MORBO DI PARKINSON Farmaci utilizzati
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- Ugo Palla
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1 DISCIESIE TARDIVE Lenti movimenti ritmici, stereotipati, ripetitivi ed involontari, prevalentemente a carico della lingua, delle labbra e della bocca, che compaiono come effetto collaterale della terapia a lungo termine con neurolettici. Sembra che tali disturbi siano dovuti ad una IPERATTIVITA' DPAMIERGICA al livello dei gangli della base probabilmente legata ad una "SUPERSESIBILITA'" dei recettori DA per il loro neurotrasmettitore. Tale disturbo è, infatti, peggiorato dalla sospensione e dall'uso di anticolinergici.
2 MRB DI PARKIS Dopamina rilascianti Inibitori della decarbossilasi Farmaci utilizzati Anticolinergici sintetici Agonisti della dopamina Antiistaminici
3 MRB DI PARKIS CH 3 Anticolinergici sintetici H Benztropina Triesilfenidile CH 3 Antiistaminici CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 Difenidramina rfenadrina Agonisti della dopamina Levodopa CH
4 MRB DI PARKIS Inibitori della decarbossilasi H CH Carbidopa H H Benserazide H Dopamina rilascianti Amantadina
5 MRB DI PARKIS Vaso sanguigno Barriera emato encefalica Dopamina DPAdecarbossilasi el Parkinsonismo l input dopaminergico al corpo striato è carente, mentre quello colinergico rimane invariato eurone dopaminergico eurone colinergico lo squilibrio che ne deriva spiega l evidente aumento degli effetti colinergici Barriera emato encefalica eurone colinergico
6 MRB DI PARKIS Per ridurre le carenze del sistema dopaminergico si può ricorre a diversi espedienti Terapia anticolinergica Potenziare gli effetti anticolinergici centrali Allucinazioni Secchezza delle fauci SC Sonnolenza Atassia SP Costipazione Visione indistinta
7 MRB DI PARKIS Per ridurre le carenze del sistema dopaminergico si può ricorre a diversi espedienti Terapia anticolinergica Attualmente gli anticolinergici vengono impiegati in associazione con levodopa Possono venire impiegati anche antiistaminici con effetti anticolinergici centrali Ben tollerati negli anziani e possono risolvere il caratteristico tremore che accompagna la malattia
8 MRB DI PARKIS Per ridurre le carenze del sistema dopaminergico si può ricorre a diversi espedienti Facilitare la sintesi di dopamina a livello centrale Stimolare direttamente i recettori dopaminergici Favorire la liberazione di dopamina dai depositi presinaptici Ridurre il riassorbimento della dopamina alle presinapsi Inibire il catabolismo della dopamina Terapia dopaminergica
9 MRB DI PARKIS Aumento della sintesi di dopamina: Terapia con levodopa Levodopa CH Per essere efficace la levodopa deve raggiungere il SC dove viene enzimaticamente decarbossilata a dopamina La dopamina come tale non riesce a superare la barriera ematoencefalica Viene somministrata in associazione ad inibitori della DPA decarbossilasi periferica Carbidopa Benserazide I livelli di levodopa che supera la barriera emato encefalica
10 Levodopa Vaso sanguigno Levodopa Barriera emato-encefalica Dopa decarbossilasi eurone colinergico la levodopa è un precursore che viene convertito in dopamina dall enzima DPA decarbossilasi (decarbossilasi degli aminoacidi aromatici). La levodopa è quindi un pro-farmaco.
11 Levodopa La levodopa viene quindi utilizzata molto spesso in associazione con un inibitore periferico della DPA-decarbossilasi, carbidopa o benserazide, che non attraversano la barriera emato-encefalica. Inibitore della DPA decarbossilasi Vaso sanguigno Barriera emato-encefalica Dopa decarbossilasi eurone colinergico In presenza di questi inibitori una maggior quantità di levodopa penetra nel SC riduzione della dose di levodopa (- 75%).
12 Levodopa Levodopa CH Dopamina a livello centrale Associazione di levodopa con inibitori della DPA decarbossilasi Associazione di levodopa con MA-inibitori H Carbidopa CH H H Benserazide H CH 3 CH 3 Selegilina
13 Selegilina CH 3 CH 3 Selegilina Il deprenile (o selegilina), levo isomero dell,αdimetil--2-propinilbenzenetanammina è un inibitore altamente selettivo delle MA-B La selegilina impedisce anche il riassorbimento di dopamina e norepinefrina nei terminali nervosi presinaptici Aumenta il turnover della dopamina incrementando gli effetti farmacologici della levodopa A differenza dei MA-inibitori non specifici (pargilina, fenelzina) il deprenile non causa un profondo potenziamento degli effetti delle catecolammine se viene somministrato insieme ad ammine attive centralmente.
14 Sintesi levodopa C H 2 S 4 cat. C abh 4 H HBr conc. S CH 3 SCH 3 ah/ S S Br HCl dil. - S S C HC/H 4 C H 3 C H + / CH D,L-(±) dopa CH Levodopa risoluzione
15 MRB DI PARKIS Stimolazione della liberazione di dopamina: Amantadina la liberazione di dopamina e inibisce la pompa a membrana Amantadina Accumulo di dopamina a livello centrale Minori effetti collaterali della levodopa e degli anticolinergici
16 MRB DI PARKIS Stimolazione diretta dei recettori dopaminergici: Apomorfina H R R=CH 3, apomorfina R=C 3 H 7, -n-propil norapomorfina E un alcaloide aporfirinco, ottenuto per riarrangiamento acido-catalizzato della morfina E un emetico Agisce sul centro CTZ del midollo allungato Esercita effetti dopaminomimetici analoghi a quelli da stimolazione diretta dei recettori dopaminergici Agonista D 1 D 2 Effetto antiparkinson equivalente a quello indotto dalla levodopa
17 MRB DI PARKIS Stimolazione diretta dei recettori dopaminergici: Apomorfina H R R=CH 3, apomorfina R=C 3 H 7, -n-propil norapomorfina E un alcaloide aporfirinco, ottenuto per riarrangiamento acido-catalizzato della morfina E un emetico Agisce sul centro CTZ del midollo allungato Esercita effetti dopaminomimetici analoghi a quelli da stimolazione diretta dei recettori dopaminergici L omologo -propilico dell apomorfina risulta da 2 a 90 volte più attivo Effetti prodotti analoghi all apomorfina
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