Corso di Laurea Medicina e Chirurgia. Prof. Claudio Iavarone. Le MEN

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1 Corso di Laurea Medicina e Chirurgia Prof. Claudio Iavarone Le MEN

2 LE MEN DEFINIZIONE Le neoplasie endocrine multiple rappresentano delle sindromi ereditarie a trasmissione mendeliana,caratterizzate dalla comparsa di neoplasie che coinvolgono contemporaneamente più ghiandole endocrine quali paratiroidi, ipofisi, pancreas, tiroide e midollare del surrene.

3 LE MEN CLASSIFICAZIONE 1. MEN1 (sindrome di Wermer) 2. MEN 2 (sindrome di Sipple) 3. Malattia di von Hippel Lindau 4. Neurofibromatosi

4 MEN 1 tumori paratiroidi Neoplasie enteroepatiche (gastrinomi, insulinomi..) Tumori adenoipofisi

5 MEN 1 ereditarietà autosomica dominante con alta penetranza ma espressività variabile. Età interessata tra i 20 ed i 60 anni La sintomatologia è determinata dall iperattività ormonale generata dalle diverse neoplasie I tumori ipofisari e pancreatici possono causare segni compressivi locali

6 MEN 1 DIAGNOSI GENETICA E PROFILASSI DELLA MEN1 identificazione del gene della menina locus 11q13 identificazione dei portatori asintomatici

7 MEN 1 Neoplasie adenoipofisarie Prolattinomi ( 15%) Altri adenomi (ACTH, ormone della crescita ) adenomi non secernenti (2%)

8 Classificazione anatomica degli adenomi ipofisari Microadenomi: dimensioni < 10 mm Macroadenomi: dimensioni > 10 mm Adenomi a solo sviluppo endosellare Adenomi a sviluppo extrasellare

9 Sintomi dei tumori ipofisari: effetti compressivi Cefalea a) Stiramento della dura madre b) Idrocefalo (raro) Difetti del campo visivo Fibre retiniche nasali compresse dal tumore Paralisi dei nervi cranici ed epilessia del lobo temporale estensione laterale del tumore Rinorrea di liquor al di sotto della estensione del tumore

10 Sintomi dei tumori ipofisari: effetti ormonali - Adenoma GH-secernente: gigantismo (insorgenza in età giovanile), acromegalia (insorgenza in età adulta) - Adenoma ACTH-secernente: malattia di Cushing - Prolattinoma: sindrome iperprolattinemica - Tireotropinoma: ipertiroidismo da inappropriata secrezione di TSH - Gonadotropinoma: sintomatologia sfumata ed aspecifica

11 PROLATTINA (PRL) Livelli circolanti basali 5-25 ng/ml ma grande variabilità per CONTROLLO SECREZIONE secrezione pulsatile (max nel sonno) stress (esercizio strenuo, ipoglicemia) suzione capezzolo o stimolo parete toracica - PRL IPOTALAMO inibitore (prevalente): DA recettori lactotropi PRL: ammesso retrocontrollo: PRL + DA Lactotropi: PRL - GnRH Tireotropi: TSH stimolatore: TRH Ossitocina - FSH-LH NERVOSO: riflesso neuroendocrino suzione ORMONALE: ESTROGENI recettori specifici in lactotropi ipertrofia cellule acinari (sinergico a estrogeni) EFFETTI BIOLOGICI stimolazione lattogenesi (antagonizzato da estrogeni) + DA - GnRH MAMMELLA Diretto mediato da GnRH ANTIOVULATORIO PRL - gonadotropi - PRL? Ipertrofia PRL - - FSH/LH - - OVAIO

12 IPERPROLATTINEMIA DA + - GnRH - Prolattinoma galattorrea PRL + + lattogenesi amenorrea FSH-LH estrogeni testosterone impotenza QUADRO CLINICO DONNA: SINDROME AMENORREA-GALATTORREA 1) AMENORREA: dovuta a deficit di secrezione pulsatile di GnRH FSH-LH anovulazione, infertilità, amenorrea deficit estrogeni secrezione vaginale dispareunia facilita azione lattogenica PRL 2) GALATTORREA (60-70%): insorge spesso dopo gravidanza o sospensione contraccettivi, durante terapia antidopaminica UOMO: 1) IPOGONADISMO: secondario a deficit secrezione GnRH FSH-LH deficit spematogenesi (infertilità) 2) GALATTORREA (molto rara) deficit testosterone libido, impotenza

13 Iperprolattinem ia nella donna. Galattorrea Ipogonadismo (amenorrea, ipoestrogenismo, infertilità, ecc.)

14 GH secrezione pulsatile (max sonno profondo) LIVELLI CIRCOLANTI BASALI:1-10 ng/ml ma grande variabilità per età: max nascita caduta picco puberale progress. stress: ipoglicemia, esercizio stato nutrizionale libera FORME CIRCOLANTI: legato a proteina identica alla parte extramembranosa del recettore cellulare del GH (manca nel Nanismo di Laron) insulina ma EFFETTI BIOLOGICI e CELLULE BERSAGLIO fegato, muscoli: uptake glucoso glicemia ANTIINSULINICI adipociti: lipolisi FFA ketogenesi RESIST. INSULINICA -effetti METABOLICI diretti ANABOLIZZANTI: sintesi ac. nucleici e proteine -effetti di ACCRESCIMENTO mediati da SOMATOMEDINE principale (IGF1 e 2) sintetizzate localmente in molti tessuti (fegato, accessorio rene, cartilagine, fibroblasti) GHRH in risposta al GH. STS CONTROLLO SECREZIONE stimolatore: GHRH inibitore: SOMATOSTATINA -Controllo principale - ormoni ipotalamici mediati da GH stesso su GHRH e STS è esercitato da: mediati da IGF1 su ipofisi e su ipotalamo GH + -Controllo accessorio: - retrocontrolli integrati IGF1 è esercitato da molti fattori che modulano il controllo principale a vari livelli segnali metabolici: GH in digiuno, malnutrizione, diabete I scompensato, carico aminoacidi (Arginina), ipoglicemia GH in obesità, iperglicemia, carico ac. grassi segnali ormonali: GH : Ghrelina, Galanina, steroidi sessuali, ipotiroidismo

15 ACROMEGALIA e GIGANTISMO Sindromi da eccesso di GH rarissima produzione ectopica GH da Tumori (polmone, pancreas, carcinoidi) EZIOLOGIA ISTOLOGIA eccezionale produzione ectopica GHRH da Tumori (pancreas) quasi sempre ADENOMI IPOFISARI GH-secernenti adenomi Eosinofili (80%) adenomi Cromofobi (20%) di cui 30% cosecernono GH + PRH 20% microadenomi: ad accrescimento lento prevalente intrasellare 80% macroadenomi: ad accrescimento rapido con invasione soprasellare sintomi neurologici FISIOPATOLOGIA Adenoma effetto massa sintomi ipopituitarismo: FSH-LH ipogonadismo second. deficit steroidi sessuali GH effetti metabolici (intolleranza glucidica/diabete) IGF1 accrescimento ipertrofia tessuti molli e visceri osso deposizione sottoperiostea: allargamento! proliferazione cartilagini epifisi: allungamento (solo giovani) ACROMEGALIA (adulto) + GIGANTISMO (giovani) evoluzione acromegalica

16 ACROMEGALIA quando il tumore insorge dopo la fusione cresce diafiso-epifisaria lentamente effetto massa tardivo La diagnosi è posta dopo molti anni dall insorgenza del tumore perché GH precoce ma suoi effetti molto lenti A abnorme allargamento osseo SINTOMI da ECCESSO di GH: abnorme dovuti ipertrofia a tessuti molli e visceri 1) MODIFICAZIONI FISIONOMICHE: - volto: lineamenti FACIES irriconoscibili ACROMEGALICA da vecchie (100%) foto Aspetto GROSSOLANO possibili neoformazioni (fibroma molluscum, acantosi nigricans) 2) MODIFICAZIONI CUTANEE gh.salivari, (70%) tiroide (gozzo eutiroideo) 40% cuore con cardiomiopatia ed ipertensione (50%) complicanze cardiovascolari ispessimento cartilagini, proliferazioni osteofitiche poliartralgie (80%) 3) VISCEROMEGALIA (90%) ispessimento ligamenti, capsule, guaine S.del tunnel carpale (30%) parestesie, ipostenia ispessimento perinevrio con demielinizzazione e compressione 4) Turbe articolari (75%) 5) Turbe neuro-muscolari - parti acrali: allargamento mani e piedi 6)TURBE METABOLICHE da effetti contro-insulari GH ( numero scarpe e guanti!) cute ispessita, con pliche accentuate, untuosa e sudata fegato, milza, pancreas rene con filtrazione e riassorbimento ipertrofia muscolare con miopatia astenia muscolare (35%) allargamento mandibola con prognatismo, diastasi denti, ingrossamento lingua e labbra allargamento naso, prominenza zigomi, sopracciglia, bozze frontali, ipertrofia seni paranasali e corde vocali voce cavernosa tolleranza glicidica con iperinsulismo ma resistenza insulinica (50%) diabete conclamato (25%) + complicanze donna: galattorrea, amenorrea, infertilità uomo: libido, impotenza, infertilità NEUROLOGICI: cefalea (40%),turbe visive (25%) di IPOPITUITARISMO: specie deficit FSH-LH

17 GIGANTISMO Quando il tumore insorge prima della fusione diafiso epifisaria 1)Sintomi da eccesso di Gh : - abnorme incremento staturale ma proporzionato allargamento osseo, parti molli, visceri diabete - turbe metaboliche: intolleranza glicidica/ 2) Sintomi da effetto massa : - S.Neurologici - S.di Ipopituitarismo: specie deficit FSH-LH ipogonadismo aspetto eunucoide

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23 Acromegalia

24 Acromegalia

25 ANSA) - PECHINO, 28 MAR - L'uomo piu' alto del mondo,dopo ricerche su tutto il pianeta,ha deciso di sposare una donna della sua citta' natale. La promessa sposa ha la meta'dei suoi anni. Ne danno notizia i mezzi di informazione cinesi. Bao Xishun, un pastore di 56 anni, alto 2 metri e 36 centimetri,iscritto nel libro dei Guinness dei primati come l'uomo vivente piu'alto al mondo, ha sposato Xia Shujuan,una commessa di 29 anni, alta 1,68 metri,come lui di Chifeng, Mongolia interna.

26 ANSA) - PECHINO, 28 MAR - L'uomo piu' alto del mondo,dopo ricerche su tutto il pianeta,ha deciso di sposare una donna della sua citta' natale. La promessa sposa ha la meta'dei suoi anni. Ne danno notizia i mezzi di informazione cinesi. Bao Xishun, un pastore di 56 anni, alto 2 metri e 36 centimetri,iscritto nel libro dei Guinness dei primati come l'uomo vivente piu'alto al mondo, ha sposato Xia Shujuan,una commessa di 29 anni, alta 1,68 metri,come lui di Chifeng, Mongolia interna.

27 Test di I livello per lo studio funzionale degli adenomi ipofisari GH ACTH PRL livelli elevati di IGF1 No soppressione del GH durante OGTT cortisolo libero urinario elevato soppressione con desametazone (1 mg/ore 23) PRL plasmatica elevata (prelievi seriati) TSH TSH, FT3 ed FT4 aumentati LH/FSH aumento LH/FSH plasmatici

28 Diagnostica strumentale INDAGINI PER IMMAGINE Rx standard del cranio in proiezione antero-posteriore RMN (indagine di riferimento) TC INDAGINI OFTALMOLOGICHE Campimetria visiva Oftalmoscopia

29 TERAPIA PROLATTINOMI Approccio medico 1) d elezione nei prolattinomi agonisti dopaminici BROMOCRIPTINA la PRL (100%) CABERGOLINA molto efficace la massa (60-80%) 2) Terapia chirurgica (transfenoidale o transfrontale) Indicata solo tumori soprasellari non più nei macroadenomi invasivi microadenomi 3) Terapia radiante nei pz inoperabili, rischio panipopituitarismo

30 Terapia adenomi GH-secernenti 1) Terapia chirurgica - accesso transfenoidale - accesso transfrontale (macroadenomi invasivi per rischio recidive ) 2 ) Terapia radiante ( nei soggetti inoperabili o negli operati senza successo ) 3 ) Terapia medica : OCTREOTIDE analogo della somatostatina 20 volte più potente nell inibire GH

31 MEN 2 Coinvolge quattro tessuti : 1. Cellule C o parafollicolari della tiroide 2. Sistema nervoso autonomo gastroenterico 3. Porzione midollare del surrene 4. Paratiroidi

32 MEN 2 A MUTAZIONE SPECIFICA DEL PROTO- ONCOGENE RET SUL CROMOSOMA 10 ESONI (Il proto-oncogene ret è implicato nella differenziazione di specifiche linee cellulari che originano dalla cresta neurale)

33 MEN 2 A CARCINOMA MIDOLLARE TIROIDEO (penetranza 100%): ORIGINA DALLE CELLULE C DEPUTATE ALLA SECREZIONE DI CALCITONINA E DERIVANO DALLA CRESTA NEURALE IPERPARATIROIDISMO (20% penetranza): ADENOMA / IPERPLASIA PARATIROIDEA FEOCROMOCITOMA (penetranza 50%): IPERPLASIA DIFFUSA DELLA MIDOLLARE SEGUITA DA UNA IPERPLASIA NODULARE MULTICENTRICA LICHEN CUTANEO AMILOIDOSICO LOCALIZZATO (raro): DEPOSITO CUTANEO AMILOIDE IN REGIONE INTERSCAPOLARE

34 MEN 2 B MUTAZIONE SPECIFICA DEL PROTO- ONCOGENE RET SUL CROMOSOMA 10 ESONE 16 NOTEVOLE AGGRESSIVITA E GRAVITA DELLA MEN 2 B VS MEN 2 A

35 MEN 2 B CARCINOMA MIDOLLARE TIROIDEO (MULTICENTRICO) ASSOCIATO A METASTASI LINFONODALI CERVICALI BILATERALI GANGLIONEUROMATOSI TRATTO GASTRO-ENTERICO: NEURINOMI MUCOSI, HABITUS MARFANOIDE ETA PEDIATRICA: DISTURBI GASTRO-ENTERICI SIMIL-HIRSCHSPRUNG (MEGACOLON): - STIPSI - OCCLUSIONI INTESTINALI - ADDOME GLOBOSO FEOCROMOCITOMA: SPESSO BILATERALE

36 SCREENING FAMILIARE (genetico proto-oncogene ret) DIAGNOSI PRECOCE E IMPORTANTE IN TERMINI DI MORTALITA -MORBILITA SE DIAGNOSTICATA ALLA COMPARSA DEI SINTOMI 50% METASTATICI LA RIMOZIONE DELLA TIROIDE E DEL FEOCROMOCITOMA IN EPOCA ASINTOMATICA CONSENTE UNA GUARIGIONE COMPLETA

37 Carcinoma midollare tiroide

38 Carcinoma midollare tiroide 5-10% dei tumori tiroidei <0.5% dei noduli tiroidei

39 Carcinoma midollare tiroide 5-10% dei tumori tiroidei <0.5% dei noduli tiroidei origina dalle cellule C neuroendocrine

40 Carcinoma midollare tiroide 5-10% dei tumori tiroidei <0.5% dei noduli tiroidei origina dalle cellule C neuroendocrine 1) FORMA SPORADICA 70-80% tutte le età (> anni)

41 Carcinoma midollare tiroide 5-10% dei tumori tiroidei <0.5% dei noduli tiroidei origina dalle cellule C neuroendocrine 1) FORMA SPORADICA 70-80% tutte le età (> anni) 2) FORMA EREDITARIA 20% FMTC MEN 2A MEN 2B

42 Carcinoma midollare tiroide 5-10% dei tumori tiroidei <0.5% dei noduli tiroidei origina dalle cellule C neuroendocrine 1) FORMA SPORADICA 70-80% tutte le età (> anni) 2) FORMA EREDITARIA 20% FMTC MEN 2A MEN 2B

44 Carcinoma midollare tiroide Presentazione clinica Massa nel collo + linfonodi Normale tiroide Diarrea (CGRP)/vampate

45 Carcinoma midollare tiroide Presentazione clinica Istologia Massa nel collo + linfonodi Normale tiroide Diarrea (CGRP)/vampate monomorfo tappeto di cellule prsenza di amiloide (75%) positività per CT e CEA iperplasia cellule C

46 Carcinoma midollare tiroide Presentazione clinica Istologia Diagnosi di laboratorio Massa nel collo + linfonodi Normale tiroide Diarrea (CGRP)/vampate monomorfo tappeto di cellule prsenza di amiloide (75%) positività per CT e CEA iperplasia cellule C CT basale CT dopo pentagastrina CEA

47 Carcinoma midollare tiroide Presentazione clinica Istologia Diagnosi di laboratorio Massa nel collo + linfonodi Normale tiroide Diarrea (CGRP)/vampate monomorfo tappeto di cellule prsenza di amiloide (75%) positività per CT e CEA iperplasia cellule C CT basale CT dopo pentagastrina CEA TAC/RMN Collo, torace, fegato

48 Carcinoma midollare tiroide Presentazione clinica Istologia Diagnosi di laboratorio Scintigrafia TAC/RMN Massa nel collo + linfonodi Normale tiroide Diarrea (CGRP)/vampate monomorfo tappeto di cellule prsenza di amiloide (75%) positività per CT e CEA iperplasia cellule C CT basale CT dopo pentagastrina CEA MIBG Octreoscan ossea Collo, torace, fegato

50 Carcinoma midollare tiroide Tiroidectomia totale TERAPIA CHIRURGICA Linfadenectomia di o compartimento centrale o laterali del collo o mediastino antero-superiore o 2/3 dei carotidei

51 Carcinoma midollare tiroide Tiroidectomia totale TERAPIA CHIRURGICA Linfadenectomia di o compartimento centrale o laterali del collo o mediastino antero-superiore o 2/3 dei carotidei FOLLOW UP CT + CEA Test alla pentagastrina

52 Carcinoma midollare tiroide Tiroidectomia totale TERAPIA CHIRURGICA Linfadenectomia di o compartimento centrale o laterali del collo o mediastino antero-superiore o 2/3 dei carotidei FOLLOW UP CHEMIOTERAPIA CT + CEA Test alla pentagastrina Non risultati incoraggianti

53 NEUROFIBROMATOSI TIPO I VIENE DIAGNOSTICATA SE SONO PRESENTI DUE QUALSIASI DEI SEGUENTI SEGNI: 1. 6 o più macchie di colore caffè e latte: >5 mm di diametro in pre-puberi >15 mm di diametro in post-puberi 2. Efilidi ascellari / inguinali 3. Noduli di Lisch nell iride (lampada a fessura) - 5% < 3 anni; - 42% 3-4 anni; -100% adulti 4. Due o più neurofibromi o un neurofibroma plessiforme 5. Lesione ossea distinta: displasia sfenoide, scoliosi 6. Gliomi ottici unilaterali: asintomatici o nel 20% disturbi visivi 7. Un paziente di primo grado affetto da NF 1

54 TUMORI ASSOCIATI ALLA N.F. 1 NEUROFIBROSARCOMA SCHWANNOMA MALIGNO FEOCROMOCITOMA IPERTENSIONE MALIGNA TUMORE DI WILMS STENOSI ARTERIA RENALE LEUCEMIA RABDOMIOSARCOMA TUMORI S.N.C.: -GLIOMI OTTICI / CEREBRALI - MENINGIOMI CEREBRALI - MENINGIOMI MIDOLLO SPINALE - ASTROCITOMA

55 MALATTIA DI VON HIPPEL-LINDAU MALATTIA AUTOSOMICA DOMINANTE MUTAZIONE GENE VHL SUL CROMOSOMA 3 p 25 SEGNI: - EMANGIOBLASTOMATOSI CEREBELLARE / MIDOLLO SPINALE - EMANGIOBLASTOMATOSI RETINICA ( CON PERDITA DELLA VISTA PER DISTACCO RETINICO) SINTOMI: - DISTURBI DELLA DEAMBULAZIONE - ANOMALIE PROPRIOCETTIVE - ANOMALIE FUNZIONE VESCICALE ASSOCIAZIONE CON FEOCROMOCITOMA; CARCINOMA RENALE; LESIONI CISTICHE AL PANCREAS, FEGATO, RENE, EPIDIDIMO AR. CE. LEK. 2002