confrontano (rapporti e differenze) le misure di frequenza dei diversi gruppi Differenze: Differenze di incidenza, mortalità, dei tempi di sopravvivenza. Rapporti: Rischio Relativo (RR); Odds Ratio (OR). Organizzazione dei dati per il calcolo del RR Si Esposti No Si a b Evento No c d Anche esposti ad un altro farmaco o ad un placebo (Trial) a+c b+d 29

30 Calcolo RR Incidenza tra gli esposti I E+ = a/(a+c) Incidenza tra i non esposti I E- = b/(b+d) Rischio Relativo (RR)= I E+ / I E- = = [a/(a+c)] / [b/(b+d)] RR=1 mancanza di associazione RR>1 presenza di associazione positiva RR<1 presenza di associazione negativa Un esempio lo studio SVEVA : vaccino antiinfluenzale e reazioni avverse (Vaccine, 1997) Intero Esposti Subunità Eventi Si No I int = 1.006/2.671= 37,7% I sub = 1.605/6.624= 24,2% RR = 37,7/24,2= 1,5 30

31 Organizzazione dei dati per il calcolo dell OR Casi Esposti Si a Esposti No b a+b Controlli c d c+d Negli studi caso-controllo posso calcolare solo l OR, non il RR: i controlli non presentano l evento (l esito) Il confronto tra gli Odds : il rapporto (Odds Ratio) Odds tra i casi = a/b Odds tra i controlli = c/d Odds Ratio (OR)= (a/b) / (c/d) OR=1 mancanza di associazione OR>1 presenza di associazione positiva OR<1 presenza di associazione negativa 31

32 Tipo di studio Cosa posso calcolare? Trials Clinici (premarketing) Osservazionale di coorte o trasversale Osservazionale di caso-controllo RR, OR, Hazard Ratio -HR- (in relazione alla frequenza dell evento) RR, OR, HR* OR Analogamente all analisi dei segnale per i database di ADRs, ROR equivale all OR, l RR equivale al PRR: sono calcolati e si leggono allo stesso modo. *non nei TRASVERSALI perché manca la componente tempo. Altre misure Ic=Incidenza tra i controlli; It=Incidenza tra i trattati Riduzione assoluta del rischio Riduzione relativa del rischio Numero di soggetti da trattare per evitare un evento ARR=Ic-It RRR=[(Ic-It)/It]x100 NNT=1/ARR NNT: Number Needed to Treat; Ic: Incidenza tra i controlli; It: Incidenza tra i trattati 32

33 Le misure di rischio possono tuttavia essere viziate da bias e/o fattori di confondimento! Fattori di confondimento 33

34 Bias (errori sistematici) Fattori confondenti Corretti con il disegno dello studio Corretti tramite il disegno o metodologie statistiche Corretta interpretazione dei risultati Confondimento Esposizione Esito FC - Quando si studia la relazione tra una esposizione ed una patologia una variabile può essere considerata confondente se è associata alla esposizione in studio ed è allo stesso tempo un fattore di rischio per la patologia. Alcuni esempi: Uso di contraccetivi orali e patologie cardiovascolari. La relazione può essere confusa dall età: all aumentare dell età aumenta la probabilità di patologie cardiovascolari mentre diminuisce l uso di contraccettivi. Esposizione lavorativa in una fabbrica e tumore del polmone studiata confrontando operai ed impiegati. La relazione può essere confusa dall abitudine al fumo. 34

35 Studi osservazionali cosa controllare? Selection Bias (errore sistematico di selezione) - I soggetti dei diversi gruppi sono simili in tutti gli aspetti importanti? Information Bias (errore sistematico di informazione) - L informazione sugli esiti è raccolta nello stesso modo nei diversi gruppi? Counfounding (confondimento) - I risultati possono essere spiegati dalla presenza di un fattore associato alla esposizione e all esito ma non coinvolto nel processo causale? Se i risultati non sono spiegati da questi ed altri fattori, possono essere dovuti al caso? Studi osservazionali cosa controllare? Studi caso-controllo retrospettivi : selection, information bias and counfounders Studi di coorte prospettici : response rate 35

36 Trattamento dei confounders (come?) Neutralizzare la distorsione presente, dovuta al confondente, con diverse procedure così da ricavare dallo studio una stima dell effetto vero dell esposizione sull evento Si può agire: In fase di disegno dello studio: - Randomizzazione (Trial Clinico) - Appaiamento - Restrizione Trattamento dei confounders (come?) Appaiamento (matching): Selezione di soggetti esposti e non esposti (o con altra esposizione) in modo tale da rendere sovrapponibile la loro distribuzione dei valori di una variabile confondente. Esempio: appaiamento 1:1 per età Restrizione (attenzione alla generalizzabilità dei risultati): Includere nello studio solo i soggetti che presentano, per una o più variabili confondenti, valori che cadono entro un ambito relativamente ristretto. Esempio: studio che recluta solo soggetti maschi 36

37 Analisi statistica dei confounders Il problema generale di uno studio epidemiologico di tipo eziologico è studiare l associazione tra un evento ed una esposizione tenendo conto di (o controllato per ) altre variabili X1,X2 Xn Esistono delle strategie per il controllo del confondimento Analisi statistica dei confounders Analisi Stratificata: Misurare la frequenza dell evento nel gruppo degli esposti e dei non esposti, suddivisi in STRATI (classi) in base ai diversi valori del confondente. Analisi di Mantel-Haenszel. Analisi Multivariata: Costruzione di modelli matematici che permettono di descrivere contemporaneamente l effetto dell esposizione e dei fattori confondenti (analisi logistica, proporzionale -di Cox-, ecc ). 37

38 Aggiustamento per i potenziali confondenti: quali modelli multivariati? Esempi: Tipologia Modello Regressione Multipla Regressione Logistica Analisi della Covarianza (ANCOVA) Regressione di Cox (analisi della sopravvivenza) Tipologia Esito Continua Dicotomica Continua Dicotomica Quali valori di rischio (RR, OR, HR si otterranno)? Esempi: OR crudo o univariato OR aggiustato o multivariato log (odds) = β0 + β1x1 + β2x2 + βx1x2+βn-xcn-x p/1-p OR Interazione: variazione dell associazione esposizione (variabile) - evento (esito) a livello di un altra variabile 38

39 Quali variabili si inseriscono nel modello? Come si individuano i confondenti? log (odds) = β0 + β1x1 + β2x2 + βx1x2+βn-xcn-x Statisticamente significative nell analisi monovariata Clinicamente significative Utilizzando algoritmi computazionali Backword selection Forward elimination COSTRUIRE IL MODELLO NON BASANDOSI SOLO SULLA STATISTICA I modelli multivariati: Anche per definire la multifattorialità di rischio. I fattori di rischio che, indipendentemente, sono associati ad un esito. 39

40 Gli osservazionali non sono randomizzati Propensity Score Propensione a trattare Analisi statistica che mima la randomizzazione NON esiste solo la statistica. Il risultato statistico NON basta. 40

41 Associazione NON vuol dire Causalità Criteri di B. Hill (1) Forza dell associazione. Consistenza: associazione confermata in posti e luoghi diversi; attenzione alla possibilità di effettuare gli stessi errori. Specificità: relazione specidica tra esposizione ed esito. Relazione temporale: la causa precede l effetto? Relazione dose-risposta: esiste una correlazione con la dose? Plausibilità: esiste un razionale biologico? Associazione NON vuol dire Causalità Criteri di B. Hill (2) Coerenza: non seriamente in conflitto con le conoscenze già presenti. Evidenza sperimentale: la rimozione di un fattore causale riduce l incidenza della malattia. Analogia: congruità con condizioni di studio (esposizione ed esiti simili). 41

42 Le Revisioni Sistematiche & Meta-analisi Definizioni Una revisione sistematica è stata preparata utilizzando un approccio sistematico, al fine di minimizzare i bias e gli errori casuali, e la cui metodologia è documentata nella sezione dei metodi (Chalmers & Altman, 1995) 42

43 Definizioni: Meta-analisi Metodo sistematico di selezione, valutazione e combinazione di informazioni relative ad un particolare argomento di ricerca che utilizza procedure statistiche per combinare dati che derivano da studi indipendenti in modo da ottenere una stima numerica dell effetto complessivo di una particolare procedura/variabile rispetto ad un esito preciso. Step fondamentali nella conduzione di una Revisione Sistematica Definire lo scopo. Effettuare la ricerca bibliografica. Definire i criteri di inclusione ed esclusione. Raccogliere i dati. Effettuare le analisi statistiche. Interpretare i risultati e formulare le conclusioni. 43

44 Le Revisioni Sistematiche nelle sperimentazioni cliniche Il recupero di tutti gli studi condotti pubblicati e non. sull argomento La definizione dei criteri di qualità degli studi: - Randomizzazione; - cecità/modalità accertamento esito; - completezza follow up. Revisioni Sistematiche degli studi non sperimentali - A differenza degli studi sperimentali, il problema principale non è rappresentato dalla limitata precisione delle stime, ma dalla presenza di: Bias Confondimento residuo - L aumento di dimensione degli studi non è, in sé, sinonimo di qualità. 44

45 Valutazione dell omogeneità degli studi Modello ad effetto fisso: Valutare il livello di probabilità per cui le differenze delle stime sono dovute al caso. Considerando k studi indipendenti che stimano lo stesso effetto θ. Testando l ipotesi nulla H0 θ=θ1=θ2. =θk contro H1 per cui almeno θi è diverso Test di omogenità (inverse variance method) Media pesata degli effetti θ=σ wiθi/ Σwi Dove wi=1/se(θi) 2 La statistica Q=Σ wi(θi- θ) 2 Considerando k studi indipendenti che stimano lo stesso effetto θ Testando l ipotesi nulla H0 θ=θ1= θ2. =θk contro H1 per cui almeno θi è diverso - Q si distribuisce come Chi-quadro con k-1 g.l. 45

46 Valutazione dell omogeneità Qualora il Test indica eterogeneità - Si individuano delle caratteristiche per stratificare gli studi in popolazioni omogenee. Viene applicato un modello ad effetto random Si assume che gli effetti del trattamento misurati da ciascuno studio variano attorno ad un effetto medio complessivo. Rappresentazione grafica I risultati di ogni trial sono graficamente raffigurati insieme in forma di forest plot : - La linea verticale corrisponde alla mancanza di effetto del trattamento (RR o OR=1). - Ogni studio è rappresentato da un quadrato di grandezza proporzionale alla sua dimensione e da una linea orizzontale che corrisponde all intervallo di confidenza al 95%. - Un rombo per la stima pesata (i vertici sono l intervallo di confidenza). 46

47 Quali BIAS? - Bias da pubblicazione (publication bias). - Bias da pubblicazione rapida o ritardata (time lag). - Bias da pubblicazione multipla dei risultati. - Bias da citazione. - Bias dovuti alla lingua. - Bias da reporting selettivo dell esito. Funnel plot (teorici) e influenza del bias. a. simmetrico: assenza di bias (cerchi bianchi: piccoli studi che non indicano effetti significativi); b. asimmetrico per effetto di bias di pubblicazione (i piccoli studi senza effetto significativo non sono stati pubblicati); c. asimmetrico per bias metodologico (i piccoli studi di bassa qualità tendono a esagerare l'effetto atteso). adattata da: Egger M et al. Systematic Reviews in Health Care 2001, p

48 Forest plot Delaney et al. BMC Medical Imaging :2 48