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1 1. INTRODUZIONE La maggior parte dei registri tumori fa rilevare un aumentata incidenza del carcinoma prostatico, che attualmente rappresenta il secondo tumore più frequente nel sesso maschile in molti paesi occidentali. In alcuni paesi, come gli Stati Uniti e i paesi scandinavi, il carcinoma della prostata rappresenta il tumore più frequente tra i maschi. La mortalità non è aumentata in ugual misura, anche se il carcinoma prostatico rimane pur sempre la seconda causa di morte per malattia neoplastica fra i maschi negli Stati Uniti. Nei paesi della Comunità Europea il tasso di incidenza del carcinoma prostatico è di 55 casi per abitanti e quello di mortalità di 22.6 decessi per individui. Il rischio cumulativo di ammalarsi di carcinoma prostatico, considerato fino all età massima di 74 anni, è del 3.9%, e quello di morire per questa malattia è del 1.2%. La tendenza al costante incremento nell incidenza del carcinoma prostatico è correlabile a diversi fattori, tra cui l incremento dell età media della popolazione maschile ed il miglioramento delle tecniche diagnostiche. Il carcinoma della prostata si colloca al terzo posto come incidenza tra le neoplasie che colpiscono il sesso maschile in Italia (dopo la neoplasia del polmone e del colon). L incidenza della neoplasia prostatica in Italia varia tra il 16.9 (per abitanti) della zona di Latina ed il 59.1 di Trieste. Per questa neoplasia si contano in Italia circa 5000 decessi l anno (dati ISTAT). 3

2 A livello nazionale si è valutato in anni più recenti un incremento dei tassi di mortalità per carcinoma prostatico solamente in pazienti al di sopra dei 65 anni. Attualmente in Italia il carcinoma prostatico rappresenta il 17% delle neoplasie maligne dell uomo, in cui è responsabile del 10% dei decessi per tumore. Negli Stati Uniti si fa diagnosi di carcinoma prostatico ogni anno in uomini, e molti di più sviluppano un cancro non diagnosticato o microscopico. Circa l 80% degli uomini hanno un carcinoma microscopico della prostata ad 80 anni, e la frequenza autoptica di carcinoma prostatico è simile in tutto il mondo a dispetto di una larga differenza nell andamento clinico. Vista la rilevanza epidemiologica della malattia, è, quindi, fondamentale essere in grado di identificare i possibili precursori dell adenocarcinoma prostatico. Tra questi la lesione più significativa sembra essere la neoplasia intraepiteliale prostatica (PIN). La neoplasia intraepiteliale prostatica di alto grado è il più significativo fattore di rischio per il tumore della prostata. L aspetto microscopico del PIN è caratterizzato da una proliferazione cellulare dello strato secretorio luminale all interno di dotti e acini con alterazioni citologiche che mimano il cancro, tra cui le più significative sono un ingrandimento di nucleo e nucleolo. Il PIN solitamente mantiene intatta la lamina basale, a differenza del cancro nel quale la lamina basale manca (1). 4

3 L importanza clinica del riconoscimento del PIN è basata sulla sua forte associazione col carcinoma prostatico. Il PIN è fortemente predittivo di adenocarcinoma ed il suo rinvenimento all agobiopsia suggerisce una ulteriore ricerca per un tumore coesistente. Il PIN da solo non sembra avere influenza sulla concentrazione sierica di PSA, e non è visibile con le comuni metodiche di imaging. I pazienti con PIN potrebbero essere dei candidati ideali per dei trials di chemoprevenzione. 5

4 2. ASPETTI ISTOLOGICI DEL PIN Il PIN è un reperto microscopico in cui sono presenti delle alterazioni in senso preneoplastico (displastico) nell epitelio dei dotti e degli acini prostatici, in particolare di quelli delle zone periferiche (2). Dal 1989 si è deciso di classificare il PIN in PIN di alto grado (HGPIN) e PIN di basso grado (LowGPIN) (3). L alto livello di variabilità nella evoluzione clinica del PIN di basso grado, ed il fatto che in genere il patologo non segnali nel report il PIN di basso grado ne limita l utilità, per cui sarà preso in considerazione solamente il PIN di alto grado. Il grado istologico, e quindi la gravità della lesione, è determinata dal grado di affollamento cellulare all interno dello strato epiteliale e dal grado di ingrandimento di nuclei e nucleoli. I nuclei sono di solito uniformemente ingranditi nei foci più severi, sebbene in alcuni casi possano essere rimpiccioliti ed ipercromatici, segno, questo, forse, di alterazioni degenerative (4). Nelle forme meno severe viene osservata una grande variabilità nelle dimensioni dei nuclei, ma sono, comunque, sempre presenti nuclei con dimensioni marcatamente ingrandite. I nucleoli possono essere singoli o multipli, e sono spesso eccentrici o, a volte, appoggiati al bordo cromatinico (4). Nel PIN di alto grado si possono evidenziare quattro alterazioni architetturali principali: a ciuffi, micropapillare, cribriforme e piatto. Il tipo a ciuffi è il maggiormente rappresentato (97%), sebbene la maggior parte dei casi abbiano multipli aspetti istologici. Non sono rilevabili particolari differenze cliniche tra le diverse alterazioni (4). Altre alterazioni più rare 6

5 comprendono l aspetto a cellule con anello, a piccole cellule neuroendocrine e mucinoso (5). Nel PIN c è un inversione del normale orientamento della proliferazione epiteliale: la maggior parte delle proliferazioni normalmente avviene nello strato cellulare basale, mentre nel PIN in grande maggioranza avviene nello strato luminale secretorio e lo strato cellulare basale perde la sua potenzialità proliferativa, così come avviene nelle lesioni preneoplastiche del colon (adenoma tubulare) ed in altri distretti anatomici. Il PIN si fa strada attraverso i dotti prostatici in diversi patterns così come fa il carcinoma. In un primo pattern le cellule neoplastiche sostituiscono il normale epitelio secretorio preservando lo strato cellulare basale e la stessa lamina basale. Questo pattern ha spesso una apparenza cribriforme o simil solida. In un secondo pattern, c è un invasione diretta attraverso la parete duttale o acinare, con la distruzione dello strato cellulare basale. In un terzo pattern le cellule si invaginano tra lo strato cellulare basale e lo strato colonnare, quest ultimo pattern è molto raro (6). L invasione dello stroma è considerata il primo indice morfologico di neoplasia. Alterazioni e discontinuità dello strato basale sono caratteristiche citologiche ed architetturali del PIN di alto grado e sembrano essere un prerequisito necessario per l invasione stromale. 7

6 Fig. 1 Bostwick, 1999 Continuum morfologico da un normale epitelio prostatico al PIN di grado crescente fino al carcinoma in situ. Il PIN di basso grado (Low grade) corrisponde ad una lieve displasia. Il PIN di alto grado (high grade) corrisponde ad una displasia moderata che può evolvere a grave ed arrivare a carcinoma in situ. La fase di precursore termina quando le cellule maligne invadono lo stroma; questa invasione avviene quando lo strato cellulare basale viene interrotto. Si noti che i cambiamenti in senso displastico avvengono nello strato cellulare secretorio superficiale. La distruzione dello strato cellulare basale è una caratteristica citologica ed architetturale dell HGPIN ed è un prerequisito necessario per l invasione stromale. La lamina basale è quasi sempre mantenuta sia nell HGPIN, sia nel carcinoma in situ (6). 8

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