UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI ROMA "TOR VERGATA"

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1 UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI ROMA "TOR VERGATA" FACOLTÀ DI MEDICINA E CHIRURGIA DOTTORATO DI RICERCA IN: "TERAPIE AVANZATE IN CHIRURGIA E RIABILITAZIONE DEL PAVIMENTO PELVICO FEMMINILE" CICLO DEL CORSO DI DOTTORATO XX LA NEUROMODULAZIONE SACRALE NELLE DISFUNZIONI DEL PAVIMENTO PELVICO DOTT.: MASSIMILIANO AGOSTINI Coordinatore: Prof. EMILIO PICCIONE Docente Guida/Tutor: Prof. EMILIO PICCIONE / Prof. MAURO CERVIGNI 1

2 INDICE Abstract Introduzione Anatomia e Fisiologia delle Basse Vie Urinarie Livelli Spinali Via efferente Via afferente Centri Pontini Controllo Soprapontino Meccanismi Riflessi che Controllano la Minzione Riflessi di riempimento Riflessi di svuotamento Evoluzione storica della terapia funzionale per la Disfunzione delle Basse Vie Urinarie.15 Stimolazione intravescicale Stimolazione dei nervi pelvici Stimolazione delle radici dei Nervi Sacrali Deafferentazione dei nervi sacrali Neuromodulazione Sacrale Metodi e tecniche per la Stimolazione dei nervi sacrali Anatomia del Sacro Sacro Posteriore Forame Sacrale Sacro Anteriore Localizzazione del Forame Sacrale Reperi Anatomici Reperi Radiologici PNE Test

3 Impianto di Neurostimolatori Applicazione Clinica della Neuromodulazione Sacrale Indicazioni Valutazione Risultati della Neuromodulazione Sacrale Incontinenza da urgenza Ritenzione Urinaria Cronica Dolore Efficacia a Lungo Termine Risultati nella Vescica Neurologica Fattori Predittivi per la Neuromodulazione Sacrale Complicazioni della Neuromodulazione Sacrale Complicazioni della Valutazione dei nervi periferici Complicazioni della Neuromodulazione Sacrale Dolore Infezione Problemi da danno nervoso Problemi Tecnici e Complicazioni legate all apparecchio Revisione chirurgica Conclusioni Costi della Neuromodulazione Sacrale Problemi Generali nei Costi della Incontinenza da urgenza Costi Attesi per Paziente del trattamento con impianto di Stimolatore dei nervi sacrali.. 39 Materiali e Metodi Risultati Conclusioni Bibliografia

4 Abstract La disfunzione vescico uretrale rappresenta un importante problema nella pratica medica quotidiana a causa dei disturbi psicologici, i costi sociali e l elevato impatto sulla qualità di vita. Recentemente, la neuromodulazione sacrale, cioè la stimolazione elettrica dei nervi sacrali, sembra rappresentare un alternativa nei casi di iperattività vescicale idiomatica resistente alla terapia medica. Il meccanismo di azione è soltanto parzialmente noto, ma sembra coinvolgere la modulazione nel midollo spinale per via della stimolazione degli interneuroni inibitori. La prima tappa è rappresentata da un test di prova (PNE test). Comprende l applicazione di un elettrodo monopolare temporaneo quale test diagnostico per determinare la sede migliore per l impianto e per verificare, dopo un periodo di applicazione della neuromodulazione di 7 14 giorni la risposta clinica. Se il test di simulazione è efficace, viene impiantato un elettrodo quadripolare connesso ad un neuromodulatore definitivo. L iperattività vescicale idiopatica rappresenta la principale indicazione per questa tecnica. I pazienti che hanno le minori probabilità di beneficiare da questa procedura sono coloro con lesioni spinali complete o quasi complete, mentre le lesioni spinali incomplete sembrano rappresentare una potenziale indicazione. Questa tecnica è attualmente indicata anche nei casi di ritenzione cronica non ostruttiva e nella sindrome del dolore pelvico cronico. Quando si effettua la selezione, oltre tre quarti dei pazienti hanno mostrato una risposta clinicamente significativa con una riduzione di almeno 50% nella frequenza di episodi di incontinenza, ma i risultati variano in base alla metodica di valutazione di ciascun Autore. Dal punto di vista economico, l investimento iniziale per l apparecchiatura è ammortizzato nel medio termine dalla riduzione dei costi legati alla disfunzione delle basse vie urinarie. Infine, questa tecnica richiede un attento followup ed adattamenti dei parametri elettrici per ottimizzare l equilibrio tra i sistemi neurologici. Parole chiave: vescica neurogenica; terapia di stimolazione elettrica; disfunzione minzionale; incontinenza urinaria da urgenza; ritenzione urinaria. 4

5 Abstract Vesico urethral dysfunction is a major problem in daily medical practice due to its psychological disturbances, its social costs and its high impact on quality of life. Recently, sacral neuromodulation, namely the electrical stimulation of the sacral nerves, appears to have become an alternative for radical bladder surgery particularly in cases of idiopathic bladder overactivity. The mechanism of action is only partially understood but it seems to involve a modulation in the spinal cord due to stimulation of inhibitory interneurons. Temporary sacral nerve stimulation is the first step. It comprises the temporary application of neuromodulation as a diagnostic test to determine the best location for the implant and to control the integrity of the sacral root. If test stimulation is successful, a permanent device is implanted. This procedure is safe in experienced hands. So called idiopathic bladder overactivity still the major indication for this technique. Patients not likely to benefit from the procedure were those with complete or almost complete spinal lesions, but incomplete spinal lesions seemed to be a potential indication. This technique is now also indicated in the case of idiopathic chronic retention and chronic pelvic pain syndrome. When selection is performed, more than three quarters of the patients showed a clinically significant response with 50% or more reduction in the frequency of incontinent episodes, but the results vary according to the author s mode of evaluation. From the economic point of view, the initial investment in the device is amortized in the mid term by savings related to lower urinary tract dysfunction. Finally, this technique requires an attentive follow up and adjustments to the electric parameters so as to optimize the equilibrium between the neurological systems. Keywords: Bladder neurogenic; electric stimulation therapy; voiding dysfunction; urinary urge incontinence; urinary retention. 5

6 Introduzione La disfunzione vescico uretrale rappresenta un importante problema nella pratica medica quotidiana a causa dei disturbi psicologici, i costi sociali e l elevato impatto sulla qualità di vita. Una complessa rete neuro anatomica presiede ai rapporti tra i centri spinali, pontini e sopra pontini, ed i sistemi vegetativi e somatici. Questa complessa serie di interazioni ha come scopo quello di garantire una normale fase di riempimento e svuotamento della vescica al fine di garantire la continenza e la minzione, e di conseguenza la normalità delle alte vie urinarie. Recentemente, la neuromodulazione sacrale sembra rappresentare una valida alternativa nel trattamento delle disfunzioni del basso tratto urinario. Il meccanismo di azione è soltanto parzialmente noto, ma sembra coinvolgere la modulazione nel midollo spinale per via della stimolazione degli interneuroni inibitori. Questa tecnica è attualmente indicata nel trattamento della vescica iperattiva asciutta e bagnata, ma anche nei casi di ritenzione cronica non ostruttiva e nella sindrome del dolore pelvico cronico. 6

7 Anatomia e Fisiologia delle basse vie urinarie Il tratto urinario inferiore possiede due funzioni principali: quella di serbatoio per l urina e quella di periodica eliminazione della stessa. Queste due funzioni sono regolate da un complesso sistema di controllo neurale che comprende una via centrale con sede nel midollo spinale, nel ponte e nel cervello, oltre alle vie neurali periferiche autonomiche e somatiche. Questo sistema di controllo funziona come un circuito ad interruttore per mantenere un rapporto sinergico tra la vescica e ed il complesso sfinterico uretrale. Per via di queste complesse regolazioni neurali, il controllo da parte del sistema nervoso centrale del tratto urinario inferiore è suscettibile di diversi disturbi neurologici che, all interno di un ampia gamma di terapie non invasive, possono essere migliorati. Il riempimento e la periodica eliminazione dell urina dipendono dall attività reciproca di due unità funzionali del tratto urinario inferiore: un serbatoio, la vescica; una via di uscita rappresentata dal collo vescicale e dai muscoli sfinterici lisci e striati dell uretra. Durante la fase di riempimento, il complesso sfinterico uretrale e la muscolatura del pavimento pelvico sono contratti e la muscolatura liscia della vescica è quiescente, permettendo che la pressione intravescicale rimanga bassa per una ampia gamma di volumi vescicali. Durante la minzione volontaria, l evento iniziale è il rilassamento del pavimento pelvico e dei muscoli striati uretrali, seguito dalla contrazione del muscolo detrusore e l apertura del collo vescicale. Tale attività è mediate da tre gruppi di nervi periferici: i nervi parasimpatici (pelvici), simpatici (ipogastrici) e somatici (pudendi) (Fig. 1). Questi nervi contengono anche assoni afferenti che originano nel tratto urinario inferiore e sono coinvolti nell iniziare la minzione. 7

8 Giro Precentrale Insula Ipotalamo Corteccia Prefrontale Sostanza Grigia Periacqueduttale Centro Pontino M: mediale L: Laterale Tratto Spinotalamico Midollo Spinale Dorsale (Colonna Mediolaterale) Midollo Spinale Sacrale Nervo Ipogastrico Nervo Pelvico Nervo Pudendo Fibre C Fibre A Detrusore Vescica Sfintere Uretrale Fig. 1: Anatomia e fisiologia delle basse vie urinarie 8

9 Livelli Spinali Via Efferente La via efferente parasimpatica rappresenta il principale input eccitatorio per la vescica. Gli assoni pregangliari parasimpatici originano nella colonna intermedio laterale del midollo spinale da S2 a S4 e terminano nei neuroni postgangliari della parete vescicale e nel plesso pelvico (82). Il principale neurotrasmettitore rilasciato dalle terminazioni nervose parasimpatiche postgangliari è l acetilcolina. L acetilcolina può agire su differenti sottotipi di recettori muscarinici del detrusore, tra cui quelli M3 sono i più importanti nella mediazione delle contrazioni del muscolo liscio vescicale evocate per via neurale (31). I neuroni simpatici pregangliari sono localizzati nella colonna intermedio laterale del midollo spinale da T11 a L2. Essi formano collegamenti sinaptici con neuroni postgangliari e neuroni gangliari mesenterici inferiori nei gangli paravertebrali e pelvici. Le terminazioni simpatiche postgangliari rilasciano noradrenalina che agisce sui recettori alfa 1 vescicali ed uretrali, e recettori beta 2 adrenergici a livello del detrusore. L effetto della noradrenalina sui primi è la contrazione della muscolatura liscia della base vescicale e dell uretra. La noradrenalina, attraverso l azione dei Beta 2 recettori, può anche rilasciare il detrusore. Le vie efferenti somatiche, che originano dai motoneuroni nel nucleo di Onuf del corno anteriore nel midollo spinale da S2 a S4, innervano lo sfinterico striato uretrale e la muscolatura del pavimento pelvico. Le terminazioni nervose somatiche utilizzano come neuromediatore l acetilcolina, che agisce sui recettori nicotinici inducendo la contrazione muscolare. Lo sfintere striato uretrale riceve anche fibre noradrenergiche dai nervi simpatici. L attivazione combinata della via simpatica e somatica aumenta la resistenza a livello del complesso cervico uretrale e contribuisce alla continenza urinaria. Lo sfintere striato (attraverso il nervo pudendo) è l elemento unico per la continenza e la minzione volontaria. 9

10 Via afferente Le informazioni sensitive riguardanti lo stato di riempimento della vescica sono inviate al midollo spinale tramite assoni afferenti nei nervi pelvici ed ipogastrici, che possiedono somi neuronali nei gangli delle radici dorsali ai livelli segmentali da S2 a S4 e da T11 a L2. Le fibre afferenti nel nervo pelvico trasportano gli impulsi dai recettori di tensione nella parete vescicale ai neuroni nel corno dorsale del midollo spinale. Questi sono soprattutto piccoli assoni mielinici (fibre Aδ) (38)(89) e non mielinici (fibre C) (22). In numerose specie di mammiferi compreso l uomo, il normale riflesso della minzione è mediato principalmente da fibre afferenti Aδ che rispondono alla distensione vescicale (76). Le fibre C, che hanno una soglia meccanica elevata, sono in genere non responsive alla distensione vescicale e pertanto sono chiamate fibre C silenti, ma rispondono agli stimoli chimici, dolorosi o termici (44)(60). Centri Pontini Tra i centri sub encefalici coinvolti nel controllo della minzione (Fig. 1), i più importanti sono localizzati a livello pontino (6)(11). Questa zona del tegumento riceve vie afferenti dai collaterali spinotalamici (dal corno dorsale, lamine I e IV) per formare il riflesso spinopontospinale o «riflesso A» di Bradley (22). Due centri pontini sono stati descritti nei mammiferi (82). Il primo è localizzato nella parte mediale del tegumento dorsolaterale pontino, ed è pertanto chiamato regione M o Centro pontino della Minzione (Pontine Micturitional Center, PMC) (96). Il PMC si proietta alla colonna sacrale intermedio laterale, in cui sono localizzati il centro parasimpatico collegato ai motoneuroni vescicali e alla colonna sacrale intermedio ventrale. Il PMC è coinvolto nella fase minzionale. La proiezione eccitatoria del PMC ai motoneuroni vescicali è responsabile dell aumento della pressione intravescicale durante la minzione. Il rilasciamento dello sfintere uretrale striato durante la minzione è dovuto alla proiezione eccitatoria agli interneuroni inibitori nella commissura grigia dorsale del midollo. 10

11 Il secondo centro pontino, localizzato più ventralmente e più lateralmente nel tegumento pontino rispetto al PMC, è coinvolto nella raccolta delle urine durante la continenza. Durante la fase di riempimento, il Centro L o Centro di Raccolta Pontina (Pontine Storage Center, PSC) agisce tramite proiezione eccitatoria diretta allo sfintere uretrale nel nucleo di Onuf (70). Controllo Sovrapontino Diverse altre strutture centrali localizzate nel mesencefalo e nella corteccia cerebrale sono considerate essere coinvolte nel controllo della funzionalità delle basse vie urinarie. A livello mesencefalico, la sostanza grigia periacqueduttale (PAG) è considerata essere il principale centro coinvolto nel controllo della minzione. Si pensa che il PAG agisca come relais centrale integrato sensitivo motorio del riflesso della minzione, per via della ricezione di informazioni sensitive riguardanti il riempimento vescicale e la proiezione diretta al PMC (10). Nella regione anteriore, la struttura più documentata è la regione pre ottica dell ipotalamo, che si pensa abbia un ruolo nella fase di inizio della minzione attraverso proiezione diretta al PMC. Inoltre, il giro cingolato o anteriore, l amigdala, il nucleo della stria terminale ed i nuclei settali sono in grado se stimolati, si provocare la contrazione vescicale (11). La parte supero mediale e supero laterale del giro precentrale sembrano essere coinvolti nel controllo volontario del pavimento pelvico e nel ponzamento, rispettivamente. Infine, il ruolo esatto del cervelletto non è del tutto chiaro, ma sono stati proposti contributi sia afferenti che efferenti al riflesso della minzione (97). 11

12 Meccanismi Riflessi che Controllano la Minzione Riflessi della fase di riempimento La vescica agisce da reservoir a bassa pressione durante la raccolta delle urine grazie all effetto combinato della visco elasticità della parete vescicale e la quiescenza della via parasimpatica verso la vescica. La continenza durante il riempimento della vescica è rinforzata dall attivazione di una via spinale riflessa sacro toraco lombare intersegmentale, iniziata da fibre afferenti legate al recettore di tensione della vescica, che stimola le vie efferenti simpatiche, mediando così un inibizione dell attività vescicale ed una contrazione del collo vescicale e dell uretra prossimale. Allo stesso tempo, l attivazione dei motoneuroni pudendi durante il riempimento vescicale induce una contrazione dello sfintere striato dell uretra ed in generale di tutta la muscolatura del pavimento pelvico, che contribuiscono al mantenimento della continenza urinaria. Oltre a questi riflessi spinali di continenza, un centro sovraspinale per il riempimento localizzato nel ponte dorso laterale è coinvolto nei meccanismi di continenza attraverso vie discendenti che attivano i motoneuroni pudendi per aumentare la resistenza uretrale (Fig. 1). Riflessi della fase di svuotamento Quando il volume della vescica raggiunge un riempimento congruo, una attività afferente intensa che origina nei meccanocettori vescicale stimola il riflesso della minzione, costituito da vie riflesse spino bulbo spinali che attraversano il centro pontino della minzione. L attivazione del centro pontino della minzione induce una stimolazione delle vie parasimpatiche sacrali che portano alla contrazione vescicale, ed in secondo luogo una inibizione delle vie simpatiche e somatiche che rilasciano la via di efflusso uretrale e vescicale. Prima di raggiungere il centro pontino della minzione, stimoli afferenti dal midollo spinale passano attraverso un centro di relais integrato nella sostanza grigia periacqueduttale. 12

13 Tale centro agisce da interruttore on off attivato dagli stimoli afferenti derivati dai meccanocettori vescicali, e riceve inoltre stimoli eccitatori ed inibitori dalle aree cerebrali (Fig. 1). La minzione è facilitata inoltre da un riflesso uretro vescicale che origina da fibre afferenti uretrali stimolati dal flusso di urine in uretra, che amplifica le contrazioni vescicali. La soppressione dell attività dello sfintere uretrale striato durante la minzione è dovuta soprattutto alla proiezione diretta del centro pontino della minzione agli interneuroni inibitori sacrali nella commissura grigia dorsale, detta anche colonna intermedio mediale. Questi interneuroni inibitori, localizzati al livello della commissura grigia dorsale, a loro volta inibiscono i motoneuroni sfinterici nel nucleo di Onuf durante la minzione. 13

14 Evoluzione storica della terapia funzionale per la Disfunzione delle Basse Vie Urinarie Stimolazione del midollo spinale Fu Budge nel 1858 a scoprire il concetto di riflesso della minzione stimolando il sistema nervoso. Grazie ai progressi tecnologici messi a punto da Oersted nel 1820 e soprattutto da Faraday nel 1821, egli fu in grado di attivare le contrazioni vescicali usando la stimolazione elettrica nella regione sacrale del midollo spinale (103). Oltre un secolo più tardi nel 1972, Friedman (50) eseguì la stimolazione selettiva della vescica nel modello animale tramite l impianto di elettrodi bipolari nel midollo spinale. Le fibre pregangliari parasimpatiche che innervano il muscolo detrusore emergono dalla colonna ventro intermediale del midollo spinale, mentre le fibre efferenti somatiche che innervano lo sfintere uretrale provengono dal nucleo di Onuf (corno anteriore del 3^ e 4^ segmento sacrale). La diversa localizzazione di questi due gruppi di motoneuroni premise la stimolazione selettiva della vescica. Incoraggiato da questi risultati, Grimes (55) operò cinque pazienti con lesioni midollari impiantando due elettrodi bipolari a 2.5 mm di profondità a livello di S2. Quattro pazienti furono in grado di urinare tramite stimolazione. Il risultato clinico variava drasticamente secondo la posizione degli elettrodi (54). Inoltre, la bassa selettività della stimolazione rimane un importante problema di questa tecnica, che non riesce ad evitare sistematicamente la contrazione simultanea dello sfintere striato vescicale. Alcuni Autori stanno rivalutando questa tecnica abbandonata, poiché permette la stimolazione elettiva dei motoneuroni del muscolo detrusore, inducendo pertanto una minzione efficiente senza la necessità di eseguire una rizotomia posteriore (53)(126). 14

15 Stimolazione Intravescicale Nel 1878, Saxtorph introdusse il concetto di stimolazione diretta della parete vescicale (e le sue terminazioni nervose) per indurre la contrazione del detrusore ed attivare la minzione nei pazienti affetti da ritenzione urinaria (103). Nel 1954, tuttavia, McGuire notò che i risultati variavano in base alla posizione o al volume degli elettrodi, oltre che alle caratteristiche della stimolazione (103). Dal 1959, Boyce e Lathem (19) continuarono questi sforzi, come anche Bradley che disegnò un sistema di impianto usato inizialmente nel cane e poi nell uomo (21). Recentemente, Jiang e Linstrom (78) hanno mostrato che la stimolazione intravescicale potrebbe essere usata per attivare una vescica neurologica, in particolare nei pazienti con spina bifida. Stimolazione dei Nervi Pelvici Nel 1957, Ingersoll 74) eseguì la stimolazione unilaterale di un nervo pelvico. Tale tecnica, conosciuta con il nome di tecnica Burgele Ichim Demetrescu (81), è teoricamente possibile ed alcuni pazienti hanno tratto beneficio da questi impianti (minzione elettro stimolata). Tuttavia, la complessità nell approccio dei nervi pelvici e la loro fragilità rende questa tecnica molto difficile. Per alcuni autori, non risolve il problema della contrazione simultanea del muscolo detrusore e dello sfintere, a meno che non siano interrotti i nervi pudendi (7). Da menzionare anche gli sforzi di Hald nel 1967 che tentò di stimolare il detrusore selettivamente attraverso le fibre dei nervi pelvici (103). Stimolazione delle radici dei Nervi Sacrali Dal 1971, è stato dimostrato, prima nei primati e poi nell uomo, che la stimolazione diretta delle radici sacrali anteriori permette lo svuotamento vescicale. Gli elettrodi possono essere posizionati nello spazio extra o intradurale. Le stimolazioni elettriche potenti provocano la contrazione simultanea del detrusore e dello sfintere striato 15

16 dell uretra. Tuttavia, essendo esso costituito da muscolatura liscia, la contrazione del detrusore dura più a lungo della contrazione dello sfintere striato, che si rilascia in modo intermittente, permettendo il deflusso delle urine e proteggendo così il tratto urinario superiore. GB Brindley fu un pioniere nella tecnica dell aggiunta di una rizotomia posteriore, migliorando così la capacità vescicale e riducendone la iperreflessia. Questa rimane ancora l unica tecnica per restaurare la funzione di svuotamento vescicale nei pazienti con vescica neurologica, in particolare in soggetti affetti da lesioni complete del midollo spinale che non sono in grado di svuotare la vescica con metodi convenzionali (23)(24)(25)(26)(120)(121). Deafferentazione dei Nervi Sacrali Lo scopo di questo intervento è quello di sopprimere il riflesso vescico midollare, che è responsabile dell iperreflessia vescicale (o iperattività). Il principio della deafferentazione sacrale fu introdotto un secolo fa per ridurre la spasticità (35). Alcune fibre C sono responsabili del mantenimento di questo riflesso breve (vescico midollare) (128). La rizotomia posteriore può essere eseguita a livello del cono midollare (99), per via intradurale nella regione lombare (120)(121), e nella giunzione radicolo midollare (DREZotomia) (94)(113). Questo tipo di chirurgia demolitiva deve essere utilizzata soltanto nel caso di perdita completa della funzione sensitivo motoria. La termocoagulazione dei nervi sacrali nel forame, sezionando le fibre C termosensibili ma conservando le altre fibre sensitive e motorie, potrebbe rappresentare una alternativa meno invasiva per trattare l iperreflessia vescicale, ma dovrebbe essere ripetitiva (85). Recentemente sono state approvate alcune tecniche che prevedono la denervazione tramite l instillazione intravescicale di alcune specifice neurotossine per le fibre C (capsaicina, resiniferatoxina) (39)(48). 16

17 La Neuromodulazione Sacrale Nel 1981, Tanagho e Schmidt in California eseguirono per primi la puntura percutanea per stimolare la radice di S3 ottenendo come effetto l inibizione della contrazione detrusoriale(117). In questo modo fu coniato il termine neuromodulazione sacrale: una stimolazione elettrica delle radici sacrali causava una modificazione del comportamento patologico della vescica iperattiva. Essi osservarono non solo un miglioramento dell iperattività detrusoriale nei pazienti affetti da lesioni del midollo spinale, ma anche in caso di iperattività detrusoriale idiopatica. In caso di successo tale tecnica permette il trattamento conservativo di questi gravi casi di incontinenza urinaria che si associano ad un grave rischio potenziale per l apparato urinario alto. Nel 1997, la Food and Drug Administartion (FDA) ha approvato l utilizzo di questa tecnica nell incontinenza da urgenza, e dal 1999 nei casi di ritenzione cronica. Recentemente la tecnica si è dimostrata efficace in alcuni tipi di dolore pelvico ed incontinenza fecale. 17

18 Metodi e Tecniche per la stimolazione dei Nervi Sacrali Anatomia Sacrale (88)(90) Il sacro è normalmente composto da cinque vertebre modificate fuse tra di loro. E una massa ossea triangolare che si estende dalla colonna vertebrale inferiore e contiene I nervi sacrali e coccigei. Sacro Posteriore La cute nella regione sacrale è solitamente spessa, mentre il tessuto sottocutaneo varia in spessore secondo l habitus dell individuo, tendendo ad essere più sottile rispetto alle adiacenti regioni glutee e lombari. Localizzati in profondità sotto alla fascia superficiale vi sono due strati di tessuto connettivo fibroso (la fascia toraco lombare ed il tendine del gruppo muscolare erector spinae dei muscoli profondi del dorso). Ancora più in profondità vi sono alcune fibre muscolari del gruppo muscolare erector spinae e molte fibre della porzione inferiore dello strato muscolare multifidus. I gruppi muscolari a sinistra e a destra sono situati in un avallamento le cui pareti mediali sono formate dalla cresta sacrale mediana (processo spinoso) e dalla cresta sacrale laterale, rispettivamente. Lo spessore della massa tendineo muscolare è di circa due centimetri nella regione del secondo forame sacrale, un centimetro vicino al terzo forame, e 5 centimetri vicino al quarto forame. In profondità sotto alla massa muscolare vi è il periosteo che ricopre la superficie posteriore dell osso. I componenti dei legamenti sacro iliaci, sacro tuberosi e and sacro spinosi sono situati superiormente e lateralmente. La superficie dorsale del sacro è convessa ed irregolare, con rilievi e depressioni. Al centro vi è la cresta sacrale mediana, che consiste di tre o quattro tubercoli (processi spinosi rudimentari). Al polo inferiore, lo iato sacrale è causato dalla mancata fusione delle lamine della quinta vertebra sacrale. Lateralmente, la cresta sacrale poco a lato alle scanalature sacrali comprende una fila di quattro piccoli tubercoli che 18

19 rappresentano la fusione dei processi articolari. Ciò forma la porzione mediale dei forami posteriori. I forami laterali corrispondono alla fusione dei processi trasversi e sono il sito di inserzione del muscolo grande gluteo. I forami sacrali dorsali danno passaggio ai piccolo rami dorsali dei nervi sacrali spinali, che dal canale sacrale raggiungono i muscoli profondi dorsali. I forami sono coperti da una sottile membrane. Sulla porzione mediale dei forami si possono formare piccole proiezioni ossee che rappresentano punti di inserzione muscolare. Forami Sacrali I forami sacrali, visti posteriormente, diventano più piccoli dall alto verso il basso. Appaiono equidistanti dal piano verticale del centro. All interno dei forami sacrali vi è abbondante tessuto adiposo, particolarmente al livello del terzo e quarto forame intorno alle radici nervose. Ciascuna radice nervosa segue un decorso obliquo dall alto verso il basso e dall interno verso l esterno. Ciascuna radice nervosa contiene parti afferenti ed efferenti dei rami somatici e parasimpatici. Un ramo sottile di ciascuna radice sacrale raggiunge la superficie cutanea e fornisce il gluteo di sensibilità topografica. Un ramo arterioso foraminale è sempre presente, lateralmente alla radice nervosa ventrale, vicino al bordo inferolaterale di ciascun forame sacrale posteriore. Un plesso venoso si osserva generalmente vicino al centro. Il secondo forame è riempito quasi per metà dalla sua radice nervosa insieme al suo ganglio, che occlude parzialmente il forame. La terza e quarta radice nervosa occupa un porzione relativamente più piccola dei rispettivi forami. A livello dei forami sacrali si introduce l elettrodo per la neuromodulazione sacrale. A livello del terzo forame sacrale, l angolo di inserzione è di circa gradi rispetto alla superficie posteriore del sacro. 19

20 Sacro Anteriore La superficie ventrale è concava sul piano verticale. Vi sono quattro linee trasverse sulla superficie che rappresentano l originale divisione dell osso in cinque corpi vertebrali separate. Subito anteriore all osso sacrale sulla linea mediana vi è il periostio e la continuazione del legamento anteriore longitudinale. Il muscolo piriforme è attaccato alla superficie discendente dei forami anteriori. A questo livello sono inoltre presenti rami del nervo pelvico, componenti del plesso ipogastrico, e vasi sanguigni prima di raggiungere i visceri pelvici posteriori (retto e colon sigma inferiore). 20

21 Localizzazione del Forame Sacrale Reperi Anatomici Per localizzare la sede del forame S3, che rappresenta il forame elettivo per la neuromodulazione, i reperi ossei sono costituiti dalla spina iliaca postero superiore, la punta del coccige, e la linea centrale. Vi sono tre gruppi di reperi Incisura Sciatica Forame S3 Fig. 2: Punti di repere anatomici del forame S3 Il forame S3 si trova palpando il bordo superiore della fossetta sciatica maggiore, 2 cm lateralmente al sacro [thon, wju, 1991]. 21

22 Un altra tecnica (90) stima la sede del forame S3 a circa 2 cm dalla linea centrale, e 9 cm al di sopra della giunzione sacrococcigea in senso cefalico dalla punta del coccige, identificata da una protuberanza all apice del sacro (equidistante tra l apice del sacro ed il coccige). Tuttavia tale tecnica è a volte difficoltosa, specialmente nei pazienti obesi. La cresta sacrale, la regione dove il sacro raggiunge il piano orizzontale, corrisponde a S4. Da questo punto, la colonna sacrale curva verso il basso fino a S3, che si trova 2 cm al di sopra del repere di S4. Forame S3 S1 S2 S3 Fig. 3: Punti di repere radiologici del forame S3 22

23 Reperi Radiologici L uso della fluoroscopia è certamente l approccio migliore per il posizionamento rapido ed efficace degli elettrodi, specialmente nei pazienti in sovrappeso. Nonostante i forami sacrali possano non essere fluoroscopicamente visibili, i rapporti tra i reperi identificabili in fluoroscopia possono essere usati per dedurne la posizione. Sulle radiografie anteroposteriori della pelvi, la linea interrotta che attraversa la regione inferiore dell articolazione sacro iliaca corrisponde al forame S3. Nelle proiezioni laterali del sacro, il forame S3 corrisponde al punto di mezzo tra la base del sacro e la punta del coccige. PNE Test Il paziente viene posto in posizione prona con le anche flesse sulle cosce e le cosce sul bacino per favorire la superficializzazione del sacro. Si effettua poi un anestesia locale per infiltrare la cute ed il sottocutaneo e, con l ausilio dei reperi ossei, si individua il terzo forame sacrale e si posiziona a questo livello in ago elettrodo. Distinguiamo 2 diverse fasi: Fase 1 o fase acuta : si collega l ago elettrodo con un neuromodulatore esterno e si testano le risposte sensitivo motorie per verificare l integrità della radice sacrale e per determinare la sede migliore per l impianto. Fase 2 o fase sub cronica : prevede l applicazione di un elettrodo monopolare temporaneo che viene lasciato in situ per un periodo di 7 14 giorni per testare l efficacia clinica del trattamento. Materiale: Il materiale per eseguire il test comprende un ago, una derivazione, uno stimolatore, i cavi di interconnessione ed una piastra di terra. Un ago da 20 gauge a punta angolata è usato per ottenere l accesso al nervo sacrale. L ago di acciaio inossidabile presenta delle tacche di profondità lungo il suo decorso (9 o 12 cm) ed è isolato elettricamente lungo la parte centrale. Stimolando attraverso la punta non isolata dell ago, il medico può determinare la sede 23

24 corretta di stimolazione del nervo valutando le risposte motorie indotte dalla stimolazione. Le tipiche risposte S3 comprendono: contrazione dei muscoli elevatori dell ano, che provocano una contrazione a soffietto del perineo (approfondimento e spianamento del solco gluteo); flessione plantare dell alluce (e a volte di altre dita) per via della stimolazione del nervo sciatico, e parestesie nel retto, perineo, scroto o vagina. La stimolazione di S2 provoca: la rotazione dell arto inferiore o dell anca, la flessione plantare dell intero piede, la contrazione del polpaccio, la contrazione del pavimento pelvico superficiale, ed una sensazione di tensione nella regione genitale e nell arto inferiore. La stimolazione di S4 provoca l attivazione dei muscoli elevatori dell ano posteriori, nessuna risposta motoria degli arti inferiori, ed una sensazione di tensione soltanto nel retto. Rimosso il mandrino dell agoelettrodo, si introduce un elettrodo temporaneo monopolare, costituito da 11 filamenti avvolti a spirale e ricoperti da un fluoro polimero. Esso viene quindi collegato con uno screener esterno, che effettuerà la stimolazione durante tutto il periodo del test. 24

25 Impianto del Neurostimolatore La tecnica originale per l impianto di un neuromodulatore sacrale a lungo termine fu descritta da Schmidt et al. (105). Materiale per l impianto: Si utilizza uno specifico neurostimolatore (InterStim1, MEDTRONIC) connesso con un elettrodo definitivo quadripolare che permette una zona di stimolazione più ampia rispetto all elettrodo monopolare utilizzato nel test di prova. I parametri di stimolazione sono generalmente i seguenti: frequenza da 10 a 21 (Hz) larghezza dell impulso di 210 microsecondi. L ampiezza viene regolata in base alla risposta individuale del paziente Chirurgia Minimamente Invasiva: Mentre in passato il posizionamento dell elettrodo quadripolare per NMS veniva effettuato con tecnica chirurgica, del tutto recentemente Spinelli et al. 115) hanno descritto una tecnica percutanea per il posizionamento degli elettrodi che può essere effettuata in anestesia locale con il paziente sveglio e collaborativi durante l atto chirurgico. Stimolazione Monolaterale o Bilaterale? Dai tempi della tecnica originale descritta da Tanagho e Schmidt, lʹelettrodo monolaterale nel forame sacrale ha rappresentato il gold standard nella neuromodulazione sacrale (125). Infatti, la neuromodulazione sacrale bilaterale non è risultata superiore alla monolaterale (100). In rari casi, la neuromodulazione sacrale cronica bilaterale si rende necessaria (69) in particolare nei casi in cui la valutazione nervosa percutanea monolaterale fallisce (100). Pare che la stimolazione bilaterale non incrementi la risposta eccitatoria, ma aumenta l inibizione della vescica ad un intensità di stimolazione inferiore. Alcuni autori hanno riportato successi con la stimolazione bilaterale, ma il rischio di complicazioni è aumentato (69) e la vita dell apparecchio si riduce significativamente. 25

26 Applicazione Clinica della Neuromodulazione sacrale Indicazioni La neuromodulazione dei nervi sacrali rappresenta una opzione terapeutica per la disfunzione minzionale in pazienti che non rispondono alle comuni terapie non invasive ed in cui si sospetti un disturbo della coordinazione riflessa tra vescica, sfintere e pavimento pelvico. Il razionale per l uso delle tecniche di stimolazione elettrica è che tale stimolazione riporta il meccanismo di controllo neurologico ad uno status maggiormente funzionale. Le indicazioni codificate all uso di questa metodica sono la vescica iperattiva (Overactive bladder OAB) asciutta o bagnata, la ritenzione urinaria non ostruttiva ed il dolore pelvico cronico. La OAB è una condizione caratterizzata da urgenza, con o senza incontinenza da urgenza, in genere associata ad un incremento della frequenza minzionale diurna e notturna, in assenza di fattori locali o metabolici che possano causare i sintomi (3). Altre indicazioni proposte comprendono la sindrome di Fowler, una condizione caratterizzata da acne, irsutismo, policistosi ovarica e ritenzione urinaria non ostruttiva, e la sindrome da dolore pelvico cronico. Quest ultima condizione è caratterizzata dalla presenza di dolore pelvico, persistente o episodico ricorrente, associato a sintomi suggestivi di una disfunzione del tratto urinario inferiore, in particolare urgenza e frequenza, ma anche a disturbi della sfera sessuale, del tratto intestinale o dell apparato ginecologico, in assenza di infezioni o altre patologie evidenti (3). Il dolore pelvico cronico è definito dalla presenza di dolore da almeno 6 mesi, non correlato ad una causa o eziologia identificabile (98). Nei pazienti affetti da dolore pelvico cronico la neuromodulazione sacrale può essere indicata quando i sintomi sono refrattari alla farmacoterapia convenzionale, dopo l esclusione di patologie locali evidenti. Valutazione Prima dell impianto di un apparecchio neuromodulante, ciascun paziente deve essere sottoposto ad accertamenti per confermare la pertinenza dell indicazione, escludere eventuali controindicazioni ed ottenere indici basali. Gli accertamenti devono comprendere: 26

27 una attenta anamnesi con particolare attenzione ai farmaci che possano influenzare la funzione vescicale; l esame obiettivo uroginecologico per esclude patologie associate ed un esame neurologico basale per valutare eventuali patologie neurologiche associate la citologia urinaria e la cistoscopia sono si aiuto per escludere una patologia neoplastica l urinocoltura per escludere patologie infettive urinarie. una RMN del midollo spinale in toto per lo screening delle malattie neurologiche quali la sclerosi multipla, neoplasie, siringomelia, lipoma, ecc. uno studio urodinamico per valutare la funzione della vescica e dello sfintere. Per la valutazione del paziente incontinente, si richiede la compilazione per 3 giorni di un diario minzionale, che registri il numero di episodi in incontinenza e le minzioni in un dato lasso di tempo, ed il numero di assorbenti usati nelle 24 ore. Alcuni autori raccomandano anche di quantificare le urine perse durante il test dl pannolino (9). La valutazione della severità dei sintomi del paziente può essere registrata con uno questionario validato per la incontinenza urinaria come il Urogital Distress Inventory, il Bristol Female Lower Urinary Tract Symptoms o il Incontinence Impact Questionnaire (74)(75)(111)(127). Molti questionari, come il Short form 36 (SF 36) ed il Beck Depression Inventory (BDI), possono essere adoperati per valutare le ripercussioni dell incontinenza sulla qualità di vita (123). Nella valutazione della ritenzione urinaria, i parametri di valutazione primaria dovrebbero essere volume minzionale medio, il numero di cateterismi nelle 24 ore e, soprattutto il valore del residuo post minzionale (9). Nelle sindromi di dolore vescicale, il parametro di risposta primario idealmente dovrebbe essere basato su uno strumento validato per la valutazione del dolore, quale il VAS. 27

28 Risultati della Neuromodulazione sacrale Incontinenza da Urgenza In un trial multicentrico randomizzato controllato, Schmidt et al. (104) hanno osservato fino a sei mesi 34 pazienti sottoposti ad impianto di stimolatore dei nervi sacrali. Circa tre quarti dei pazienti hanno mostrato una risposta clinicamente significativa con una riduzione del 50% nella frequenza degli episodi di incontinenza. Era presente un miglioramento dalla media basale da 9.7 perdite al giorno a 2.6 al giorno dopo 6 mesi trattamento. L efficacia era definita da un effetto clinico di una riduzione maggiore del 50% nei sintomi. A 18 mesi, 84% ha avuto un successo clinico nell eliminare gli episodi di perdite severe, 76% hanno ottenuto l eliminazione o la riduzione (del 50%) del numero di assorbenti ed il 47% erano completamente asciutti. In contrasto, i pazienti nel gruppo di controllo hanno ottenuto nessun miglioramento o un peggioramento dei sintomi. Risultati simili sono stati riportati in un trial randomizzato controllato (124) con una riduzione significativa degli episodi di perdita (miglioramento del 88%) e dell uso di assorbenti (miglioramento del 90%) rispetto al basale. Infine, il 56% dei pazienti erano completamente asciutti. Un altro studio prospettico randomizzato multicentrico (65) ha mostrato una riduzione significativa nel numero delle minzioni quotidiane da 16.9 a 9.3 dopo 6 mesi di osservazione, ed il 56% dei pazienti ha mostrato una riduzione del 50% o più nel numero di minzioni. Alcuni studi di serie di casi riportano la variazione nel numero medio di episodi di incontinenza post impianto rispetto al basale, e a 30 mesi la frequenza giornaliera di episodi di perdita si erano significativamente ridotti da 10.9 a 4.2 (16). I risultati dal registro nazionale Italiano (114) mostrano una riduzione negli episodi medi di incontinenza da 5.4 a 1.1 a 12 mesi di osservazione. Risultati simili sono stati ottenuti con una riduzione degli episodi di perdita da 6.4 a 2.0 al giorno a 24 mesi in una serie di 44 pazienti (1). La riduzione nell uso di assorbenti (riduzione media da 4.8 a 2.2 assorbenti) è risultata statisticamente significativa in alcuni studi (13)(17)(125). In uno studio multicentrico (77), il numero di assorbenti usati giornalmente si è ridotta significativamente da 7.1 a 3.8 al giorno 28

29 (p < ): 33% dei pazienti erano asciutti e 28% ha avuto un miglioramento maggiore del 50% nel consumo di assorbenti. Almeno il 61% dei pazienti ha risultati buoni o eccellenti. In generale, alla valutazione urodinamica, la capacità vescicale risulta incrementare statisticamente dai valori basali (69)(125). Il volume minzionale è stato anche osservato aumentare (57)(69). Nel caso di incontinenza da urgenza, le misure obiettive riportate nella letteratura non sono adattate alla valutazione del numero di episodi minzionali, mentre la pollachiuria è il principale sintomo che modifica la qualità di vita. Ritenzione urinaria cronica In un trial multicentrico randomizzato controllato, Grunewald et al. (58) hanno osservato che il 69% dei pazienti con ritenzione urinaria idiopatica cronica ha ottenuto la minzione completa senza cateterizzazione (versus 9% senza stimolazione). Il numero di cateterizzazioni si è ridotto > 50% nel 83% dei pazienti (versus 9% senza stimolazione elettrica). Un altro studio prospettico, randomizzato multicentrico (79) ha valutato l efficacia della neuromodulazione sacrale in pazienti con ritenzione urinaria cronica non ostruttiva. Rispetto al gruppo di controllo, i pazienti impiantati avevano riduzioni statisticamente e clinicamente significative nel volume del catetere per cateterismo. Il 69% dei pazienti ha eliminato il cateterismo dopo 6 mesi e il 14% dei pazienti ha avuto una riduzione del 50% o più volume del catetere per cateterismo. L 83% dei pazienti ha ottenuto risultati positivi a 6 e 18 mesi rispetto a 9% nel gruppo di controllo. In uno studio di casi, Elabbady et al. (43) hanno riportato un aumento percentuale significativo nel volume minzionale da 15% a 71% in sette pazienti. Grunewald et al. (57) e Hohenfellner et al. (69) hanno riportato aumenti significativi nel volume minzionale (490 e 334 ml rispettivamente). Riduzioni dei volumi residui medi di 455 e 334 ml rispettivamente sono stati osservati dagli stessi autori. Per Spinelli et al. (114) la stimolazione può ridurre il volume residuo medio da 227 a 108 ml; nella loro serie, il 50% dei pazienti ha interrotto i cateterismi ed il 13% li eseguiva soltanto una volta al giorno. In altri studi, la capacità 29

30 vescicale non è risultata variare significativamente dal basale rispetto al post impianto (43)(69)(109). I tassi di successo riportati variano dal 52% (119) al 82% (57) ma non vi è consenso riguardo alla definizione del successo. Dolore Nonostante sia frequente, la sindrome del dolore pelvico cronico probabilmente riceve poca attenzione da parte dei clinici. Si tratta di una sfida diagnostica e terapeutica ed è spesso legata a disturbi psicologici e psicosomatici. Teoricamente, l infiammazione neurogenica è responsabile del dolore neurogenico, come in una sindrome di dolore regionale complesso (8). I traumi possono anche indurre dolore (fratture, danno nervoso). Rispetto alla stimolazione della colonna dorsale o dei nervi periferici, alcuni autori propongono la stimolazione dei nervi sacrali per il trattamento della sindrome del dolore pelvico cronico. Ad oggi, pochi risultati sono stati riportati per questa tecnica ma sembra attuabile. Aboseif et al. (1) hanno analizzato un gruppo di 41 pazienti con dolore pelvico cronico associato ad altri sintomi minzionali: la stimolazione ha ridotto la severità del dolore da 5.8 a 3.7 sulla loro scala. Efficacia a lungo termine I risultati sembrano essere stabili nel tempo. Alcuni autori (16) riportano una riduzione del beneficio a 5 anni. Tuttavia, gli studi lungo termine mancano e fino ad ora, non vi sono stati studi con gruppi di controllo. In uno studio multicentrico prospettico, Siegel el al. 112) dimostrano che dopo tre anni, il 56% di 41 pazienti con incontinenza da urgenza hanno mostrato una riduzione di oltre il 50% degli episodi giornalieri di perdita e con il 32% dei pazienti completamente asciutti. Dopo due anni, il 34% dei pazienti con urgenza frequenza ha mostrato una riduzione di oltre il 50% nelle minzioni giornaliere, compreso 21% dei pazienti che ha ottenuto un normale range frequenza minzionale. Dopo 1.5 anni, il 70% dei 42 pazienti con ritenzione urinaria ha mostrato una riduzione di oltre il 50% nel volume del 30

31 volume urinato per cateterismo, compreso un 58% dei pazienti che hanno eliminato l uso del cateterismo. Risultati nella Vescica Neurologica Le prime pubblicazioni hanno mostrato un miglioramento dell iperattività vescicale nei pazienti con lesioni del midollo spinale (49)(117). Bosch e Groen (14) hanno mostrato che il trattamento dell incontinenza da urgenza refrattaria con la stimolazione cronica del nervo S3 era praticabile in pazienti selezionati affetti da sclerosi multipla. Il fatto che non si verifica alcuna variazione irreversibile alla vescica o ai nervi è un vantaggio di questa opzione terapeutica rispetto ad alternative più demolitive. Tuttavia, l evoluzione imprevedibile della malattia ed in particolare le alterazioni cognitive sono controindicazioni nel caso di evoluzione rapida. In una serie di casi, Chartier Kastler et al. (32) hanno descritto 9 donne con malattie spinali (compreso la mielite vascolare, la sclerosi multipla e lesioni traumatiche del midollo spinale) sottoposte a neuromodulazione. Tutti i pazienti ha riportato un miglioramento del 75% nella scala visiva analogica all ultima osservazione (osservazione media 43 mesi). In un altra serie di casi, Hohenfellner et al. (68) hanno valutato pazienti con vescica neurologica (lesioni midollari complete o incomplete, reazioni neuronali infiammatorie, borreliosi, erniazione di disco lombare). Pazienti con minore probabilità di beneficiare dalla procedura erano coloro con lesioni midollari complete o quasi complete, ma le lesioni spinali incomplete sembravano essere una potenziale indicazione (17)(68). Fattori Predittivi nella Neuromodulazione sacrale La valutazione percutanea dei nervi permette una identificazione accurata di candidati adeguati (5). Generalmente, gli autori considerano un miglioramento di più del 50% nei parametri minzionali per l impianto definitivo e la PNE è positiva nel 40% dei pazienti con eziologie neurologiche e idiopatiche (101). D altra parte, una PNE negativa non prevedeva 31