Farmaco in studio GA 101. Studio ID: FIL_GA101_DHAP. Versione 1, 22 novembre EudraCT:

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1 Studio di Fase II con Ga101-DHAP in pazienti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) ricaduti/refrattari, come terapia di induzione prima della chemioterapia ad alte dosi BEAM seguita da trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). (Studio GIOTTO) Farmaco in studio GA 101 Studio ID: FIL_GA101_DHAP Versione 1, 22 novembre 2013 EudraCT: SPONSOR Fondazione Italiana Linfomi Onlus (FIL) Segreteria: c/o SC Ematologia Azienda Ospedaliera SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo Indirizzo: via Venezia 16, Alessandria, Italy Tel. no.: Fax no.: segreteria@filinf.it P.I. Maurizio Martelli, MD Indirizzo: Hematology Department Università degli Studi La Sapienza, Roma Tel. no.: Fax no.: martelli@bce.uniroma1.it Sinossi FIL_GA101_DHAP v Novembre 2013 pag. 1

2 Co-Investigatori Luigi Rigacci, MD Indirizzo: SOD Ematologia 2, Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi Firenze Tel. no.: Fax no.: Massimo Federico, MD Indirizzo: Oncologia Medica ed Ematologia, Centro Oncologico, Modena Tel. no.: Fax no.: Umberto Vitolo, MD Indirizzo: SC Ematologia 2, A.O. Città della Salute e della Scienza di Torino San Giovanni Battista, Torino Tel. no.: Fax no.: uvitolo@cittadellasalute.to.it Comitato di stesura 1. Luigi Rigacci, MD, SOD Ematologia, Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi, Firenze 2. Maurizio Martelli, MD, UO Ematologia, Università La Sapienza, Roma 3. Umberto Vitolo, MD, SC Ematologia 2, Azienda Ospedaliero Universitaria San Giovanni Battista Torino 4. Massimo Federico, MD, Oncologia e Ematologia, Centro Oncologico Modenese, Modena 5. Massimo Di Nicola, MD, SC Medicina Oncologica 2, Istituto Nazionale dei Tumori. Milano 6. Benedetta Puccini, MD, SOD Ematologia, Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi, Firenze Sinossi FIL_GA101_DHAP v Novembre 2013 pag. 2

3 DISEGNO STATISTICO Responsabile: Giovannino Ciccone, MD Indirizzo: SCDU Epidemiologia dei Tumori Università degli Studi di Torino e Azienda Ospedaliero Universitaria San Giovanni Battista Torino Tel no.: Fax no.: FARMACOVIGILANZA Responsabile: Alessandro Levis, MD Indirizzo: Segreteria Fondazione Italiana Linfomi ONLUS c/o Ematologia Azienda Ospedaliera SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo via Venezia 16, Alessandria Tel. no.: (6156) Fax no.: ISTOPATOLOGIA Responsabile: Stefano Pileri, MD Indirizzo: Istituto di Ematologia e Oncologia Medica L. e A. Seragnoli Bologna, e mail:stefano.pileri@aosp.bo.it BACKGROUND E RAZIONALE Il linfoma a grandi cellule B è il sottotipo di linfoma più frequente. L aggiunta dell anticorpo monoclonale anti- CD20 (rituximab) alla chemioterapia di prima linea, CHOP, ha significativamente migliorato la prognosi di questi linfomi. Nonostante ciò una parte di questi linfomi recidiva e necessita di ulteriori trattamenti. Nei pazienti giovani la terapia di salvataggio è rappresentata da una chemioterapia di seconda linea che utilizzi farmaci non cross resistenti con quelli di prima linea e la successiva terapia ad alte dosi con supporto di cellule staminali periferiche. L aggiunta del rituximab alla terapia di salvataggio permette di ottenere risultati migliori soprattutto in quel gruppo di pazienti non precedentemente trattati con il rituximab stesso. Poichè al momento attuale nessuno dei pazienti in recidivati o refrettari alla terapia di prima linea non ha fatto rituximab, l utilizzo di un nuovo anticorpo dovrebbe poter migliorare i risultati della terapia di salvataggio. DISEGNO DELLO STUDIO E ANALISI STATISTICA Si tratta di uno studio prospettico, multicentrico, di fase II non randomizzato in pazienti giovani (18-65 anni) affetti da linfoma a grandi cellule B (DLBCL) recidivato o refrattario alla diagnosi, eleggibili per una terapia ad alte dosi. Scopo dello studio è quello di determinare l efficacia e la sicurezza del nuovo anticorpo anti-cd20 Sinossi FIL_GA101_DHAP v. 122 Novembre 2013 pag. 3

4 (GA 101) in associazione con la chemioterapia DHAP in pazienti con DLBCL, recidivato o refrattario, come terapia di induzione prima della terapia ad alte dosi con BEAM e ASCT. Obiettivo primario: L'obiettivo primario è valutare se il trattamento raggiunge un incremento assoluto delle RC nella proporzione di almeno il 20% (da 30 a 50%) rispetto al trattamento standard. Obiettivi secondari: Risposta globale (ORR) prima del consolidamento con BEAM e ASCT Sopravvivenza libera da progressione: PFS Sopravvivenza globale: OS Fattibilità e tossicità Mobilizzazione cellule emopoietiche Tasso di pazienti da avviare al ASCT Analisi statistica Lo scopo principale dello studio è quello di testare se l efficacia dello schema sperimentale sia superiore alla terapia standard in termini di remissione completa. Sulla base del test di Briant e Day, con un errore alfa=0.05, un errore beta=0.15, una percentuale di risposta inaccettabile del 30% e con un errore alfa=0.10 una tossicità inaccettabile del 40%, le dimensioni del campione nella prima fase saranno di 29 pazienti. Alla fine della prima fase lo studio sarà sospeso se il numero di pazienti in RC sarà <10/29 o il numero di pazienti che presenteranno tossicità sarà superiore a 19/29. Con più di 10 RC e con meno di 19 pazienti che presenteranno tossicità lo studio proseguirà nel reclutamento nella seconda fase fino a un campione di 78 pazienti. Alla fine dello studio la terapia sperimentale non sarà considerate efficace se il numero totale di RC sarà inferiore a 31 o il numero totale di pazienti che presenteranno tossicità superiore a 52. La durata dello studio sarà di 36 mesi. Il reclutamento dei 78 pazienti dovrebbe avvenire in 24 mesi con successivi 12 mesi di follow-up dall ultimo paziente arruolato nel protocollo. Saranno coinvolti dai 20 ai 30 centri della Fondazione Italiana Linfomi Onlus. L analisi di efficacia sarà effettuata su tutti i pazienti arruolati (Intention to treat); l analisi di sicurezza si baserà su tutti i pazienti che abbiano ricevuto almeno una dose della terapia sperimentale. CRITERI DI INCLUSIONE Età < Linfoma diffuso a grandi cellule B refrettario o recidivato dopo un qualsiasi trattamento di prima linea. 3. Linfoma diffuso a grandi cellule alla ricaduta. Il paziente deve aver ripetuto la biopsia prima di entrare nello studio. Questa è particolarmente raccomandata se la recidiva risale a più di un anno prima della remissione completa. Se questa costituisce un danno per il paziente, è possibile arruolare se il campione del tumore o il blocchetto della prima diagnosi sono disponibili. 4. Malattia misurabile e/o valutabile. Sinossi FIL_GA101_DHAP v Novembre 2013 pag. 4

5 5. Qualsiasi stadio di Ann Arbor o gruppo IPI alla recidiva 6. ECOG Performance status < 2 a meno che non sia dovuto al linfoma 7. Assenza di interessamento del sistema nervoso centrale (SNC) (coinvolgimento del linfoma cerebrale/meningeo) 8. Valori ematologici adeguati: neutrofili > 1.5 x 10 9 /L, emoglobina > 10.5 g/dl (indipendente dalla trasfusione), conta piastrinica > 75 x 10 9 /L (indipendente dalla trasfusione), con eccezione della pancitopenia dovuta a conivolgimento midollare da parte del linfoma 9. Normale funzionalità epatica (ALP, AST, ALT, GGT, bilirubina totale < 2 x ULN) se non dovuta al linfoma. 10. Normale funzionalità renale (clearance della creatinina > 45 ml/min) 11. Frazione di eiezione > 50% (MUGA scan o ecocardiografia) 12. Normale funzionalità polmonare 13. Assenza di infezioni opportunistiche 14. Assenza di neuropatia periferica o malattia neurologica attiva non neoplastica del SNC 15. Nessun intervento chirurgico entro tre mesi dalla randomizzazione a meno che non sia dovuta al linfoma e/o ad altre patologie per pericolo di vita che possano compromettere il trattamento chemioterapico 16. Assenza di malattie neoplastiche nei precedenti tre anni ad eccezione del linfoma o carcinoma squamocellulare della cute o carcinoma in sito di cervice o mammella 17. Aspettativa di vita > 6 mesi 18. Assenza di malattie psichiatriche che precludano la possibilità di comprendere lo studio o firmare il consenso informato 19. Consenso informato scritto 20. Le donne devono essere: - in menopausa da almeno 1 anno (assenza di una mestruazione naturale per almeno 12 mesi) - Chirurgicamente sterili (hanno avuto una isterectomia o ovariectomia bilaterale, legatura delle tube, o altrimenti impossibilitate ad una gravidanza), - Astinenti (a discrezione dello sperimentatore / per le normative locali), o - Se sessualmente attive, praticanti un metodo altamente efficace di controllo delle nascite come ad esempio, contraccettivi orali, iniezioni contraccettive, cerotto contraccettivo, dispositivo intrauterino, metodo a doppia barriera (ad esempio, preservativi, diaframma o cappuccio cervicale, con schiuma, crema, o gel spermicida, sterilizzazione del partner maschile), come ammesso dalle normative locali, prima dell arruolamento, e devono accettare di continuare a utilizzare lo stesso metodo di contraccezione durante lo studio. Essi devono anche essere pronte a continuare le misure di contraccezione per almeno 12 Sinossi FIL_GA101_DHAP v Novembre 2013 pag. 5

6 mesi dopo la cessazione del trattamento. 21. Le donne potenzialmente fertili devono avere un siero negativo o lo screening test di gravidanza della gonadotropina corionica umana (beta-hcg) negativa nelle urine. 22. Gli uomini devono acconsentire all utilizzo di un metodo contraccettivo adeguato (per sé o partner femminili come elencato sopra) per tutta la durata dello studio. Gli uomini devono accettare di utilizzare un doppio metodo di barriera di controllo delle nascite e non donare sperma durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. CRITERI DI ESCLUSIONE 1. Diagnosi di linfoma linfoblastico, Linfoma di Burkitt, Linfoma non-hodgkin CD20 negativo, Linfoma mantellare, Linfoma follicolare, Linfoma primitivo del mediastino 2. Età > 65 anni 3. Paziente non elegibile per terapie ad alte dosi 4. ECOG Performance status > 2 se non dovuto al linfoma 5. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto un trattamento con GA101 (obinutuzumab) 6. Sospetta o nota ipersensibilità o intolleranza al Rituximab 7. Avere ricevuto un farmaco sperimentale entro 4 settimane dall inizio della terapia programmata. La concomitante partecipazione in studi non interventistici è permessa, se questo non comprometterà la partecipazione a questo studio. 8. Malattia al SNC (coinvolgimento del linfoma cerebrale/meningeo). 9. Storia di patologie clinicamente rilevanti a livello epatico o renale; cardiaco, vascolare, polmonare, gastrointestinale, endocrino, neurologico, reumatologico, ematologico, psichiatrico o metabolico. 10. test positivo per l'infezione da epatite B cronica (HBsAg sierologica positiva). I pazienti con infezione da epatite B occulta o precedentemente infettati (positivi agli anticorpi totali dell'epatite B e HBsAg negativi) possono essere compresi se il DNA dell'hbv non è rilevabile. Questi pazienti devono essere disposti a sottoporsi al test del DNA mensilmente 11. Risultati positivi al test per la diagnosi di EpatiteC (test sierologico degli anticorpi HCV). I pazienti positivi per gli anticorpi HCV sono eleggibili solo se la PCR RNA HCV è negativa. 12. Storia di sieropositività per l infezione da HIV. Per i pazienti con HIV positivi, il test verrà eseguito al momento dello screening, se richiesto dalle normative locali. 13. Diabete scompensato (se trattati con agenti antidiabetici, i soggetti devono essere su una dose stabile per almeno 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio). 14. Cardiopatia severa e scompensata: includendo infarto del miocardio entro sei mesi dall arruolamento, angina instabile, classe NYHA III o IV, malattia pericardica clinicamente significativa, amiloidosi cardiaca 15. Frazione di eiezione < 45% (MUGA scan o ecocardiografia) Sinossi FIL_GA101_DHAP v Novembre 2013 pag. 6

7 16. Clearance della creatinina < 45 ml/min 17. Presenza di disturbi neurologici maggiori 18. Infezioni opportunistiche attive 19. Interventi chirurgici maggiori entro tre mesi dalla randomizzazione non dovuti al linfoma e/o ad altre patologie per pericolo di vita che possano compromettere il trattamento chemioterapico 20. Precedenti malattie neoplastiche diverse dal linfoma nei precedenti tre anni ad eccezione del carcinoma squamocellulare della cute o carcinoma in sito di cervice o mammella 21. Aspettativa di vita < 6 mesi 22. Ogni altra condizione medica o psicologica che comprometta la possibilità di partecipare allo studio o comprometta la capacità di firmare il consenso informato. 23. Se donna, la gravidanza o l allattamento al seno. SCHEMA DI TRATTAMENTO I pazienti ricevono: GA101-DHAP x 2, ristadiazione, mobilizzazione e raccolta di cellule staminali periferiche, + GA101- DHAP x 2, ristadiazione con PET e TC e consolidamento con BEAM e ASCT nei pazienti in risposta (RC + RP) Schema GA101-DHAP Versione paziente ricoverato - GA mg iv giorno 1, 8, 15 (dal secondo ciclo GA mg iv solo giorno 1) - Cisplatino 100 mg/sqm iv giorno 2 in infusione di 24-ore - Cytarabina 2000 mg/sqm in infusion di 3-ore ogni 12 ore iv giorno 3 - Desametazone 40 mg giorni Peg-G-CSF al terzo giorno di terapia o G-CSF dal giorno 5 fino a recupero dei neutrofili o fino ad avvenuta raccolta di cellule staminali durante il ciclo mobilizzante (II o III ciclo GA101-DHAP) - GA mg/sqm iv 24 ore prima dell aferesi di staminali come purging in vivo Versione paziente esterno - GA mg iv giorni 1, 8, 15 (dal secondo ciclo GA mg iv solo giorno 1) - Cisplatino 100 mg/sqm iv giorno 2 in infusion di 3-ore - Cytarabina 2000 mg/sqm in infusion di 3-ore nei giorni 3 e 4 - Desametazone 40 mg day 2-4 Sinossi FIL_GA101_DHAP v Novembre 2013 pag. 7

8 - Peg-G-CSF al giorno 4 della terapia oppure G-CSF dal giorno 5 fino a recupero dei neutrofili o fino alla raccolta delle cellule staminali durante il ciclo di mobilizzazione - GA mg/sqm iv 24 ore prima dell aferesi come purging in vivo La chemioterapia GA101-DHAP sarà ripetuta ogni 28 giorni. Mobilizzazione ed aferesi La mobilizzazione avverrà dopo il II o III ciclo di GA101-DHAP, la quota di cellule raccolte dovrà essere almeno di 2.5x10 6 cellule CD34+/kg (or 4x10 6 cells CD34+/kg). Se, in caso di recidiva o di progressione della malattia, la biopsia del midollo osseo è positiva, dopo il secondo ciclo di GA101-DHAP deve essere effettuata una nuova biopsia al fine di definire la negativizzazione del midollo osseo e di programmare l aferesi dopo il terzo ciclo di terapia. Schema di condizionamento pre-asct: BEAM o FEAM + ASCT - BCNU 300 mg/sqm iv giorno -7 - Cytarabina 200 mg/sqm ogni 12 ore iv giorni -6, -5, -4, -3 (8 dosi totali) - VP mg/sqm ogni 12 ore iv giorni -6, -5, -4, -3 (8 dosi totali) - Melphalan 140 mg/sqm iv giorno -2 - Reinfusione di PBSC (CD34+ >= 2.5 x10 6 /Kg) giorno 0 - Pefilgrastim 6 mg sc giorno +1 Sinossi FIL_GA101_DHAP v Novembre 2013 pag. 8

9 VALUTAZIONE CLINICA, ESAMI DI LABORATORIO E FOLLOW-UP Stadio Basale Trattamento con GA101 DHAP Trapianto ASCT Follow-Up Periodo gg 1 Ciclo 1 gg 8 gg 15 Ciclo 2 Valutazione della risposta intermedia Ciclo 3 Ciclo 4 Pre- Post- Ogni 3 mesi per il 1 e il 2 anno alla fine del trattamento Ogni 4-6 mesi per il 3 anno alla fine del trattamento Consenso informato Analisi dei criteri di inclusione ed esclusione Test di gravidanza (se applicabile) Sierologia virologica Ecg/Echo/MUGA Attività anti-tumorale C Esame clinico Aspirato midollare e biopsia osteomidollare A A A Analisi GC/ABC PET B CT (collo, torace, addome e inguine) C Eventi avversi Ematologia Biochimica Esame fisico, storia medica completa, ECOG performance status, segni vitali Biopsia del linfonodo o del tessuto patologico (revisione patologica centralizzata) Puntura lombare RMN cervello/colonna vertebrale, endoscopia, visita ORL, ecc secondo il giudizio del medico curante e solo se Sinossi FIL_GA101_DHAP v Novembre 2013 pag. 9

10 clinicamente rilevante A : se positivo al basale B : consigliata e non mandatoria C : ogni 6 mesi durante i primi due anni dopo la fine della chemioterapia (al mese ) Sinossi FIL_GA101_DHAP v Novembre 2013 pag. 10