54 SIMPOSIO AFI RIMINI GIUGNO 2014

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1 54 SIMPOSIO AFI RIMINI GIUGNO 2014 La decontaminazione nell azienda farmaceutica: dagli ambienti di lavoro e di produzione agli impianti HVAC, dalle unità di trattamento aria e estrattori alle condotte aerauliche (Ivo Caldera) Rimini 11 Giugno 2014

2 Le attività di pulizia e di decontaminazione degli ambienti e degli impianti farmaceutici sono critiche ai fini della qualità nella produzione farmaceutica La loro progettazione e realizzazione richiedono un approccio integrato e qualificato, che tenga conto degli aspetti: igienico-sanitari, tecnici, organizzativi regolatori senza trascurare quelli connessi alla sicurezza degli operatori o alla tutela dell'ambiente. Ivo Caldera 2

3 Norme per la sicurezza degli addetti Ivo Caldera 3

4 Testo Unico per la sicurezza Art. 28 del D.Lgs 81/08: Il datore di lavoro, anche nella scelta delle attrezzature di lavoro e delle sostanze o dei preparati chimici impiegati, nonché nella sistemazione dei luoghi di lavoro, deve provvedere alla valutazione di tutti i rischi per la sicurezza e la salute dei lavoratori. Ivo Caldera 4

5 I principali rischi lavorativi: le caratteristiche dei luoghi di lavoro l'uso delle attrezzature di lavoro l'uso dei dispositivi di protezione individuale l'utilizzo di impianti e apparecchiature elettriche l'utilizzo delle scale portatili i rischi connessi alla movimentazione manuale dei carichi ed ai movimenti ripetitivi i rischi derivati da agenti fisici (ad es. microclima, rumori, vibrazioni ecc.) i rischi derivati da agenti biologici i rischi di esposizione a sostanze pericolose (valutazione e monitoraggio dei limiti accettabili per l'esposizione e residui di lavorazione, amianto, detergenti ecc.) i rischi di esposizione ad atmosfere esplosive Ivo Caldera 5

6 La valutazione dei rischi lavorativi Art. 28 del D.Lgs 81/08: dovrà comprendere i rischi riguardanti gruppi di lavoratori esposti a rischi particolari, tra cui anche quelli collegati allo stress lavoro-correlato e quelli riguardanti le lavoratrici in stato di gravidanza, secondo quanto previsto dal D.Lgs 151/01, nonché quelli connessi alle differenze di genere, all età, alla provenienza da altri paesi. Ivo Caldera 6

7 ESTERNALIZZAZIONE In caso di appalto a ditte esterne delle attività di pulizia e/o decontaminazione dovranno essere seguite le procedure prescritte dall'art. 26 del D.Lgs 81/08 in particolare per quanto riguarda la valutazione dei rischi interferenziali (DUVRI). Ivo Caldera 7

8 Oltre alla valutazione dei rischi il datore di lavoro dovrà provvedere: ad un'adeguata formazione degli addetti alla sorveglianza sanitaria Ivo Caldera 8

9 Norme GMP per la qualità dei prodotti Ivo Caldera 9

10 Le attività di pulizia e di decontaminazione possono avere carattere ordinario o straordinario Non sono meno critiche della pulizia delle apparecchiature produttive, per quanto riguarda il rischio della crosscontamination. Ivo Caldera 10

11 Le attività di pulizia e decontaminazione devono progettate ed attuate in conformità a quanto prescritto dalle cgmp o dalle "Good Site Decontamination Practices" Ivo Caldera 11

12 Decontaminazione degli ambienti Gli ambienti in cui è stata effettuata la lavorazione di una certa sostanza attiva, devono essere accuratamente puliti, prima di essere riutilizzati per una produzione che impiega una diversa sostanza attiva, controllando che i residui del prodotto precedente siano al di sotto dei limiti di accettabilità fissati. Ivo Caldera 12

13 Sanitizzazione degli ambienti laboratori di microbiologia stabulari Ivo Caldera 13

14 Decontaminazione degli impianti (ad es. HVAC o depolveratori) Un accurata decontaminazione dev'essere effettuata nel caso di interventi tecnici (manutenzioni o modifiche), per esigenze produttive (cambio di destinazione dei locali o cambio di prodotti) su impianti che devono essere demoliti e poi smaltiti. Ivo Caldera 14

15 Riferimenti cgmp Ivo Caldera 15

16 Capitolo 3 del Volume 4 delle GMP europee: Locali ed attrezzature devono essere localizzati, progettati, costruiti, adattati e manutenuti per poter realizzare le operazioni che devono eseguire Consentire un efficace pulizia e manutenzione Evitare il fenomeno della cross-contamination e, in generale, ogni danno alla qualità dei prodotti Le attrezzature produttive devono essere inserite con un rischio minimo di causare contaminazione di materiali o prodotti. Mettere in atto procedure dettagliate relative ai sistemi di pulizia utilizzando "procedure di pulizia efficaci e convalidate Ivo Caldera 16

17 Cleaning Validation Guidelines Limiti di accettabilità per un processo di pulizia livello basato sulla determinazione dell'adi (Acceptable Daily Intake) mediante adeguati fattori di sicurezza livello di attività biologica pari a 1/1000 della normale dose terapeutica livello rilevabile analiticamente 10 ppm o 0,1 % residui non rilevabili organoletticamente Ivo Caldera 17

18 La fissazione dei limiti, comunque, dovrebbe essere giustificata da un razionale, nel quale tenere conto della tipologia di prodotti e della dose terapeutica, applicando i seguenti criteri, secondo i casi: per ogni prodotto definire una specifica Cleaning Validation raggruppare i prodotti in famiglie omogenee e scegliere il "worst case" raggruppare i prodotti in omogenei gruppi di rischio (ad es. prodotti molto solubili, di analoga potency, prodotti altamente tossici, prodotti difficili da determinare analiticamente ecc.) Ivo Caldera 18

19 Nella determinazione dei limiti occorre tenere conto dei seguenti fattori: la contaminazione dell'apparecchiatura o dell'ambiente può non essere omogenea valutare l'efficacia di rimozione non solo per il componente principale, ma anche per impurezze e/o prodotti di degradazione, che possono essere più difficili da rimuovere Ivo Caldera 19

20 EMA (draft doc. EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012) Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities Ivo Caldera 20

21 EMA (draft doc. EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012) La determinazione dei limiti dev essere basata su: permitted daily exposure (PDE) threshold of toxicological concern (TTC) a structured scientific evaluation of all available pharmacological and toxicological data including both nonclinical and clinical data Ivo Caldera 21

22 EMA (draft doc. EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012) Permitted Daily Exposure (PDE) Appendix 3 of ICH Q3C (R4) Impurities: Guideline for Residual Solvents Appendix 3 of VICH GL 18 on residual solvents in new veterinary medicinal products, 104 active substances and excipients (Revision) NOEL x Weight Adjustment PDE = F1 x F2 x F3 x F4 x F5 Ivo Caldera 22

23 EMA (draft doc. EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012) Permitted Daily Exposure (PDE) Il valore NOEL è la dose più alta che nei test non ha prodotto effetti critici osservabili Ivo Caldera 23

24 EMA (draft doc. EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012 Permitted Daily Exposure (PDE) Sostanze sensibilizzanti Per le sostanze sensibilizzanti cutanee la PDE deve essere determinata facendo riferimento a valori della dose al di sotto della quale non si verifichino sensibilizzazioni cutanee; per le altre vie di esposizione si deve valutare caso per caso Nel caso non sia possibile determinare con certezza delle dosi non sensibilizzanti occorrerà utilizzare impianti dedicati Ivo Caldera 24

25 EMA (draft doc. EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012) ADJUSTEMENT FACTORS per il NOEL F1: A factor (values between 2 and 12) to account for extrapolation between species F2: A factor of 10 to account for variability between individuals F3: A factor 10 to account for repeat-dose toxicity studies of short duration, i.e., less than 4-weeks F4: A factor (1-10) that may be applied in cases of severe toxicity, e.g. nongenotoxic carcinogenicity, neurotoxicity or teratogenicity F5: A variable factor that may be applied if the no-effect level was not established. When only an LOEL is available, a factor of up to 10 could be used depending on the severity of the toxicity. Ivo Caldera 25

26 EMA (draft doc. EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012) Threshold of Toxicological Concern (TTC) 1.5 μg/persona/die La TTC rappresenta il livello di esposizione ad una impurezza genotossica associato ad un rischio teorico di un caso di cancro in più su persone esposte per tutta la loro vita. Ivo Caldera 26

27 EMA (draft doc. EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012) Threshold of Toxicological Concern (TTC) Sostanze genotossiche (CMR) Per i residui delle sostanze attive con potenziale genotossico, che a differenza delle impurezze possono essere ridotti con idonee procedure di pulizia, dovrebbe essere utilizzato un valore più conservativo di 1.5 μg/persona/die Per i residui delle sostanze attive con un potenziale genotossico per il quale non sia determinabile un limite di soglia, dovrebbe essere utilizzato un valore di TTC pari a 0,15 μg/persona/die Ivo Caldera 27

28 EMA (draft doc. EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012) Risk Assessment Report è definita come toxicological evaluation documentazione cartacea o elettronica contenente monografie, valutazione riferimenti per i dati utilizzati chiara documentazione della metodologia utilizzata e dei risultati ottenuti deve essere sottoposta ad una expert review Ivo Caldera 28

29 ISPE Pharmaceutical Engineering Guide Vol. 7 First Ed. / Sept Risk-Based Manufacture of Pharmaceutical Products (Risk- MaPP): A Guide to Managing Risks Associated with Cross- Contamination scientific risk-based approach based on ICH Q9 (Reference 28, Section 15.1) to manage the risk of cross-contamination to maintain an appropriate balance between product quality and operator safety Ivo Caldera 29

30 ISPE Risk-MaPP Risk Assessment Risk Identification Risk Analysis Risk Evaluation Risk Control Risk Reduction Risk Acceptance Risk Review Risk Communication Ivo Caldera 30

31 ISPE Risk-MaPP ADE a dose that is unlikely to cause an adverse effect if an individual is exposed, by any route, at or below this dose every day for a lifetime Ivo Caldera 31

32 ISPE Risk-MaPP Calcolo dell ADE in cui: NOAEL BW ADE (mg/day) = UFC MF PK ADE = Acceptable Daily Exposure (mg/day) NOAEL = No-Observed-Adverse-Effect Level (mg/kg/day) BW = Body Weight (kg) UFC = Composite Uncertainty Factor MF = Modifying Factor PK = Pharmacokinetic Adjustment(s) Ivo Caldera 32

33 ISPE Risk-MaPP Cleaning Validation L ADE viene utilizzata per determinare il valore di sicurezza STV (limite di accettabilità) per le attività di cleaning: ADE Batch Size = Safe Threshold Value (STV) Maximum daily dose Ivo Caldera 33

34 ISPE Risk-MaPP Sicurezza degli operatori Il valore dell Occupational Exposure Limit (OEL) può essere calcolato a partire dall ADE dividendo la dose ammessa per il volume dell aria respirata da un lavoratore che svolge un attività non faticosa per 8 ore al giorno, tipicamente 10 m 3 Ivo Caldera 34

35 Nel caso di processi in bulk con prodotti ad alta attività farmacologica, i limiti potrebbero essere così bassi da non risultare rilevabili analiticamente, pertanto in tali casi è raccomandato l'impiego di impianti dedicati, onde evitare la contaminazione crociata. Ivo Caldera 35

36 Altri riferimenti Il contenimento nella lavorazione di farmaci ad alta attività - Buone Pratiche di Fabbricazione - Linee Guida AFI - Vol. VIII - Tecniche Nuove 2012 Valutazione del rischio farmacologico occupazionale Notiziario Chimico Farmaceutico - 05/12 Determinazione dei valori di OEL (Occupational Exposure Level) per i principi attivi farmaceutici - Buone Pratiche di Fabbricazione - Linee Guida AFI - Vol. III - Tecniche Nuove Ivo Caldera 36

37 Grazie per l attenzione! Ivo Caldera Viale Umbria, Milano Tel Mob ivo_caldera@fastwebnet.it Ivo Caldera 37