L ipertrofia prostatica benigna (BPH) rappresenta una delle più frequenti

Transcript

1 Analisi critica della letteratura: i fitoterapici nel trattamento dell IPB Giacomo Novara Dipartimento di Urologia e Scienze Chirurgiche Clinica Urologica Università di Padova L ipertrofia prostatica benigna (BPH) rappresenta una delle più frequenti cause di disturbi minzionali a carico del basso apparato urinario (LUTS) negli uomini. Il trattamento farmacologico di LUTS non complicati è generalmente costituito da farmaci quali gli alfa-litici, gli inibitori dell enzima 5-alfa reduttasi o la loro associazione. Entrambe le categorie di farmaci sono efficaci nel migliorare i sintomi e gli inibitori della 5-alfa reduttasi e sono inoltre in grado di ridurre il rischio di progressione. Questi farmaci si associano spesso alla comparsa di significativi effetti collaterali (quali ipotensione posturale ed alterazioni nell eiaculazione per gli alfa-litici e disfunzione erettile per gli inibitori della 5-alfa reduttasi) frequentemente responsabili della sospensione volontaria del trattamento. Tra tutti quelli annoverati, gli effetti sulla funzionalità sessuale sono di particolare interesse e rilievo poiché impattano in modo significativo sulla qualità di vita dei pazienti e vanno spesso ad aggravare la presenza di una preesistente disfunzione sessuale, frequentemente riscontrata negli uomini affetti da LUTS. Sia in Europa che negli Stati Uniti circa il 17% dei pazienti affetti da LUTS assume anche farmaci fitoterapici e il loro utilizzo non è in diminuzione. Numerosi fitoterapici sono attualmente utilizzati nel trattamento dei disordini prostatici, come la Serenoa repens, il Pygeum africanum, Hypoxis Rooperi, Urtica dioica, Secale cereale, Cucurbita pepo, Opuntia, Pinus, Picea. I fitoterapici maggiormente utilizzati e con il maggior numero di studi disponibili sono senza dubbio gli estratti di Palmetto della Florida (saw palmetto, noto come Serenoa repens). La Serenoa repens è un estratto ricavato dalle bacche della palma nana che può possedere attività antiandrogene, antinfiammatorie e antiproliferative proapoptotiche. Una recente meta-analisi Cochrane ha utilizzato tutti gli studi randomiz- 18

2 zati disponibili in letteratura relativi ai differenti estratti di Serenoa repens presenti in commercio. I risultati della metanalisi non ha documentato alcun vantaggio nel trattamento dei LUTS maschili con l assunzione di Serenoa repens rispetto al placebo in termini di miglioramento dei sintomi urinari espressi tramite il questionario IPSS e dei valori di picco di flusso massimo (Qmax) in corso di uroflussometria. Sulla base degli studi disponibili, pertanto, il comitato delle linee guida EAU non ha ritenuto di poter fornire raccomandazioni in merito all utilizzo dei fitoterapici nel trattamento dei LUTS maschili a causa dell eterogeneità dei prodotti disponibili. Analogamente, le linee guida AUA non raccomandano l utilizzo della Serenoa repens nel trattamento dei LUTS a causa dell assenza di dimostrazione di efficacia. Tuttavia, le linee guida AUA rimandano ad ulteriori studi clinici in corso, che potranno chiarire il ruolo degli estratti di Serenoa nel trattamento dei pazienti con PBH. Recentemente è stato pubblicato un nuovo trial randomizzato multicentrico che ha valutato l efficacia di uno specifico estratto di Serenoa repens (estrazione etanolica). Nello studio, l estratto è stato assunto da circa 400 pazienti, per un periodo di 72 settimane, con dosi scalari sino a 960 ng/d. Anche questo studio ha dimostrato che l estratto etanolico non è più efficace del placebo nel migliorare i sintomi del paziente valutati con l AUA Symptom Index anche dopo 72 settimane di trattamento, riconfermando i risultati della meta-analisi Cochrane. Pare oramai certo che la qualità degli estratti dipende o comunque è strettamente correlata a diversi fattori: alla qualità della fonte botanica, al metodo di estrazione, al tasso di estrazione del principio attivo, al tempo ed alla temperatura di preparazione. Appare quindi comprensibile come differenti prodotti derivanti dalla stessa pianta possano avere diversa efficacia e profilo di sicurezza. Come dimostrato da alcuni interessanti studi preclinici, esistono importanti differenze fra le diverse marche di fitoterapici in commercio, pur contenendo tutte estratti di Serenoa repens. Habib and Wyllie hanno confrontato le concentrazioni di acidi grassi liberi, esteri metilici ed etilici, esteri a lunga catena e gliceridi nei 14 brand di Serenoa repens disponibili, confermando notevoli differenze di composizione tra gli estratti. Stando ai risultati di questo studio, un particolare estratto esano-lipido sterolico risulta avere una più alta percentuale di acidi grassi liberi, responsabili dell effetto terapeutico della Serenoa. Altri studi, fra cui quello pubblicato da Scaglione e Collaboratori, hanno valutato l efficacia nell inibire la 5-alfa reduttasi di diversi lotti di 7 diffe- 19

3 renti estratti. I risultati hanno documentato diversità di composizione sia tra estratti che tra i lotti dello stesso estratto. Anche in questo studio, questo particolare estratto esanico è risultato essere il prodotto con maggiore efficacia ed anche quello con minore variabilità nei diversi lotti esaminati. I risultati pubblicati in questi lavori mettono in dubbi le conclusioni della meta-analisi Cochrane poiché considerano e vengono indistintamente valutati estratti potenzialmente non bioequivalenti, mentre i dati ottenuti dai suddetti studi preclinici sembrano inoltre indicare che la Serenoa repens possegga una maggiore efficacia clinica rispetto agli altri fitoterapici. L obiettivo del nostro studio, pertanto, è stato di eseguire una ricerca sistematica della letteratura ed una meta-analisi dei dati ottenuti, volte a valutare i dati clinici dell estratto esanico nel trattamento dei LUTS maschili dovuti ad ipertrofia prostatica. La meta-analisi è stata condotta rispettando il PRISMA statement, che è il nuovo standard per eseguire revisioni sistematiche della letteratura. Sono stati utilizzati i database di Medline, Scopus e Web of Science con protocollo free-text, ricercando il termine Serenoa repens, senza porre limitazioni. Inoltre, la stessa parola chiave è stata ricercata anche nel database delle revisioni sistematiche della Cochrane. Sono state revisionate le versioni integrali dei lavori per selezionare quelli più rilevanti. Eventuali discrepanze sono state risolte con discussioni aperte fra gli autori. Con la revisione sono stati selezionati tutti gli studi comparativi randomizzati e non randomizzati riguardanti l efficacia e la sicurezza della terapia con estratto esanico in uomini affetti da LUTS. La qualità dei RCTs selezionati è stata valutata tramite l utilizzo dello score di Jadad. I lavori selezionati dagli autori della metanalisi sono stati poi categorizzati in base al grado di evidenza: maggior grado di evidenza (livello 1a) assegnato a metanalisi di trial clinici randomizzati (RCTs), seguiti da singoli RCT adeguatamente selezionati (livello 1b), revisioni sistematiche di coorti di studi (livello 2a) e da RCT di bassa qualità o da studi osservazionali (livello 2b). La meta-analisi è stata condotta usando il software Review Manager software v.4.2 (Cochrane Collaboration, Oxford, UK) e l eterogeneità statistica è stata testata usando il test χ2. Un valore di p < 0.10 è stato usato per indicare eterogeneità. In caso di mancanza di eterogeneità, modelli fixed-effects sono stati usati per la meta-analisi. I risultati sono stati espressi come differenza media bilanciata (WMD) con un intervallo di confidenza (CI) del 95% per i valori continui e come odds 20

4 ratio (OR) con un CI del 95% per le variabili dicotomiche. La presenza di bias di pubblicazione è stata valutata attraverso funnel plots. Le variabili di efficacia valutate sono state le seguenti: riduzione dell IPSS totale e dei subscore score and subscores al termine dello studio rispetto al baseline; riduzione dello score della qualità della vita dell IPSS al termine dello studio rispetto al baseline; numero di minzioni notturne al termine dello studio; riduzione del numero di minzioni notturne al termine dello studio rispetto al baseline; Qmax al termine dello studio. Per quanto riguarda gli eventi avversi, abbiamo valutato i seguenti parametri: Percentuale di eventi avversi; Percentuale di disfunzione eiaculatoria; Percentuale di ipotensione ortostatica; Percentuale di vertigini; Percentuale di abbandono. Questi outcome sono stati valutati comparando estratto esanico vs Placebo; estratto esanico vs Alfa-litici; estratto esanico + Alfa-litici vs Alfalitici; estratto esanico vs molecola azosteroidea. La revisione sistematica della letteratura ha portato all identificazione di 15 studi (11 RCTs e 4 studi non randomizzati) che sono stati poi analizzati nella metanalisi. Nello specifico, 9 studi tra quelli selezionati confrontano estratto esanico e placebo, 3 studi l estratto esanico e un alfa-litico (tamsulosina, prazosina, e alfuzosina singolarmente), un trial clinico randomizzato compara l estratto esanico assunto con tamsulosina rispetto alla sola tamsulosin. Infine, un singolo studio confronta l estratto esanico vs tamsulosina vs estratto esanico + tamsulosina ed un singlo RCT confronta estratto esanico vs Finasteride. Fra i lavori analizzati, 3 sono risultati essere RCTs di buona qualità del punto di vista metodologico (livello di evidenza 1b) e 8 RCTs di scarsa qualità metodologica (livello di evidenza 2b). 4 studi erano non-randomizzati (livello di evidenza 3b). Da un punto di vista clinico, tutti gli studi tranne 3 hanno valutato l efficacia dei trattamenti in un breve periodo di tempo mentre strumenti per la quantificazione dell outcome come l IPSS o l AUA symptom index sono stati usati solamente in 3 lavori. La qualità metodologica degli studi comparanti molecole e placebo è risultata piuttosto carente. Nel dettaglio, nessuno studio ha utilizzato IPSS come end-point; tutti gli studi mancavano di un formale calcolo della potenza statistica. In conclusione il design e la qualità di questi studi è distante dallo standard abituale per I farmaci per BPH/LUTS. Pur con queste limitazioni, abbiamo scelto di realizzare una meta-analisi 21

5 dei dati disponibili in merito alle variazioni nel numero di minzioni per notte al termine dello studio, ai cambiamenti medi negli svuotamenti dai pazienti per notte rispetto all inizio dello studio, al massimo flusso al termine dello studio. Complessivamente le minzioni per notte al termine dello studio erano significativamente inferiori nei pazienti che assumevano estratto esanico (WMD -0.47; 95% CI ; p = 0.04). Comparando la riduzione nel numero di minzioni notturne dal baseline al termine dello studio, estratto esanico e placebo, invece, sono risultati di simile efficacia (WMD -0.15; 95% CI ; p = Un andamento in favore di un particolare estratto esanico, seppure non statisticamente significativo, è stato dimostrato rispetto al flusso massimo misurato al termine dello studio (WMD 1.81; 95% CI ; p = 0.08). Estratti vs placebo. In tutti gli studi, il numero globale di eventi avversi osservati, nonché la prevalenza di calo della libido, interruzione della terapia ed interruzione della terapia per eventi avversi è risultato molto basso. I forest plots che seguono riguardano rispettivamente gli effetti collaterali ed il tasso di sospensione della terapia. Per quanto concerne la sicurezza, il tasso complessivo di eventi avversi registrati è stato più alto con l assunzione del placebo che con l estratto esanico (OR 0.33; 95% CI ; p = 0.03), risultato inaspettato e paradossale, dovuto agli effetti collaterali riportati nello studio non randomizzato di Champault e Colleghi. L analisi limitata ai trial randomizzati suggerisce invece, come prevedibile, l equivalenza tra placebo e estratto esanico (OR 0.39; 95% CI ; p = 0.36). Il tasso di sospensione della terapia è risultato equivalente tra estratto esanico e placebo (OR 2.6; 95% CI ; p = 0.19). Passiamo adesso agli studi che hanno comparato estratto esanico versus alfa-litico. Gli studi disponibili in cui è stata valutata l efficacia dell estratto esanico rispetto ai farmaci alfa-litici sono 4, di cui uno, randomizzato e controllato, pubblicato da Debruyne nel 2002, è di elevata qualità metodologica e di ottima qualità clinica, avendo trattato i pazienti per 52 settimane. Seguono i forest plots riguardanti i cambiamenti ottenuti all inizio ed alla fine dello studio rispettivamente nei valori medi di IPSS, negli score specifici dell IPSS che valutano le fasi di riempimento e svuotamento, nel flusso massimo alla fine dello studio e nei valori medi di flusso massimo ottenuti tra l inizio e la fine dello studio. Nel dettaglio, in questo forest plot, sono comparate le variazioni dei valori di IPSS dall inizio al termine della terapia. Gli estratti esanici risultato tanto efficaci quanto gli alfa-litici nel ridurre l IPSS (WMD -0.23; 95% CI ; p = 0.54). 22

6 Qui invece sono comparate le differenze in termini di sintomi della fase di riempimento e svuotamento, espressi con i relativi subscore dell IPSS. In entrambi i casi, gli estratti esanici sono risultati tanto efficaci quanto gli alfa-litici. In alto, i sintomi di riempimento: WMD -0.20; 95% CI ; p = 0.31). In basso, i sintomi di svuotamento: WMD -0.10; 95% CI ; p = 0.72). Infine, per quanto riguarda i valori di flusso massimo al termine dello studio, sono ancora risultati equivalente agli alfa-bloccanti (WMD -0.45; 95% CI ; p = 0.75). Analogamente, valutando gli studi che riportavano il miglioramento del flusso massimo come riduzione del Qmax al termine dello studio rispetto al Qmax iniziale, l estratto esanico è risultato tanto efficaci quanto gli alfa-litici (WMD -0.01; 95% CI ; p = 0.97). Dagli studi sotto elencati sono stati ricavati i dati relativi agli effetti collaterali nella comparazione tra estratto esanico ed alfa-litici. In tutti i casi ha riportato percentuali di effetti collaterali molto basse. I forest plots che seguono illustrano i dati relativi agli effetti collaterali, tasso di sospensione, tasso di sospensione dovuto agli effetti collaterali, disfunzione eiaculatoria, ipotensione posturale, cefalea e vertigini. La prevalenza di effetti collaterali correlati al farmaco (OR 0.9; 95% CI ; p = 0.51) è risultato simile per l estratto esanico ed alfa-litici. Analogamente, il rischio di interruzione della terapia è risultato simile con l estratto esanico ed alfa-litici (OR 0.97; 95% CI ; p = 0.89). La comparsa di disfunzioni eiaculatorie (OR 0.10; 95% CI ; p = ) è invece risultata significativamente meno comune con l utilizzo dell estratto esanico. Analogamente, anche la comparsa di calo del desiderio sessuale (OR 0.17; 95% CI ; p = 0.04) è risultata significativamente meno comune con l estratto esanico che con gli alfa-litici. L ipotensione posturale (OR 0.69; 95% CI ; p = 0.55) è invece risultata parimenti presente con entrambi i farmaci. Analogamente, differenze non sono state riscontrate per il rischio di cefalea (OR 0.75; 95% CI ; p = 0.26) e vertigini (OR 1.71; 95% CI ; p = 0.31). Passiamo adesso alle comparazioni tra gli studi che hanno valutato l associazione estratto esanico + alfa-litico versus il solo alfa-litico. È disponibile un ampio studio randomizzato, in cui i pazienti sono stati trattati per 52 settimane, pubblicato da Glemain. I forest plots seguenti rappresentano i cambiamenti medi ottenuti all inizio ed alla fine dello studio sia nei valori di IPSS, che nei valori degli score 23

7 di IPSS che valutano la fase di riempimento e di svuotamento, che nelle domande dell IPSS che valutano specificatamente la qualità di vita, che le variazioni nei valori di flusso massimo. Un andamento non statisticamente significativo in favore della terapia di combinazione con estratto esanico + alfa-litico in confronto al trattamento con solo alfa-litico è stata identificata nei dati riguardanti le modificazioni medie nei valori di IPSS dal dato baseline a quello ottenuto al termine dello studio (WMD -0.61; 95% CI ; p = 0.27). Analogamente, la monoterapia con alfa-litici e la terapia di combinazione estratto esanico + alfalitici sono risultate di simile efficacia nel migliorare i sintomi di riempimento (forest plot in alto: WMD 0.0; 95% CI ; p = 1), mentre un trend non statisticamente significativo è stato osservato in favore della terapia di combinazione per quanto riguarda i disturbi della fase di svuotamento (forest plot in basso: WMD -0.80; 95% CI ; p = 0.11). Analogamente, un trend non statisticamente significativo è stato osservato in favore della terapia di combinazione per quanto riguarda il miglioramento della qualità di vita valutato tramite l ultima domanda dell IPSS (WMD -0.25; 95% CI ; p = 0.07). Non sono invece risultate statisticamente differenti tra le due terapie le variazioni di Qmax dall inizio alla fine dello studio (WMD -0.01; 95% CI ; p = 0.97). I forest plots che seguono riguardano gli effetti collaterali, il tasso di sospensione della terapia, il tasso di sospensione della terapia dovuto ad effetti collaterali, comparsa di alterazioni eiaculatorie, ipotensione posturale e vertigini. La terapia di associazione con estratto esanico ed alfa-litico non aumenta la prevalenza di effetti collaterali (OR 0.65; 95% CI ; p = 0.69). Analogamente anche il rischio di sospensione dovuto ad eventi avversi (OR 1.36; 95% CI ; p = 0.61) resta immodificato. Inoltre, la terapia di associazione non incrementa il rischio di disfunzioni eiaculatorie (OR 1.04; 95% CI ; p = 0.92) né di alterazioni della libido (OR 0.44; 95% CI ; p = 0.38). Infine, anche il rischio di ipotensione posturale (OR 0.98; 95% CI ; p = 0.98) o di vertigini (OR 0.97; 95% CI ; p = 0.96) non si incrementa con la terapia di associazione rispetto alla monoterapia con alfa-litico. Passiamo infine agli studi che hanno comparato estratto esanico vs Finasteride. Un solo studio sino ad ora pubblicato ha confrontato l efficacia e la sicurezza dell estratto esanico rispetto alla finasteride. Carraro e Colleghi 24

8 hanno randomizzato 1098 pazienti con LUTS severi ad un trattamento di 26 settimane con estratto esanico (n=553) o con finasteride (n=484). I 2 farmaci hanno dimostrato simile efficacia per quanto riguarda il miglioramento dell IPSS (-5.8 con stratto esanico vs -6.2 con Finasteride; p=0.17). Analogamente sovrapponibili sono risultati i miglioramenti della qualità della vita correlata ai sintomi urinari, espressa tramite l apposita domanda del questionario IPSS (-1.5 vs -1.4, rispettivamente; p=0.14). L aumento del flusso massimo, tuttavia, è risultato maggiore con la finasteride (+2.7 vs +3.2, rispettivamente; p = 0.035). La funzione sessuale, comunque, è risultata significativamente migliore nei pazienti in trattamento con l estratto esanico. Inoltre, la disfunzione erettile ed il calo della libido sono risultate più frequenti nei pazienti trattati con finasteride. In conclusione, l estratto esanico di Serenoa repens è il fitoterapico più utilizzato e maggiormente studiato. Numerosi studi dimostrano che i diversi brand di Serenoa repens differiscono per composizione e proprietà farmacologiche. Di conseguenza, risulta chiaro come la rilevanza clinica della stessa meta-analisi Cochrane sulla valutazione dell efficacia dei fitoterapici nel trattamento dei LUTS dovuti a BPH/BPE sia da ritenere limitata, stante l inclusione di tutti i marchi di Serenoa repens nell analisi dei dati. Come evidenziato dai risultati della meta-analisi sopra presentata, la qualità degli studi clinici disponibili volti a valutare l efficacia dell estratto esanico è limitata. Esistono infatti studi di ricerca di base di alta qualità, ma non ricerche cliniche di pari qualità metodologica. Nonostante le limitazioni metodologiche e cliniche della letteratura disponibile, l estratto esanico sembra essere più efficace del placebo nel ridurre il numero di minzioni notturne ed efficace quanto gli alfa-litici e la finasteride nel migliorare i LUTS. Inoltre, pare che la terapia di associazione tra estratto esanico ed alfalitico possa fornire alcuni benefici se confrontata alla monoterapia con alfa-litico in termini di miglioramento dei sintomi, senza un incremento degli effetti collaterali. In tutte le comparazioni eseguite, la terapia con estratto esanico è associata ad un profilo favorevole di eventi avversi in confronto con gli altri farmaci, specialmente per quanto concerne la comparsa di alterazioni dell eiaculazione e della funzionalità sessuale. In accordo con i dati disponibili, il trattamento con estratto esanico potrebbe quindi essere indicato per giovani pazienti con LUTS medi o moderati 25

9 dovuti a BPH/BPE che desiderano preservare la funzionalità eiaculatoria e sessuale. Appare interessante anche la possibilità di usare l estratto esanico in associazione con la tamsulosina al fine di ottenere miglioramenti nell IPSS senza aumenti significativi nella comparsa di eventi avversi. Sebbene non vi siano dati clinici disponibili, anche pazienti con segni o sintomi di infiammazione potrebbero essere trattati con estratto esanico con beneficio. Per validare questi dati e queste supposizioni ed eventualmente modificare le linee guida e gli standard nel trattamento sono sicuramente necessari trial clinici randomizzati multicentrici e di alta qualità, che confrontino l estratto esanico con il placebo e con altri alfa-litici. 26