Problematiche di diagnosi e trattamento delle infezioni da germi difficili in ambito ospedaliero. Dr.Massimo Arlotti U.O Malattie Infettive Rimini

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1 Problematiche di diagnosi e trattamento delle infezioni da germi difficili in ambito ospedaliero Dr.Massimo Arlotti U.O Malattie Infettive Rimini

2 During the past decade, however, the incidence of multidrug-resistant organisms has reached unprecedented levels, affecting the practice of medicine in virtually all specialties and settings

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4 Nuova resistenza Nuovo antibiotico 4

5 Systemic Antibacterial Drug Approvals Since 1998 New systemic antibacterial agents approved by the US Food and Drug Administration per 5-year period, through 2012

6 Tasso di batteriemia per abitanti, escluse le forme da stafilococchi coagulasi-negativi, corinebatteri e altri possibili contaminanti cutanei (Regione Emilia-Romagna, )

7 Resistenze di E. coli: emocolture/liquorcolture e urinocolture

8 Resistenze di K. pneumoniae: emocolture e urinocolture

9 Escherichia coli: percentage (%) of invasive isolates with resistance to third generation cephalosporins bycountry, EU/EEA countries, 2011

10 Escherichia coli: percentage (%) of invasive isolates with resistance to fluoroquinolones, by country,eu/eea countries, 2011

11 Klebsiella pneumoniae: percentage (%) of invasive isolates with resistance to third-generationcephalosporins, by country, EU/EEA countries, 2011

12 Klebsiella pneumoniae: percentage (%) of invasive isolates with resistance to fluoroquinolones, bycountry, EU/EEA countries, 2011

13 Numero assoluto di pazienti da cui sono stati isolati enterobatteri Gram negativi con sensibilità ridotta ai carbapenemi, per tipo di materiale (Regione Emilia-Romagna, )

14 Klebsiella pneumoniae: percentage (%) of invasive isolates with resistance to carbapenems, by country,eu/eea countries, 2011

15 Numero assoluto di pazienti da cui sono stati isolati P. aeruginosa e A. baumannii non sensibili ai carbapenemi, per tipo di materiale e anno (Regione Emilia-Romagna, )

16 Giornata mondiale della salute WHO, 7 aprile 2011

17 Multivariable Models of Risk Factors for Enterobacteriaceae Isolation, Detroit Medical Center, September 1, 2008, to August 31, 2009

18 Klebsiella pneumoniae isolates tested for susceptibility to imipenem and/or meropenem, by laboratory, 14 Micronet hospitals, Italy 1 January, April 2012

19 Survival curve for patients with Klebsiella pneumoniae bacteraemia stratified by carbapenem-resistant (KPC; N = 103) versus carbapenemsusceptible (KPS; N = 214) strains. 29% 43,7%

20 Gestione e controllo delle infezioni da germi resistenti e multiresistenti Ridurre la pressione di selezione ( uso appropriato degli antibiotici) Ridurre la trasmissione ( ottimizzare le pratiche assistenziali e attivare la sorveglianza ) Trattare adeguatamente le infezioni

21 Gestione e controllo delle infezioni da germi resistenti e multiresistenti Ridurre la pressione di selezione ( uso appropriato degli antibiotici) Ridurre la trasmissione ( ottimizzare le pratiche assistenziali e attivare la sorveglianza ) Trattare adeguatamente le infezioni

22 Consumption of antibacterials for systemic use (ATC group J01) at ATC group level 3 in the community, EU/EEA countries, 2010, expressed as DDD per inhabitants and per day

23 Consumo di antibatterici in regime di ricovero ordinario (Emilia-Romagna ) RER PC PR RE MO BO IM FE RA FO CE RN PRH REH MOH BOH FEH IOR

24 Consumi di antibiotici sistemici in ricovero ordinario per azienda anno 2007 PR AUSL IMO AUSL RE AUSL FE AUSL FO AUSL RE AO IOR BO AOU BO AUSL RER MO AUSL MO AOU CE AUSL PR AOU PC AUSL RN AUSL RA AUSL FE AOU DDD X 100G/DEGENZA Incluso Montecatone R.I

25 Consumi di antibiotici sistemici in ricovero ordinario per azienda anno 2012 IOR 51 DDD X 100G/DEGENZA PR AUSL RE AUSL IMO AUSL FO AUSL FE AUSL RN AUSL CE AUSL RE AO BO AUSL RER BO AOU MO AUSL MO AOU FE AOU PC AUSL RA AUSL PR AOU 109 Incluso Montecatone R.I

26 Proposte per una riduzione dei consumi Non trattare colonizzazioni o contaminazioni Modifica della terapia antibiotica sulla base dei risultati dell antibiogramma Tempo di somministrazione dei farmaci Standardizzazione della profilassi antibiotica in chirurgia

27 Gestione e controllo delle infezioni da germi resistenti e multiresistenti Ridurre la pressione di selezione ( uso appropriato degli antibiotici) Ridurre la trasmissione ( ottimizzare le pratiche assistenziali e attivare la sorveglianza ) Trattare adeguatamente le infezioni

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30 Gestione e controllo delle infezioni da germi resistenti e multiresistenti Ridurre la pressione di selezione ( uso appropriato degli antibiotici) Ridurre la trasmissione ( ottimizzare le pratiche assistenziali e attivare la sorveglianza ) Trattare adeguatamente le infezioni

31 Gli enterobatteri produttori di ESBL Le ESBL sono generalmente definite come β-lattamasi che conferiscono resistenza nei confronti della penicillina, delle cefalosporine di I II e III generazione e dell aztreonam. Sono inibite dagli inibitori delle β-lattamasi Molte ESBL sono classificate come β-lattamasi di classe A secondo lo schema di Ambler Il gruppo più comune di ESBL e CTX-M il cui nome deriva dalla potente attività idrolitica nei confronti del cefotaxime Sono stati identificati più di 40 tipi di CTX-M categorizzati all interno di 5 gruppi a seconda del grado di similitudine nella sequenza aminoacidica CTX-M1,2,8,9,25 Chong Y et al Infection,Genetics.and evolution 11; 2011

32 Enterobatteri ESBL % di isolamento in AVR

33 ESBLs e sensibilità a diversi antibiotici In vitro i carbapenemi ( imipenem, meropenem,doripenem and ertapenem) sono i farmaci più attivi, data la loro stabilità alla idrolisi da parte delle ESBL Questo ha aumentato l utilizzo di carbapenemi (imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem) con conseguente selezione di microorganismi resistenti ai carbapenemi Nel 2010 EUCAST ha modificato la definizione di ESBL stabilendo che la produzione di questi enzimi non influenza la sensibilità agli antibiotici beta-lattamici che oggi vengono saggiati e possono essere utilizzati sulla base dei valori di MIC Fournier D et al. Médecine et maladies infectieuses 43 (2013) 62 66

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35 Tutti i pazienti hanno ricevuto 50 mg x 4 di nitrofurantoina per 14 gg Tutti i pazienti avevano una diagnosi microbiologica di infezione delle basse vie urinarie da coli ESBL + Lo studio sottolinea come la NFT può essere efficace in oltre i 2/3 dei casi di infezioni complicate delle vie urinarie Complessivamente in successi clinici 69%; microbiologici 58% I successi erano sovrapponibili in pazienti con e senza infezioni complicate Controlli di urinocolture a giorni era disponibile in 31/51 pz con successo microbiologico le reinfezioni e i relapse erano rispettivamente 6.5% (2/31) e 3.2 (1/31) 75 LIMITI Retrospettivo con piccolo numero di casi Mancanza di colture a giorni in tutti i casi Mancanza della valutazione delle MIC per la NFT

36 La risoluzione microbiologica era definita come la presenza di urinocoltura negativa al completamento della terapia e/o l assenza di reinfezione I Pazienti ricevevano una media di 2.9 ± 1.8 dosi (ogni dose 3 g fosfomicina trometamina) per ciclo di terapia

37 Microbiological cure rates by pathogen. VRE, vancomycin-resistant E. faecium; ESBL, extended-spectrum beta lactamaseproducing E. coli and K.pneumoniae; Other, carbapenem-resistant A. baumannii, E. cloacae, E. faecalis, and P. mirabilis.

38 In conclusione, in questa coorte la fosfomicina ha mostrato buona attività in vitro nei confronti di patogeni urinari MDR, incluso CR-KP. Complessivamente, l entità del risultato microbiologico (59%) era più basso rispetta alla sensibilità documentata in vitro (86%). Le differenze più rilevanti erano per CRKP: 92% di sensibilità in vitro vs 46% di guarigione microbiologica. La fosfomicina dovrebbe essere usata con cautela in alcuni settings come il trapianto di organo solido e i pazienti con stents ureterali.

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40 Infection characteristics

41 Treatment failure: Monotherapy vs. Combination therapy Overall treatment outcome

42 In this multicenter retrospective cohort study, conducted in 3 large Italian teaching hospitals, we examined 125 patients with bloodstream infections (BSIs) caused by KPC-producing Kp isolates (KPC-Kp) diagnosed between 1 January 2010 and 30 June The outcome measured was death within 30 days of the first positive blood culture. Survivor and nonsurvivor subgroups were compared to identify predictors of mortality. Multivariate Analysis of Risk Factors for Mortality in Patients With Bloodstream Infection Caused by Klebsiella pneumoniae Carbapenemase Producing K. pneumoniae

43 Colistina UI ev ogni 8-12 ore dopo dose carico Tigecyclina mg/die ev ogni 12 ore dopo dose carico Gentamicina 4-5 mg/kg in dose unica Meropenem 2 gr ev ogni 8 ore in infusione estesa ( 3 ore )

44 Outcomes of the 36 Bloodstream Infections Treated With Combination Therapy Including Meropenem Stratified by Meropenem Minimum Inhibitory Concentration

45 Considerazioni conclusive Le infezioni da microrganismi resistenti e multiresistenti sono un problema importante sia sotto il profilo clinico che epidemiologico Antibiotico resistenza ed ICA sono aspetti diversi dello stesso problema la cui gestione necessita un approccio sistemico Uso appropriato degli antibiotici, trattamento adeguato delle infezioni, miglioramento delle pratiche assistenziali,l attivazione della sorveglianza, sono determinanti fondamentali di questa gestione

46 Considerazioni conclusive Le infezioni da germi multiresistenti colpiscono spesso una popolazione più vulnerabile, sono più difficili da curare e gravate di una mortalità elevata Le terapie antibiotiche, specie nei confronti delle infezioni più gravi, devono essere fatte con più farmaci, con dosaggi e modalità di somministrazione non chiaramente definite, alcune delle quali off-labell Tutto questo comporta per il paziente un aumento del rischio di tossicità e minor certezza dei risultati, per il clinico una maggior assunzione di responsabilità e qualche rischio