Demenze secondarie e Demenze rare

Transcript

1 Demenze secondarie e Demenze rare Orso Bugiani Lamezia 2015 con l aiuto di Marjo S. van der Knaap, Marianna Bugiani, Davide Pareyson, Jim Powers, e Internet

2 Demenze Classificazione in base alla struttura e/o alla sequenza dei sintomi Degenerative, primarie e associate Primarie, discendenti. Il deterioramento cognitivo e/o comportamentale costituisce il sintomo che predomina nel quadro clinico fin dall esordio, e precede la comparsa dei sintomi motori Associate, ascendenti. Sequenza inversa: la disfunzione progressiva dei meccanismi posturali precede il deterioramento cognitivo Non degenerative: secondarie a malattia Vascolare, infiammatoria, immunomediata, metabolica, etc. Miste: la demenza è l effetto cumulativo di due o più malattie Alzheimer, encefalopatia multiinfartuale con/senza leucoaraiosi, idrocefalo etc

3 Demenze, classificazione (Bugiani e Marcon, 2004) Primarie Alzheimer, Frontotemporale, a corpi di Lewy, Leucodistrofie tardive, da Prioni Associate Parkinson, Huntington, Corticobasale, PSP, da Prioni, Alzheimer, Frontotemporale Secondarie Miste Encefalopatia multiinfartuale, Encefaliti e malattie immunomediate, Encefalopatie tossiche/carenziali/endocrine, Encefalopatia postraumatica, Tumori, Idrocefalo, Encefalopatia metabolica Alzheimer e Encefalopatia multiinfartuale, etc.

4 (Schuster et al 2009)

5 Caso # 1 F 79 Es. neuropsicologico: deficit mnesico selettivo. Da due anni, vescica iperattiva con incontinenza occasionale. Da un anno è insicura nel camminare per equilibrio precario, gambe legnose, e testa vuota. RM lieve idrocefalo, leucoaraiosi. CSF stroke volume 120 μl/sec e 190 dopo 1 anno (vn 40-70). Tilt-test: ipotensione ortostatica tardiva. DatScan normale.

6 Evans Ratio (ER): maximal ventricular width divided by the largest biparietal distance. ER > 0.30 = hydrocephalus.

7

8 PET/MRI fusion parametric images of quantitative 11C-raclopride BP in an inph patient before and after shunting. Teiji Nakayama et al. J Nucl Med 2007;48: (c) Copyright 2014 SNMMI; all rights reserved

9

10

11 Caso # 2 M 78 Sempre più confuso da tre anni, ma soggettivamente migliora molto da sdraiato. NPS: lieve calo in tutti i domini cognitivi. Flutter atriale in coronaropatico già rivascolarizzato per via percutanea e portatore di PM definitivo, ipertensione, ipertrofia prostatica. Terapie sintomatiche. Ipotensione ortostatica precoce e tardiva con iperreflessia senocarotidea. RM encefalopatia multiinfartuale, leucoaraiosi.

12 Amenza (Cap. VII Trattato delle Malattie mentali 1905 di E. Tanzi) "Si chiama amenza (Meynert) [ ] una psicosi acuta, non sempre afebbrile, di varia origine, caratterizzata da una specie di atassia mentale, che sconvolge i processi della percezione e dell'ideazione*, e [ ] può sospenderli totalmente fino all'incoscienza. [...] Le cause [ ] risalgono a perturbazioni organiche talvolta gravi ed evidenti, talvolta lievi ed oscure, in ogni modo assai diverse per natura e per sede [ ]. Questa pluralità d'origini [suggerisce] che l'amenza non sia una malattia a sé, ma una sindrome [ ]. I diversi disturbi somatici [ ] ne provocano lo scoppio [ ] perché convergono in un'azione comune, che si esercita di preferenza sulle funzioni percettive ed associative del cervello [ ]. *I sintomi che Tanzi elenca e descrive sono "il disorientamento di luogo e di tempo, di persone e di cose", le allucinazioni, la "decomposizione delle parole", l'agitazione o il suo opposto, il delirio, i disturbi del sonno e della temperatura corporea.

13 Encefalopatia metabolica secondaria dell anziano Fisiopatologia: meno riserva metabolica e funzionale rispetto al giovane per perdita dell autoregolazione del circolo cerebrale più permeabilità della barriera ematoencefalica minor rendimento della catena respiratoria meno sinapsi Sintomi confusione (amenza, delirium), coma Cause ipossia, ipossiemia, oligoemia, da carenza di substrato comorbilità tossica/infettiva/carenziale/disendocrina/autoimmune iperosmolarità plasmatica/liquorale Conseguenze più neurodegenerazione

14 Leukoaraiosis

15

16 W. Scholz 1952

17 HCHwA, Bugiani et al 2010

18 Smith et al 2002 CADASIL Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy Headache, stroke, and cognitive decline. Onset in the 40s Heterozygous mutations in NOTCH3 (19p13.12). NOTCH3 is a transmembrane protein that activates transcription factors

19 CARASIL Cerebral Autonomic Recessive Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy Alopecia, spondilosis, spasticity and finally dementia Onset in the 40s Mutations in HTRA1 (10q26.3), which prevent regulation of TGF-β, particularly at the level of small vessels Hara et al 2009

20 Sundal et al 2012

21

22 Caso # 3 Donna forse senza familiarità di demenza o disturbi del comportamento. Età 34. Esordio di impulsività, comportamento infantile, aggressività, bulimia. Licenziata per mancanza di rendimento. 41. Ricovero in RSA. Peso +15 kg. Ingestibile senza neurolettici. 45. Epilessia GM. 46. Diventa mutacica e inerte. Muore.

23 (Mascalchi et al 2006)

24 MAPT P301S (Bugiani et al 1999) 40X Myelin Cholesterol esters

25 MAPT P301S (Bugiani et al 1999) 40X Myelin Cholesterol esters

26 FTLD, Ptau+ glial inclusions plaquelike coiled globular tufted

27 Klüver Barrera

28 H. Spatz (1952) La maladie de Pick

29 Toluidine SMI31 Axon swellings Neurofilaments

30 NIFID Neuronal Intermediate Filament Inclusion Disease FTD MND FTD-MND Cairns et al, 2003, 2004 AJNR 2006

31 Klüver Barrera

32 Leukoencephalopathy with neuroaxonal spheroids and pigmented glia (ALSP, CSF1R mutations) and Nasu-Hakola disease (NHD, TREM2 & TYROPB mutations)

33 CSF1R Colony Stimulating Factor 1 Receptor Cell-membrane protein encoded by CSF1R (5q32). Function Receptor for a cytokine that controls the production, differentiation, and activity of macrophages. Clinical role. Mutations associated with chronic myelomonocytic leukemia type M4 acute myeloblastic leukemia (mammary gland carcinogenesis) leukoencephalopathy with neuroaxonal spheroids and pigmented glia.

34 severe ALSP (FLAIR) mild ALSP (T2-wi) Leukoencephalopathy with neuroaxonal spheroids and pigmented glia (ALSP)

35 FTLD Age

36 Leukoencephalopathy with neuroaxonal spheroids and pigmented glia (ALSP, CSF1R) Normal ALSP

37 Nasu-Hakola

38 NHD Nasu-Hakola (PLOSL, osteodisplasia lipomembranosa policistica con leucoencefalopatia sclerosante) Clinica < 1/1,000,000 (più in Finlandia e Giappone) Decorso Stadio latente: infanzia normale S. osseo: esordio a aa con dolori a polsi/mani, caviglie/piedi, poi fratture su aree policistiche S. neurologico precoce: sindrome frontale S. neurologico avanzato: demenza, epilessia GM Diagnosi Cisti nelle ossa lunghe, declino comportamentale e cognitivo, leucodistrofia, calcificazioni nei nuclei della base. Biologia Trasmissione autosomica recessiva Mutazioni di TYROPB (DAP-12), TYRO protein tyrosine kinase-binding protein, Ch 19 TREM2 triggering receptor expressed on myeloid cells 2, Ch 6 Funzione delle proteine Parte di un complesso di segnalazione implicato in regolazione delle risposte immunitarie, differenziazione di cellule dendritiche e osteoblasti, attività fagocitica della microglia.

39 ??? PSG FDG-Pet Caso # 4 F 72 70: Eminegligenza spaziale sn 72: Sindrome di Balint Familiarità: padre e due sorelle

40 Sindrome di Balint Per lesione bilaterale della corteccia a cavallo fra lobo parietale e lobo occipitale Quattro sintomi Aprassia dello sguardo: il pz non riesce a fare i movimenti degli occhi necessari per seguire un bersaglio che si muove Atassia ottica o visuo-motoria: marcata imprecisione o impossibilità di prendere oggetti che si trovano nel suo campo visivo Deficit dell attenzione: il pz non fa attenzione a oggetti che non sono quello che sta fissando o che si trovano nella metà sinistra del campo visivo Deficit di valutazione delle distanze: il pz non sa dire quale fra due oggetti sia il più vicino oppure non sa valutare la distanza fra due oggetti

41 MRI leukodystrophy patterns vs. normal normal

42 Neuroimaging & the diagnosis of a leukodystrophy: MR imaging pattern recognition diffuse (confluent, bilateral and symmetric) vs. multifocal signal abnormalities distribution: deep and/or subcortical white matter anterior/posterior vs. lobe predominance ± corpus callosum, ± internal/external capsulae ± brainstem/cerebellar/spinal cord white matter cavitations (vacuolization, cysts) disturbance of myelination as predominant finding gray matter involvement (brainstem, basal nuclei), cortical dysplasia cortical/subcortical atrophy calcifications contrast enhancement (M. Bugiani 2015, modified from M. van der Knaap 1999)

43 (Ahmed et al 2014)

44 MLD & Krabbe

45 MLD KRABBE

46 Metachromatic Leukodystrophy Normal T2-wi MLD T2-wi

47 MLD Klüver-PAS

48 MLD Pas Toluidina acida

49 MLD nerve toluidine

50 Globoid cell leukodystrophy (Krabbe disease) Klüver

51 Globoid cell leukodystrophy, infantile Autosomal recessive, 14q24.3 q32.1 GALC, galactocerebroside β galactosidase Three subtypes: (early and late) infantile, juvenile, adolescent-adult Ethnic mutations Fairly good genotype-phenotype correlations (e.g., homozygous deletion = infantile)

52 GCL Pas

53 GCL Klüver-PAS

54 Adult-onset Krabbe disease

55 GCLD (Krabbe) and MLD Incidence 1/100,000 Forms: infantile, juvenile, adult (1/1,000,000) Mutations, autosomal recessive GALC (14q31) Protein galactosylceramidase Load galactosylceramide psychosine WM involvement periventricular hemispheric posterior cerebellar pyramidal tracts in adult form Incidence 1/100,000 Forms: late infantile, juvenile, adult (1/500,000) Mutations, autosomal recessive ARSA (22q13.33) Protein arylsulfatase A Load sulphatide WM involvement frontal periventricular

56 APBD Adult Polyglucosan Body Disease (Malattia di Andersen) Esordio a 40 anni, morte a 70 Sintomi vescica iperattiva paraparesi spastica parestesie, atassia sensoriale deficit di attenzione e memoria, demenza Trasmissione autosomica recessiva Mutazioni di GBE (3p12.2) Glycogen binding enzyme

57 Alexander cases reported - GFAP 17q21 - Glial fibrillary acidic protein - Forms: infantile, juvenile, adult

58 Normal Alexander disease

59 H&E

60 H&E GFAP αb-crystallin (hsp27)

61 Alexander, infantile

62 H&E

63 Alexander, adult (Pareyson et al 2008)

64 VWM cases up to Autosomal recessive - EIF2B 1-5 (ch 1,2,3,12,14) - Proteins involved in protein biosynthesis - Prenatal to adult

65 Vanishing White Matter (and eif2b-related leukoencephalopathies) Age (y) Prenata l glia ovary, lens liver/spleen pancreas/kidney Cre e Fatal infantile glia VWM Ovario-LD Dementia glia 5-6 > 25 glia ovary glia spasticity epilepsy bulbar + RF microcephaly artrogriposis microcephaly epilepsy bulbar + RF ataxia spasticity (epilepsy) mental retard asymtomatic ± ataxia ± spasticity ± dementia dementia psychiatric dis ± ataxia ± spasticity no myelination WM oedema atrophy pallidum-thalami leuko WM oedema diffuse cavitat basal nn - thal leuko diffuse cavitat leuko anterior cavitat leuko anterior cavitat atrophy % G200V/P291S R195H % R113H-E213G % R113H

66 Vanishing White Matter H&E / Luxol fast blue

67 White matter, H&E, normal and VWM

68 childhood-onset VWM adult-onset VWM T2-wi Vanishing White Matter FLAIR normal control T2-wi T2-wi FLAIR FLAIR (end stage)

69 VWM, adult form, natural history (Labauge at al, 2009) Inclusion criteria pathogenic mutation age > 16 yrs 16 pts from 14 families Male/female 3/13 Mean age at onset 31.1 yrs (range 16-62) Follow-up 11.2 (2-22) yrs Mutations in families EIF2B5 (79% p.arg113his) in 13 EIF2B2 (p.glu213gly) in 1 1 pt asymptomatic Symptoms at onset neurologic, motor (n=11) psychiatric, frontal (n=2) ovarian failure (n=2) Onset precipitated by minor head trauma, delivery, stress 2 pts died during the follow-up 14 survivors 63% cognitive decline 79% motor decline MRI : cerebral atrophy, cystic leukoencephalopathy (81%), T 2 w hyperintensities in corpus callosum (69%) and cerebellum (38%)

70 X-linked AdrenoLeukoDystrophy Normal X-ALD

71 X-ALD - X-ALD, cerebral - AMN, adrenomyeloneuropathy - 1/20,000, recessive, X-linked - Early and very severe in hemizygous males, Late and slowly progressing in heterozygous females - >1200 mutations in ABCD1 (xq28) - ALDP, a protein carrying very long chain fatty acids thru peroxisomal membrane

72 Phenotype Total ALD (%) Onset (y) Symptoms / signs Asymptomatic (normal MRI) Increasing 0 - > Misdiagnosed as Asymptomatic (abnormal MRI) Increasing 2 - >10 -- (normal cognition) Other WM disorders Addison only (normal MRI) >10 Primary adrenocortical insufficiency Other causes of Addison Addison only (abnormal MRI) >10 Primary adrenocortical insufficiency Other causes of Addison Cerebral, mild Behaviour changes, school failure, dementia, audiovisual Cerebral, severe adulthood Dementia, psychosis, paralysis, bulbar palsy, loss of vision, epilepsy Pure AMN (sd 9) Paraparesis, sphincter and sensory disturbances, incoordination, pain, impotence Cerebral AMN (sd 9) Pure AMN + dementia, behavioural disturbances, psychosis, epilepsy, aphasia, visual loss, bulbar palsy Cerebellar 2-3 Childhood adolescence Ataxia, brain stem disfunction Asymptomatic heterozygous 50 (est.) Any age Symptomatic heterozygous 50 (est.) Usually > 30 Paraparesis, sphincter and sensory disturbances, pain, incoordination, fatigue ADHD, autism, Asperger Other degenerative diseases, tumors, epilepsy, psychiatric MS, progressive spastic paraparesis, ALS Other dementias or degenerative diseases, tumor, psychiatric, cerebrovascular, drug abuse, alcoholism OPCA MS, spastic paraparesis, peripheral neuropathy

73 X-ALD: MRI and Tractography T2-wi T1-wi with contrast normal

74 X-ALD: advancing demyelinating edge

75 Oil red O Addison-Schilder, Bugiani & Balestreri 1971 Woelcke-Heidenhain Nissl

76 AMN Adrenomyeloneuropathy Magnetization transfer

77 Adult-onset autosomal dominant leukodystrophy with autonomic symptoms (ADLD) - Autosomal dominant (31 families worldwide, 5 in Italy) - LMNB1, LMNB1 lamin B1, a protein related to the nuclear lamina, acting on nuclear stability, chromatin structure, gene expression - LMNB1 duplications. Onset: 4th-6th decade - Symptoms - Orthostatic hypotension, bladder/bowel/erectile dysfuncion - Ataxia, spasticity

78 Adult-onset autosomal dominant leukodystrophy with autonomic symptoms (ADLD) Normal ADL D

79 Adult-onset autosomal dominant leukodystrophy with autonomic symptoms (LMNB1) H&E

80 LBSL Leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and lactate elevation - Autosomal recessive, 3p DARS2, mitochondrial aspartyl-trna syntase - Ataxia, spasticity - Subtypes: infantile, juvenile, adult - High lactate levels

81 LBSL, leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and high lactate (Scheper et al 2006)

82 CLCN2-related leukoencephalopathy - Autosomal recessive - Mutations in CLCN2 (3q27.1) encoding CIC-2, a chloride channel for brain ion and water homeostasis - Idiopathic generalized epilepsy - Leukoencephalopathy with ataxia

83 diffusion-wi Apparent Diffusion CLCN2-related leukoencephalopathy T2-wi

84 Leukodystrophies presenting in adulthood (Ahmed et al 2014) X-ALD, AMN CADASIL, CARASIL Krabbe Metachromatic Leukodystrophy Leukoencephalopathy w/ spheroids Adult polyglucosan body disease Alexander ADLD w/ autonomic symptoms VWM LBSL w/ lactate elevation Nasu-Hakola CLCN2-related leukoencephalopathy* Cerebrotendineous Xanthomatosis Mitochondrial disorders GM2-gangliosidosis Megalencephalic leukoenc w/ cysts MTHFR deficiency α-mannosidosis Mucolipidosis type IV Adult sialidosis Organic acidurias (Canavan etc.) Pelizaeus-Merzbacher Recessive hypomyelinating disease Cockayne syndrome

85 Adult-onset leukodystrophies (Salsano & Pareyson 2015) Age at onset >20 Main symptoms Spasticity, ataxia Extrapyramidal signs Behavioral/cognitive decline Autonomic failure Other Hypotonia/Paresthesias Headache Amenorrhoea Prevalence 5/100,000 Diagnosis MRI, DNA, Nerve Differential vs. Vascular Inflammatory Tumoral No therapy Prognosis Relentless progression

86