RDH. G. Battistoni, INFN Milano. Ricercatori + Tecnologi: 53.4 FTE

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1 RDH G. Battistoni, INFN Milano Ricercatori + Tecnologi: 53.4 FTE

2 Perché la proposta di continuazione Con il 2015 si completano i tre anni oriiginariamente previsti per RDH E stato ottenuto il finanziamento premiale IRPT con il quale abbiamo alimentato il finanziamento delle principali attività di RDH per il Vogliamo chiedere il prolungamento di 1 anno allo scopo di: a) allineare come scadenza temporale IRPT (da completare entro 2016) e RDH. IRPT nasce di fatto da RDH. b) dare modo a diversi WP di completare un programma che non si è concluso per diverse ragioni (ritardi di consegna di materiale, difficoltà imrpeviste a livello normativo/amministrativo, mancata disponibilità di test beam preventivato inizialmente) c) permettere alla comunità costruita da RDH di elaborare nuove proposte su temi innovativi nel settore della Particle Therapy da proporre dopo il 2016, alla luce anche degli sviluppi in corso a livello internazionale. d) provare a far partire una integrazione con le attività che stanno per iniziare a Trento sotto la guida di Marco Durante presso la protonterapia di Trento. In questa proposta di prolungamento si inseriscono alcune proposte nuove nate all interno della comunità RDH più proposte di nuovi ingressi:

3 Attività WP1 (TPS): 2 FTE. lavoro sostanzialmente e' quasi a termine. Si utilizzera' il 2016 soprattutto per la scrittura di lavori e continuare l'interazioni con altri WP di RDH (vedi sotto). Tappa fondamentale: attuazione accordo di collaborazione Raysearch-INFN-IBA WP2 (Radiobiologia). 7.2 FTE. Si deve completare il programma previsto da IRPT sulla radiobiologia dei trattamenti combinati Chemio-Adroterapici. In un incontro avuto con Lorenzo Manti, resp. di Ethics, quest'ultimo ha suggerito che per ora e' meglio continuare a tenere distinto il lavoro dei radiobiologi di RDH dalla sua sigla. WP3: 2.7 FTE. l'hardware (finanziamento IRPT) deve essere completato nel 2016 e servira' fare un test a 200 MeV. Il problema e' la disponibilita' di un fascio adatto. Quest'anno non si e' ancora realizzata la possibiilita' di usare Trento e si e' dovuti ricorrere ad Uppsala usando il finanziamento IRPT. Esiste un residuo di finanziamento e si sta valutando la necessita' di qualche richiesta aggiuntiva. Qui il problema e' avere la disponibilita' di un fascio adatto all'energia sufficiente (e bassa intensita') WP4: Il 2016 servira' a completare l'hardware e fare i test. WP2-nATT. 7 FTE. Si stanno raggiungendo con qualche ritardo gli obiettivi proposti. E' previsto completare il programma nel Sta iniziando anche una collaborazione con Lecce

4 Attività WP7: 4.9 FTE. il programma riguardante la costruzione delle nuove camere per monitor di fasci ad alta intesita' si conclude nel E' stato anche fatto un test ai LNS. Resta da completare nel 2016 il programma previsto da IRPT per la produzione di un nuovo chip TERA. WP8: 5.7 FTE. Nel 2016 si fara' funzionare la sorgente e si effettueranno i primi test sul fascio emesso. Programma: minimizzazione emittanza del fascio < 0.5π mm mrad con AISHA-1 produzione di fasci di Litio con AISHA-1 test di accettazione del sistema di solenoidi e del relativo criostato per AISHA-2 piano di completamento AISHA-2 WP9: 0.2 FTE. (su finaziamento IRPT a partire dal 2015 riguardante la dosimetria a diamante con Lecce, Firenze, MiBicocca e Ct) Il 2016 e' il completamento del programma previsto da IRPT.

5 WP2-nATT ~7 FTE in RDH Studio della produzione di radicali Enhancement da GNP: ROS? Non esiste in letteratura una misura quantitativa sulla produzione di ROS generati da nanoparticelle, nelle condizioni standard dei trattamenti radioterapici.

6 Produzione di ROS Radiolisi dell acqua LINAC da 6 MV, spettro di fotoni continuo con Emax= 6MeV (presso Ospedale Mauriziano). Condizioni analoghe a quelle cellulari: composizione campione prevalentemente acqua (Tampone fosfato PBS ph 7,4) Misura: Produzione di ROS vs Concentrazione GNP e Dose Probe Radicale Misura DPBF O 2 e O 2 - Assorbanza TPA OH Fluorescenza DHE * O *[non ancora utilizzato] 2 - Fluorescenza

7 Some remarks - Queste misure sono legate al lavoro sulla simulazione dell effetto della presenza di nanoparticelle metalliche - Mirano a contribuire all identificazione del processo fisico che induce l aumento del danno (i.e., non sono misure di radiobiologia) - Si effettuano all Ospedale Mauriziano, a costo zero per l INFN - (i reagenti sono acquistati del gruppo UniTo di Biotecnologie)

8 Status 6 MV GNP 5 µm ~ 3% GNP 10 µm ~ -4% Qualità dei dati: protocollo di misura riproducibile I dati a 6 e 15 MV sono coerenti; Analisi dettagliata dei fattori di correzione. 15 MV GNP 5 µm ~ 8% GNP 10 µm ~ 5% Significato dei risultati: Enhancement da GNP limitato < 5-8 % (15 MV); Incremento danno per effetti locali? Prospettive: Misure con elettroni; Definizione di un protocollo per misurare il radicale O 2 - basato sul DHE.

9 in vivo measurements Pisa - CNR: in vivo with 18F - FDG - GNP

10 in vivo measurements / natt-1 Pisa - CNR: in vivo with 18 F - FDG - GNP Activity (mci) Time (s) Time span: 2.5 h Activity pattern as expected Losses caused by Field Of View acceptance

11 in vivo measurements / natt-1 Pisa - CNR: in vivo with 18 F - FDG - GNP Total organ weight (g): Total gold (mg): GNP (umol/g) vs. FDG (kbq/g) 50 1 GNPs (umol/g) Liver Cystifellea Spleen Heart Pancreas Brain Lung Kidneys Intestine Stomach FDG uptake (kbq/g)

12 Some (other) remarks - E stato recentemente acquisita la cavia natt-2 - Il programma proposto per il 2016 prevede la partecipazione di un (nuovo) gruppo dell Universita del Salento (L. Dini) - Il valore aggiunto e molto importante: sono in grado di effettuare le misure di concentrazione di GNP a livello di campioni cellulari (attualmente otteniamo una misura mediata sull organo espiantato) - Il programma di lavoro legato agli effetti radiobiologici, non finanziato dalla CSN5, NON e stato riproposto (INFN/MI e INFN/RM3)

13 Programma Continuazione delle misure in vivo, in particolare con 2 milestones - Osservazione della dinamica di FDG e GNP in cavie malate - Misure con marker funzionale RGD (peptidico e piu specifico per I tumori rispetto a FDG) - Integrazione delle misure di [GNP] a livello cellulare

14 Attività 2016 e Nuove Proposte WP5: a) Si intende portare a termine l'analisi dati dei test-beam effettuati dai gruppi di Roma e Milano con fasci di He e Ossigeno. Articoli in preparazione b) Nuova proposta WP10: Ingresso di Napoli RDH per una per la caratterizzazione di film radiocromici EBT3 per la dosimetria di fascio di ioni carbonio e protoni per adroterapia, e per la misura del potere frenante lineare in acqua a basse energie con il tandem di Napoli. WP11: Commissioning of an integrated platform for realtime and fast-mc dose calculation at CNAO.

15 Le nuove proposte WP5 Con la fine di Gennaio 2016 si conclude il PRIN denominato Inside, capofila Pisa, che propone una soluzione multimodale: TOF-PET (Pisa, Torino), fotoni e particelle cariche (Roma, Milano), che si sta realizzando a livello prototipale e sulla quale, soprattutto dal lato fotoni e carichi, ha lavorato in sinergia con RDH. L'oggetto e' progettato per il CNAO con il quale c'e' un accordo di collaborazione anche per una azione di eventuale industrializzazione. La finalizzazione di questa attivita richiede necessariamente una serie di test su fascio il cui espletamente e' proposto all'interno di RDH, conglobando in una finalità coordinata il lavoro di Pisa, Roma, Torino e Milano.

16 INnovative Solutions for In-beam DosimEtry in Hadrontherapy ~19 FTE in RDH -Project supported by Ministero dell Istruzione, dell Università e della Ricerca of the Italian government under the program PRIN project nr. 2010P98A75 - Coordinatore M. G. Bisogni - finanziamento ministeriale: 1 M Euro - 5Unita operative - 40 ricercatori coinvolti - durata: 3 anni (end date 1/2/2016) Sigla INFN Fondi Esterni: PRIN-INSIDE Resp Nazionale G. Battistoni N. Belcari N. Marino M. G. Bisogni M. Morrocchi N. Camarlinghi M.A. Piliero A. Del Guerra G. Pirrone S. Ferretti V. Rosso E. Kostara G. Sportelli A. Kraan P. Cerello C. Peroni S. Coli A. Rivetti E. Fiorina R. Wheadon G. Giraudo A. Attili, F. Pennazio S. Giordanengo E. De Lucia R. Faccini P.M. Frallicciardi M. Marafini C. Morone V. Patera L. Piersanti A. Sarti A. Sciubba C. Voena F. Ciciriello F. Corsi F. Licciulli C. Marzocca G. Matarrese G. Battistoni M. Cecchetti F. Cappucci S. Muraro P. Sala partners:

17 The Project Prompt secondary particles emission DOSE PROFILER + Tracker + Calorimeter = β + activity distribution IN-BEAM PET HEADS BI-MODAL MONITORING SYSTEM Goals: q To be integrated in the gantry q To be operated in-beam q To provide an IMMEDIATE feedback on the particle range More on INSIDE

18 INSIDE Mechanics and Cooling Status PET reconstructed ac3vity in- spill inter- spill p beam p beam p beam β + activity distribution a9er treatment The MC simulation is a reliable tool to evaluate the performance of the full in-beam PET system.

19 MILESTONES

20 La figura mostra la time-line originale del Progetto INSIDE Attualmente il progetto ha accumulato rispetto alla time-line originaria circa 6 mesi di ritardo dovuti principalmente a: -consegna dei rivelatori del sistema ibpet -consegna delle schede di Back-End per il DAQ del sistema ibpet -consegna delle fibre scintillanti per il DP -realizzazione delle schede e del FW del DAQ del DP Questi ritardi ci portano alla conclusione del progetto (1/2/2016) con i due sistemi di rivelazione costruiti e collaudati su banco ma non integrati e testati su fascio del CNAO Si richiede pertanto alla CSN5 per il 2016 un supporto per portare a termine il lavoro di collaudo del sistema al CNAO e per mettere a punto un protocollo per la validazione del sistema in ambito clinico.

21 INSIDE activities in 2015 second half In-beam PET assembly (mechanics, electronics, DAQ) (Uni and INFN Pisa & To) o o o o Mechanics ready end of September FE Asics testing on-going DAQ testing-> to be done FPGA programming -> on going, to be finalized Integration HW & SW (Uni and INFN Pisa & To, INFN Mi) o o o Simulation finalized w protons Simulation w carbon beams Reconstruction finalized Six month delay with respect to schedule, to be finalized within dec 2015 Profiler assembly (mechanics, electronics, DAQ &TRG) (RM1 & LNF) o o o o o Mechanics ok Basic32 Asics testing on-going Calo FEE design ok Calo FEE testing & mounting -> to be done FPGA programming -> on going, to be finalized Integration HW & SW (LNF, MI, TO & RM1) o o Reconstruction V0 ready-> Event selection, noise rejection to be done Simulation finalized Six month delay with respect to schedule, to be finalized within feb 2016

22 WP5/INSIDE activities in 2016 In-beam PET global device test & characterization (Uni and INFN Pisa & To) Performance Assessment w Sources Installation at CNAO treatment room Commissioning with Proton/Carbon Beams Dose profiler global device test & characterization (LNF, MI & RM1) Cosmic ray Proton beam LNS/TIFPA Installation at CNAO treatment room Commissioning with Proton/Carbon Beams WP5/INSIDE Commissioning of the bi-modal system w Carbon Beams Protocol definition for clinical validation

23 Le nuove proposte WP10 Ingresso di Napoli (P. Russo) 1 FTE in RDH 1) Cara=erizzazione dei film radiocromici EBT3 a fasci di protoni e ioni carbonio 2) Misure del potere frenante dell acqua liquida

24 MOTIVATION In Hadron Therapy dosimetry, radiochromic films are used for quality control and for lateral dose profile studies. Ionization chambers rather than radiochromic films are utilized for dosimetry because film response depends on the linear energy transfer of the radiation, ie it varies greatly at the Bragg peak. Investigation on the dose response of such films are important for deriving suitable correction functions for quantitative 2D dosimetry with such films. G. Gambarini et al., ANIMMA Congress, Libsona, April 2015

25 Misura effettuata al CNAO May 2015 (w/ M. Ciocca, A. Mirandola) Vertical profile - depth = 20 mm H 2 O Relative Dose EBT3 Carbon ions E (90 mm) pencil 0.2 FWHM vertical profile (mm) a) EBT3 center left right Carbon ions E (90 mm) pencil Depth in H 2 O (mm) c) Vertical distance from spot centre (mm) Profilo del fascio di ioni carbonio a diverse profondità in acqua

26 Misura del potere frenante dell acqua liquida per protoni Stopping power of protons in liquid water Discrepanza fra misure e previsioni teoriche di vari modelli Necessità di misure fra 1-6 MeV, di interesse anche per protonterapia. Misure al l acceleratore Tandem di Napoli

27 Piano delle misure Calibrazione dei film: Protoni da 60, 100 e 250 MeV 12 pun3 Dose (0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 2, 6, 10, 14, 18, 22, 24, 28 Gy); Ioni Carbonio da 120, 260 e 400 MeV/u 12 pun3 Dose (0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 2, 6, 10, 14, 18, 22, 24, 28 Gy); Misure in acqua Depth- Dose : Protoni da 60, 100 e 250 MeV a 10 posizioni di profondità 3 valori di Dose in ingresso differen3 (0.2, 2, 14 Gy); Ioni Carbonio da 120, 260 e 400 MeV/u a 10 posizioni di profondità 3 valori di Dose in ingresso differen3 (0.2, 2, 14 Gy) Profili del fascio pencil- beam : 1. Protoni da 60, 100 e 250 MeV 5 posizioni di profondità, Dose di picco 14 Gy; 2. Ioni Carbonio da 120, 260 e 400 MeV/u 5 posizioni di profondità, Dose di picco 14 Gy Misura dell energia incidente con la tecnica del doppio materiale.

28 Le nuove proposte WP11 WP11: Commissioning of an integrated platform for realtime and fast- MC dose calculation at CNAO. Con il 2015 si conclude il programma biennale della sigla RIDOS, ch comunque ha goduto a Torino della collaborazione con il nostro WP1. RIDOS sta raggiungendo gli obiettivi (workstation interfacciata al Dose Delivery System del CNAO) ma non si riuscirà nel 2015 a fare un commissioning. Si chiede l'ingresso in RDH come nuovo WP per tale attivita' di commissioning del sistema presso il CNAO Unitamente, sulla stessa linea, si vorrebbe integrare in RDH una attività apparentemente simile, ma basato su un MC-planning funzionante su GPU e capace di superare la conversione ad acuqa equivalente, iniziata a Roma. evoluzione/trasformazione di un idea nata ~2008 TPS e MC-INFN (V.P. +G.B). Anche in questo approccio è coinvolto il CNAO. L'attività del 2016 (gia iniziata prima del 2015!) proposta riguarda la validazione al CNAO. Possibile interesse di Trento.

29 WP-11: Fast Dose Computation In-room imaging for patient positioning Cone-Beam CT (CBCT) patient positioning geometry match delivery uncertainties

30 Finalità del workpackage installare presso il CNAO una piattaforma di calcolo della dose che gestisca entrambi i codici coordinare il lavoro dei due gruppi partecipanti per massimizzare l interazione con il personale CNAO e non duplicare richieste/lavoro risolvere i problemi di interfacciamento hardware/software con visite on-site trasferire il know-how al CNAO su come operare la piattaforma di calcolo

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32 ~3 FTE in RDH

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34 RIDOS system Fast Forward Planning (FP) integrated in the DDS, interfaced with the respiratory phase signal and data published in the CNAO local control room CNAO DDS Pencil Beam positions Number of particles/ spot RIDOS NI crate Input to FP Output to DDS RIDOS Fast Forward Planning WS with GPU TESLA K40 On-line beams characteristics for next spill Patient position Target Tracking System Breathing phase

35 Dose computation times and precision 3000 Dose computation 5 Time PlanKIT (sec) DEK times GPU times Time GPU (sec) Proton x10-4 x10-4 Carbon N voxels (α cut_off) Cut_off (mm) N_Voxels time gpu (sec) time PlanKIT (sec) Gain C_grid N of Rays N of Slice N_voxels x170x x170x x170x x170x x170x

36 RIDOS present and future SYNERGIES WITH RDH (WP1) ü Off-line studies with PlanKIT TPS on 4D treatments to manage 4DCT and treatments of moving targets (WP1 A. Attili) Registration of CT images corresponding to different breathing phases.

37 WP1&RIDOS: Creation and use of Deformation Vector Fields (for CUDA codes benchmark) The registration is necessary to extract deformation vector fields (DVFs) that describe the evolution of the treated volume along time. The DVF map points of a reference breathing phase to the corresponding points in the other phases. DVF This mapping is necessary to superimpose the dose contributions corresponding to the irradiation in the different phases.

38 FRED: MC-TPS

39 Riassunto FTE/richieste per WP WP FTE Miss. Cons Totale richieste , nATT Management

40 WP4: Caratterizzazione su fascio del prototipo finale di tracciatore e residual range detector Milestones WP1: Implementazione di nuovi modelli fisici e radiobiologici per l'irraggiamento con ioni nella pianificazione dei trattamenti: effetti temporali dell irraggiamento, OER, differenziazione dei tessuti, approcci MC. WP2: Completamento delle misure con radiosensibilizzante RHPS4 in cellule U251 al CNAO con Protoni e Carbonio. Misure con radiosensibilizzante Epotilone B di sopravvivenza clonogenica di tre linee cellulari (U251, DAOY, A549) con ioni C al CNAO WP2-nATT: completamento delle misure di produzione di ossigeno reattivo in presenza di GNP; completamento del programma delle misure in vivo per FDG e avvio delle misure per RGD WP3: completamento del sistema pct a grande area (5x20 cm^2)

41 WP5: istallazione e collaudo sistema integrato di monitoring Inside al CNAO e definizione preliminare del protocollo validazione clinica WP7: Progetto, sottomissione, test e caratterizzazione completa del secondo prototipo TERA09 WP8: delivery del sistema magnetico della sorgente AISHA WP9: caratterizzazione sotto fasci IMRT/VMAT di un modulo di diamante di area attiva 5.0x2.5cm^2 a 288 canali WP10: Definizione del metodo di correzione della sotto-risposta di film EBT3 per la dosimetria 3D in acqua con protoni e ioni carbonio; potere frenante di protoni in acqua a 1-6 MeV WP11: Testare e validare su almeno 10 pazienti reali del CNAO (5 protoni e 5 carbonio) l accuratezza di nuovi metodi-algoritmi per il calcolo veloce della dose per adroterapia utilizzando il sistema RIDOS presente a CNAO da fine 2015

42 Alcune Ipotesi per il futuro dopo RDH Alcuni WP arrivano alla loro conclusione come R&D Valutare azioni possibili di Knowledge and Technology Transfer. Direzioni future: - modelli - Fast computing, tumor tracking, TPS warping - nuove frontiere radiobiologia per l adroterapia - ottimizzazione e personalizzazione trattamenti adaptive Treatment Planning trattamento tumori ipossici exploiting nuovi ioni (He, O) ipofrazionamento LET-painting, kill-painting, Cresce l importanza del monitoring e del controllo delle incertezze sul range

43 Alcune Ipotesi per il futuro post/oltre RDH Una discussione sulla direzione futura della radiobiologia per l adroterapia non e ancora stata affrontata in RDH. Servira confronto con la comunita di ETHICS e con i nuovi arrivi a TIFPA (E. Scifoni, W. Tinganelli, ) Nuove idee: - abscopal effect (*) - Cancer Stem Cells (*) Abscopal effect (NIRS collaboration) The abscopal effect is a phenomenon in the treatment of metastatic cancer where localized irradiation of a tumor causes not only a shrinking of the irradiated tumor but also a shrinking of tumors far from the irradiated

44 Alcune Ipotesi per il futuro post/oltre RDH Dalll ambito del WP5 di RDH, le relazioni all interno del PRIN Inside, la collaborazione con il Centro Fermi, e l avvio delle relazioni con TIFPA nascono due importanti iniziative che coinvolgono, per ora, parte della comunita RDH: Proposta premiale 2015 (Centro Fermi INFN) Discussione su nuovi possibili esperimenti per investigare alcune ragioni della differenza peculiare della protonterapia rispetto alla radioterapia con fotoni

45 Progetto Premiale 2015 Physics for the Metastatic PatienT PROPT Project coordinator: V. Patera Centro Fermi: In collaboration with: APSS-Trento, University of Rome La Sapienza, University of Pisa, University of Torino and University of Trento INFN-TIFPA & Univ. TRento INFN Milano M. Marafini M, Durante (ccordinatore INFN) V. Patera (coordinator) A, Helm A. Sarti C.Manea A. Sciubba E. Scifoni P. Spinnato INFN & Univ. Torino W.Tingarelli F. Tommasino P. Cerello (coordinator) E. Fiorina G. Giraudo R, Wheadon MONDO RDH INSIDE G. Battistoni (coordinator) I. Mattei S. Muraro INFN & Univ. Pisa N. Belcari M.G.Bisogni (coordinator) M.A. Piliero V. Rosso

46 Proposal First clinical trial using protontherapy in a metastatic disease Introducing the application of a novel dose monitor developed by Centro Fermi and INFN, with a double aim: - evaluate after the treatment the absolute value and the pattern of the total dose delivered - monitor during the delivery the range of beam to give fast feedback to the treatment system in case of detected mismatch between the measured and the desired dose pattern.

47 Monitoring Task The Dose Profiler for prompt photon detection

48 La frammentazione del target in protontherapy F. Tommasino & M. Durante Cancers, 2015, 6, Does target fragmentation play a role which has been neglected so far? From the first proposal, more than patients treated worldwide Favorable physics and biology with respect to photons Recommended for radioresistant, deep-seated, FOOT hypoxic tumors Recommended for pediatric patients (reduced integral dose) BUT In clinical practice protons RBE = 1.1, while at the tissue-cellular-subcellular levels they show different physical and biological properties wrt to gammas => RBE 1.1 (Girdhani2013, Tommasino2015, Belli2000) TP with a variable RBE => possible to achieve better results in PT (Wedenberg2014)

49 Argomenti RBE is very uncertain especially in the distal SOBP (Grun2013) Parallel decrease of dose and increase in LET RBE can be >>1 in OAR Better characterization => more accurate treatments Biological optimization strongly advised This could be due to target fragmentation Secondary fragments cause ~10% of the biological effects in the entrance channel Largest contribution of recoil fragments from He, C, Be, O, N (Paganetti 2002, Grassberg 2011) Expected high RBE associated to recoil nuclei 4

50 Proto-discussione su nuova iniziativa FragmentatiOn Of Target Interesse della CSN3 Impact of FOOT experiment in clinical practice Be\er defini3on of peak- to- entrance ra3o Side effects in the entrance channel (NTCP) and dose to target (TCP) Predic3on of secondary cancer risks Implica3ons for space radia3on research 5

51 Idee preliminari Esperimento non facile: frammenti di energia molto bassa Possibile via: lavorare in cinematica inversa (nucleo contro targhetta CH 2 C) Apparato da definire Possibilita: CNAO, HIT, INFN-LNS (per test a bassa energia) Forze e interesse da coagulare. Provare ad elaborare una proposta nel Passi intermedi: usare un detector per carichi derivato da INSIDE per un test a LNS 5